1 本章要求 1 掌握嗎啡 哌替啶的作用機制 作用特點 用途及不良反應 掌握噴他佐辛及羅通定的作用特點 掌握鎮痛藥應用的基本原則 2 熟悉其他人工合成鎮痛藥的特點 3 了解疼痛和鎮痛的意義 鎮痛藥的分類 阿片受體及其拮抗劑的概念 2 疼痛的概念 第一節概述 疼痛是一種因組織損傷或潛在的組織損傷而產生的痛苦感覺 常伴有不愉快的情緒或心血管和呼吸方面的變化 它既是機體的一種保護機制 也是臨床許多疾病的常見癥狀 3 軀體性疼痛急性痛 銳痛 尖銳而定位清楚慢性痛 鈍痛 強烈而定位模糊內臟疼痛神經性疼痛 疼痛的分類 4 作用于CNS特定部位 在不明顯影響意識和其它感覺的情況下 選擇性地緩解或消除疼痛的藥物 在鎮痛的同時 使伴隨著疼痛的不愉快情緒減輕 使疼痛易于耐受 阿片類鎮痛藥 成癮性鎮痛藥 麻醉性鎮痛藥 鎮痛藥的概念 5 注意 對病因清楚 有用藥指征的疼痛 應適當應用鎮痛藥 在診斷尚未明確前 應慎用鎮痛藥 以免掩蓋病情 延誤診斷和治療 6 鎮痛藥 其他鎮痛藥 非依賴性鎮痛藥 羅通定 阿片受體激動藥 嗎啡 哌替啶 阿片受體部分激動藥 噴他佐辛 分類 7 第三節嗎啡及相關阿片受體激動藥 阿片 opium 生物堿類 來源 罌粟科植物罌粟未成熟蒴果漿汁的干燥物 菲類 嗎啡 可待因異喹啉類 罌粟堿 松弛平滑肌 舒張血管 10 11 嗎啡morphine 來源 占阿片生物堿的10 12 一 CNS centralnervoussystem 三鎮一抑制 1鎮痛 鎮靜 m d k R強大 鈍痛效果最好 神經性疼痛效差鎮靜 安定情緒 提高對疼痛耐受力致欣快2抑制呼吸 持久 治療劑量即可產生 激動延髓呼吸中樞阿片受體 降低呼吸中樞對CO2的敏感性 抑制腦橋呼吸調整中樞 3鎮咳 抑制咳嗽中樞 強大 易成癮 不用于臨床4其他CNS作用 縮瞳 縮瞳核 催吐 CTZ 影響體溫及內分泌 藥理作用 13 二 smoothmuscle 興奮 興奮胃平滑肌 張力 蠕動減弱興奮腸平滑肌 張力 推進性蠕動 提高回盲瓣及肛門括約肌張力抑制消化腺分泌中樞抑制 減弱便意和排便反射便秘 止瀉 嗎啡 14 興奮膀胱外括約肌尿潴留 2 smoothmuscle 興奮 大劑量興奮支氣管平滑肌 促組胺釋放所致 誘發 加重哮喘 子宮對催產素敏感性 子宮張力 嗎啡 產程延長 興奮膽囊括約肌 膽囊壓力 膽絞痛 15 三 cardiovascularsystem不影響心率及心律擴張血管 引起直立性低血壓 釋放組胺 激動孤束核阿片受體使中樞交感張力降低 對心肌缺血性損傷的保護作用 模擬缺血性預適應 IPC 保護心肌 減小梗死灶 減少心肌細胞死亡 藥理作用 16 升高顱內壓 抑制呼吸 使體內CO2蓄積 引起腦血管擴張和阻力降低 導致腦血流增加和顱內壓增高 擴張皮膚血管與促組胺釋放有關 三 cardiovascularsystem 藥理作用 17 四 immunesystem免疫抑制作用抑制淋巴細胞增殖 減少細胞因子分泌 減弱NKC的細胞毒作用 抑制人類免疫缺陷病毒蛋白誘導的免疫反應 藥理作用 18 機制 p156 1962年 中國研究者鄒剛 張昌紹首先提出嗎啡鎮痛作用部位在第三腦室及導水管周圍灰質 1973年Snyder首先找到了阿片類藥物能被特異性受體識別的證據 體內主要由 三類阿片受體介導阿片類藥物的藥理效應 受體是否存在尚有爭論 1 2 1 2 1 2 3 19 嗎啡1803年被分離1962年鄒岡證明鎮痛部位在第三腦室周圍灰質1973年Snyder等提出腦內存在阿片受體1975年Hughes等成功分離出腦啡肽1992 1993年克隆出 阿片受體 20 阿片受體Opioidreceptors 各亞型間具有60 的同源性G 蛋白偶聯受體 阿片受體Opioidreceptors 21 內源性阿片樣肽 腦啡肽 甲硫氨酸腦啡肽 亮氨酸腦啡肽 內啡肽 強啡肽 A和B 內嗎啡肽 含阿片樣肽神經元 內源性阿片樣肽和阿片受體共同組成機體的鎮痛系統 內源性阿片樣物質 22 內源性抗痛系統 抑制源自脊髓背角的痛覺上行傳入通路激活源自中腦的痛覺下行控制環路 23 內源性抗痛系統 痛覺傳入神經末梢通過釋放谷氨酸 P物質等遞質而將痛覺傳向中樞 內源性阿片肽由特定的神經元釋放后可激動感覺神經突觸前 后膜上的阿片受體 促進K 外流 減少Ca2 內流 使突觸前遞質釋放減少 突觸后膜超極化 最終減弱或阻滯痛覺信號的傳遞 產生鎮痛作用 激活抑制性G 蛋白 AC K 通道激活 Ca2 通道失活 24 p177 沖動 含腦啡肽的神經元 P物質 痛覺感受神經元 鎮痛藥 作用機制示意圖 P物質受體 向中樞傳入 接受神經元 26 內源性抗痛系統腦啡肽N元阿片肽阿片受體 作用機制 機制 嗎啡與不同腦區的阿片受體 受體 結合 模擬內阿片肽 阻斷痛覺沖動的傳導 產生中樞性鎮痛作用 釋放 脊髓膠質區 丘腦內側 腦室及導水管周圍灰質阿片R 受體 邊緣系統 藍斑核阿片R 鎮痛 鎮靜 欣快 中腦蓋前核阿片R 縮瞳 延腦孤束核阿片R 鎮咳 呼吸抑制 28 體內過程 吸收 口服首關效應明顯 F低 常注射給藥血漿蛋白結合率 30 分布 脂溶性低 僅少量透過血腦屏障代謝 經肝臟生成活性代謝產物排泄 主經腎臟 少量經乳汁 膽汁半衰期 2 3小時 嗎啡morphine 29 鎮痛 各種劇痛 急性銳痛 嚴重創傷 燒傷 手術 晚期癌癥 長期應用 膽 腎絞痛 須與解痙藥阿托品合用 血壓正常的心梗引起的心絞痛 緩解疼痛 減輕焦慮 擴血管 減輕心臟負擔 臨床應用 30 心源性哮喘 左心衰竭突發肺水腫所致呼吸困難 強心苷 氨茶堿 嗎啡 1 擴張外周血管 減低外周阻力 減輕心臟前 后負荷 消除肺水腫 2 降低呼吸中樞對CO2的敏感性 減弱過度的反射性呼吸興奮 緩解急促淺表的呼吸 3 中樞鎮靜作用利于消除緊張焦慮情緒 休克 昏迷 嚴重肺部疾患 痰液過多者禁用 3止瀉 急 慢性消耗性腹瀉阿片酊及復方樟腦酊常用 細菌感染時應同服抗菌藥 臨床應用 31 病例 患者 男 54歲 急診入院 有劍突下絞痛 并向右背部放射 墨氏征 伴有惡心 嘔吐 經B超檢查 診斷為膽結石引起膽絞痛 予以皮下注射嗎啡10mg和肌注阿托品1mg治療后疼痛緩解 問題 1 是否可用阿司匹林代替嗎啡用于膽絞痛治療 2 嗎啡治療膽絞痛時為何與阿托品合用 32 1副作用 眩暈 惡心 嘔吐 便秘 排尿困難 膽絞痛 呼吸抑制 體位性低血壓 2耐受和成癮停藥致戒斷綜合征3急性中毒 昏迷 深度呼吸抑制 瞳孔極度縮小 Bp 呼吸麻痹是主要致死原因 解救 用含5 CO2的氧氣吸氧 靜脈注射納絡酮 使用中樞興奮藥尼可剎米等 不良反應 一朝吸毒 十年戒毒 終身想毒 33 不良反應嗎啡的藥理作用與戒斷癥狀 34 35 36 不良反應成癮治療 替代療法單用美沙酮6 7天脫癮美沙酮和二氫埃托啡序貫交替使用6 7天脫癮 37 不良反應戒毒戒毒第一步 脫毒治療戒毒第二步 康復治療國內脫毒治療后半年內復吸率高達95 以上 如何防止戒毒后復吸是科學界尚未解決的難題 戒毒第三步 回歸社會 38 禁忌癥 分娩止痛 哺乳婦女止痛 支氣管哮喘和肺心病 顱內壓增高 嚴重肝功能嚴重減退 新生兒和嬰兒 39 可待因 Codeine 又稱甲基嗎啡 作用特點 1 在體內有10 轉變為嗎啡 2 鎮痛作用為嗎啡的1 10 1 12 鎮咳作用為1 4 3 鎮靜作用不明顯 呼吸抑制輕微 4 欣快癥及成癮性也弱于嗎啡 6 用于中等程度的鎮痛和嚴重干咳 40 人工合成鎮痛藥 哌替啶 pethidine 又名度冷丁 dolantin 是臨床常用的人工合成鎮痛藥 體內過程 吸收 口服易吸收 常注射給藥 代謝 肝臟內代謝為哌替啶酸和去甲哌替啶 后者有中樞興奮作用 排泄 主經腎臟血漿蛋白結合率 60 半衰期 3小時 41 主要激動 型阿片受體 作用與嗎啡相似但較弱 1 中樞神經系統 鎮痛強度為嗎啡的1 10 1 7 有鎮靜作用和欣快感 持續時間短 成癮性輕 產生也較慢 不鎮咳 2 抑制呼吸 對CTZ有興奮作用3 平滑肌 不引起便秘 不止瀉 大劑量興奮支氣管平滑肌 不對抗催產素的作用 不延緩產程 4 心血管系統 與嗎啡相似 體位性低血壓 顱內壓升高 藥理作用 42 臨床應用 1 鎮痛替代嗎啡 目前最常用的鎮痛藥 可用于分娩止痛 分娩前4h禁用 2 心源性哮喘輔助治療 用于代替嗎啡 3 麻醉前給藥 消除患者手術前的緊張 恐懼情緒 減少麻醉藥的用量 缺點為呼吸抑制 低血壓 4 人工冬眠 常與氯丙嗪 異丙嗪等組成冬眠合劑 用于冬眠療法 43 哌替啶 pethidine 不良反應 似嗎啡1 副反應 與嗎啡相似 2 耐受性及成癮性比嗎啡輕 久用也可成癮 3 偶致震顫 瞳孔散大 肌肉痙攣 反射亢進 興奮甚至驚厥 然后轉入抑制 系因代謝物去甲哌替啶所致 中毒時納洛酮能解救其呼吸抑制作用 但不能對抗其中樞興奮癥狀 反可加重 4 急性中毒昏迷 呼吸抑制 禁忌癥同嗎啡 44 其它人工合成鎮痛藥 美沙酮 激動 受體 鎮痛強度與嗎啡相當 戒斷癥狀輕 用于各種劇痛及嗎啡 海洛因成癮的脫毒治療 芬太尼及其同系物 鎮痛作用強于嗎啡 主要用于麻醉輔助用藥和靜脈復合麻醉等 也可用于劇痛 0 1mgfentanyl 10mgmorphine 100mgpethidine 45 第四節阿片受體部分激動劑 噴他佐辛 pentazocine 又名鎮痛新 為阿片受體的激動 拮抗劑 又稱部分激動劑 可以激動 受體 同時有弱 受體拮抗和部分激動作用 46 噴他佐辛 pentazocine 藥理作用 作用與嗎啡相似但較弱鎮痛 嗎啡的1 3 呼吸抑制 嗎啡的1 2 成癮性小 戒斷癥狀輕 屬非麻醉藥品的管理范圍 減弱嗎啡的鎮痛作用 對嗎啡產生耐受性的患者 可促進戒斷癥狀的產生 對心血管系統不同于嗎啡 大劑量可加快心率 升高血壓 主要用于慢性疼痛 精神癥狀 劑量過大引起煩躁 幻覺 惡夢等 納洛酮對抗 47 阿片受體部分激動藥 丁丙諾啡 buprenorphine 布諾啡 是 受體部分激動劑 主要用于癌癥疼痛及各種劇痛 有耐受性及成癮性 烯丙嗎啡 nalorphine 納洛芬 是最早發現的嗎啡拮抗劑 阻斷 受體 部分激動 受體 有鎮痛作用 目前基本不用 48 第五節其他鎮痛藥 鎮痛機制與阿片受體無關 鎮痛作用較弱 無依賴性 為非依賴性鎮痛藥 延胡索乙素及羅通定特點 鎮痛 安定 鎮靜 中樞肌松1 鎮痛作用較弱 對慢性鈍痛和內臟絞痛效果好 對創傷 手術后疼痛 晚期癌癥的止痛效果差 2 用于胃腸 肝膽等內科疾病所引起的鈍痛 也可用于頭