.,2,抗帕金森病藥,帕金森病(Parkinsonsdisease,PD)又稱震顫麻痹（paralysisagitants）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)錐體外系變性疾病。發(fā)病年齡多在60歲以上，隨著社會老齡化，呈上升趨勢。原發(fā)性（帕金森?。翰∫蛏形搓U明。繼發(fā)性（帕金森綜合癥）：抗精神病藥、腦炎、腦動脈硬化、CO、錳中毒、利血平等所致。,.,3,主要癥狀：（三方面）,靜止性震顫肌緊張強直和運動障礙（呈特殊面容、姿勢與步態(tài)）。嚴(yán)重患者伴有記憶障礙、癡呆、生活不能自理，甚至臥床不起。,.,4,病因?qū)W說：,多巴胺（DA）學(xué)說（公認(rèn)）支持此學(xué)說大體三方面死亡的帕金森病人黒質(zhì)紋狀體中多巴胺含量僅是正常人的5-10%（形態(tài)學(xué)證據(jù)）給PD補充DA或采用DA受體激動劑使病人癥狀緩解和減輕，從治療學(xué)得到肯定。采用神經(jīng)毒性物質(zhì)，如甲苯四氫吡啶或兒茶酚胺包括多巴胺在內(nèi)的這些藥物可以復(fù)制出帕金森病的動物病理模型。因此，DA學(xué)說是一個比較公認(rèn)的學(xué)說。從藥物的選擇和經(jīng)典治療方面如何采用藥物增強多巴胺的功能。興奮性神經(jīng)毒性學(xué)說（谷氨酸，天冬氨酸以及它們受體介導(dǎo)下中樞產(chǎn)生疾病）氧化應(yīng)激和自由基學(xué)說（抗氧化物GSH,O2-，OH）線粒體功能障礙學(xué)說（線粒體呼吸連復(fù)合酶）,.,5,病變部位及發(fā)病機制大腦基底神經(jīng)節(jié)（80%多巴胺神經(jīng)元在此部位）黑質(zhì)紋狀體DA能神經(jīng)元變性壞死,DA(5-HT、GABA),維持機體正常運動功能,錐體外系,相互調(diào)節(jié)、動態(tài)平衡,DAAch錐體外系反應(yīng)（帕金森?。?DAAch不自主運動，手足徐動癥、舞蹈病,Ach(包括組胺能神經(jīng)),（）,（+）,.,6,一.增強中樞DA神經(jīng)功能（擬DA類藥）1.補充DA遞質(zhì)（L-dopa）2.激動多巴胺受體（溴隱葶、培高力特）3.促進多巴胺釋放（金剛烷胺）、多巴胺增效藥（卡比多巴、芐絲肼、司來吉米）等二.阻斷中樞膽堿受體（本海索）總體目標(biāo)是恢復(fù)DA能和膽堿能神經(jīng)功能的平衡狀態(tài)除此以外，應(yīng)用抗組胺藥或補充5-HT的前體5-羥色氨酸對本病也有幫助。,根據(jù)以上發(fā)病機制，提出PD治療思路經(jīng)典治療思路,.,7,一、擬多巴胺藥,左旋多巴（L-dopa)L-dopa是酪氨酸的羥化物，是多巴胺合成的前體，,L-多巴,多巴脫羧酶(DD),多巴胺,進入機體在神經(jīng)元,為什么不直接補充多巴胺呢？,.,8,體內(nèi)過程,L-DOPADA口服后主要在小腸經(jīng)主動轉(zhuǎn)運系統(tǒng)而迅速吸收。通過門脈進入肝臟，首關(guān)效應(yīng)，進入中樞量不到13%，99%在外周經(jīng)脫羧轉(zhuǎn)化為DA是引起不良反應(yīng)的主要原因。因此，提出與外周多巴脫羧酶抑制劑合用達(dá)到增效，減少不良反應(yīng)，還可減少左旋多巴的用量。,脫羧酶,.,9,生成多巴胺的轉(zhuǎn)軌被神經(jīng)末梢再攝取被MAO或COMT代謝，這些代謝產(chǎn)物在腎臟代謝L-DOPA發(fā)揮作用的前提？黑質(zhì)紋狀體殘存的多巴胺有儲存多巴胺的能力多巴胺脫羧酶有活性如果病人神經(jīng)元遭到嚴(yán)重破壞效果不會太好,左旋酪氨酸（來自血液）,MAO和COMT（兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶）,左旋多巴,多巴脫羧酶,多巴胺,高香草酸,酪氨酸羥化酶,.,11,藥理作用與機制,臨床上主要用于抗帕金森病。1967年首先用于臨床，左旋多巴的使用是帕金森病藥物治療的一次重大革命。左旋多巴可使80的病人癥狀明顯改善，其中20的病人可正常運動狀態(tài)。特別初期用藥療效更為顯著，能使帕金森病人延長壽命10-20年，用藥后患者感覺良好，抑制和淡漠癥狀改善，服藥后先改善肌強直和運動遲緩，后改善肌陣顫。由于情緒好轉(zhuǎn)，能關(guān)心周圍環(huán)境，思維清晰敏捷，聽覺口語學(xué)習(xí)能力明顯改善，生活質(zhì)量明顯提高。,.,12,機制L-dopa屬DA的前體藥，本身無藥理活性，在腦內(nèi)轉(zhuǎn)化為DA，補充了紋狀體中DA的不足，提高中樞DA神經(jīng)功能，抑制膽堿能神經(jīng)功能，產(chǎn)生抗震顫麻痹的作用。,.,13,臨床應(yīng)用,廣泛用于各種類型PD病人，運動障礙癥狀不明顯者一般不用。對抗精神病藥物所致錐體外系癥狀無效（禁忌抗精神病藥解決？）病人長期用藥效果有較大個體差異。服藥6年后，約半數(shù)病人失效。,.,14,特點,奏效慢，用藥2-3周后才出現(xiàn)體征的改善，1-6個月后獲得最大療效。對輕癥及年輕患者療效好，對重癥及年老體弱患者療效差。對肌肉僵直及運動困難療效好（多巴胺能神經(jīng)功能減低），對肌肉震顫（膽堿能受體亢進）療效差?？咕癫∷幰鸬呐两鹕瓱o效，為什么？用另一種藥物苯海索治療原因：氯丙嗪阻斷DA受體。,.,15,2肝昏迷輔助治療偽遞質(zhì)學(xué)說正常人蛋白質(zhì)代謝苯乙胺、酪胺在肝氧化解毒轉(zhuǎn)化掉肝昏迷病人，由于肝功能障礙，血中苯乙胺、酪胺升高，通過另外途徑神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)經(jīng)-羥化酶苯乙醇胺和章胺（偽遞質(zhì)）代替NA（鵲巢鳩占）提供L-DOPADANANA恢復(fù)活性蘇醒（但不改善肝功功能）,多巴胺羥化酶,.,16,不良反應(yīng),大多是由于左旋多巴在體內(nèi)生成DA所致。早期1胃腸道反應(yīng)80%患者厭食、惡心、嘔吐、腹部不適。是由于DA興奮延腦催吐化學(xué)感受區(qū)所致。繼續(xù)治療，由于產(chǎn)生耐受性，胃腸道反應(yīng)可減輕。2心血管反應(yīng)30%病人可出現(xiàn)體位性低血壓反應(yīng)，表現(xiàn)頭暈，偶見暈厥。少數(shù)病人可致心律失常（DA興奮心臟1受體所致）可用1受體阻斷劑普萘洛爾對抗。長期治療帶來問題（2年以上）3不自主異常運動如咬牙、吐舌、點頭、做怪相及舞蹈樣動作，發(fā)生率約4080%，多在長期用藥后出現(xiàn)，主要是由于DA補充過度有關(guān)，須減量。少數(shù)病人在長期用藥后，可出現(xiàn)“開關(guān)現(xiàn)象”，表現(xiàn)為突然多動不安（開），轉(zhuǎn)為全身產(chǎn)生強直不動（關(guān)），二者交替出現(xiàn)，機制尚無完滿解釋。4精神障礙其機制與DA過度興奮中腦一邊緣系統(tǒng)DA受體有關(guān)。,.,17,藥物的相互作用,VB6降低L-dopa療效，VB6是多巴脫羧酶的輔酶，增強L-dopa的外周不良反應(yīng)。抗精神病藥氯丙嗪阻斷中樞多巴胺受體引起帕金森綜合癥。,.,18,增效劑卡比多巴（Carbidopa）（80年代）芐絲肼（benserazide）外周多巴脫羧酶抑制劑，不易通過血腦屏障。單獨應(yīng)用對PD無治療作用，主要與左旋多巴按一定比例制成復(fù)方左旋多巴制劑供臨床應(yīng)用。信尼麥（sinemet,心寧美）左旋多巴：卡比多巴=10：1（100mg：10mg）復(fù)方芐絲肼（美多巴，Madopar）左旋多巴：芐絲肼=41（100mg25mg）,.,19,抑制多巴脫羧酶,抑制左旋多巴胺在外周的脫羧,血左旋多巴,腦組織左旋多巴,腦組織DA,外周左旋多巴脫羧酶抑制劑,.,20,聯(lián)合用藥主要優(yōu)點1、提高左旋多巴療效（增效）2、減少外周副作用3、減少左旋多巴用量（7080%）,.,21,溴隱亭（bromocriptine）機制：多巴胺受體激動劑。培高利特（pergolide）機制：多巴胺受體激動劑（D1、D2受體），作用比溴隱亭強10倍,.,22,單胺氧化酶B抑制藥（MAOBI）司來吉蘭（Selegiline）,為特異性MAOBI。MAO1.抑制MAOB，減少腦內(nèi)DA的降解增加DA在腦內(nèi)的濃度2.阻滯DA氧化過程中氧自由基的形成保護黑質(zhì)DA神經(jīng)元，延緩帕金森病情的發(fā)展。與L-DOPA合用療效、不良反應(yīng)、后者用量。評價：司來吉蘭的問世成為防治帕金森病的又一次重大革命。,A型（外周腸道）,B型（中樞）,.,23,二、中樞抗膽堿藥,苯海索（benzhexol)，又稱安坦Artane）機制：中樞抗膽堿作用特點：抗肌肉震顫效果好，動作遲緩僵直療效差適應(yīng)癥：1.輕度患者或不能用L-DOPA的患者。2.苯海索與L-DOPA合用是半數(shù)患者癥狀進一步改善。3.對抗精神病藥引起的錐體外系癥狀帕金森綜合癥有效。,.,24,注意：傳出神經(jīng)系統(tǒng)中M受體阻斷藥阿托品山莨菪堿能否用于治療帕金森??？它們對外周平滑肌腺體作用強，對中樞M受體作用很弱，選擇性差，療效差，不良反應(yīng)多。東莨菪堿抗暈動病，可治療帕金森病。因為東莨菪堿有部分可通過血腦屏障作用于中樞。不良反應(yīng)少口干，散瞳，尿儲留，便秘，其外周抗膽堿作用僅為阿托品的（1/10）,.,25,三、其他,金剛烷胺（amantadine）最初作為抗感冒藥發(fā)現(xiàn)能緩解PD的癥狀，療效：L-DOPA，抗膽堿藥特點：起效快，48小時達(dá)最大療效，但作用不持久，連續(xù)用藥5-12周，療效逐漸下降，所以在治療PD中階段性使用，停用一段時間后在使用恢復(fù)療效。與左旋多巴有協(xié)同作用機制：促進黑質(zhì)紋狀體DA神經(jīng)末稍釋放DA。,.,26,治療阿爾茨海默病藥,老年癡呆癥,原發(fā)性