第47章抗惡性腫瘤藥物 AntineoplasticAgents 使用教材 楊寶峰主編 藥理學 六版 人衛(wèi)版 內(nèi)容提要一 抗惡性腫瘤藥二 影響免疫功能的藥物 學習目標 1 熟悉腫瘤細胞增殖周期動力學及其臨床意義 2 掌握抗癌藥物作用的細胞生物學機制與生化機制及共同的不良反應 3 了解腫瘤細胞的耐藥機制 4 熟悉各類抗癌藥的主要適應證及用藥原則 5 了解影響免疫功能的藥物 概述 腫瘤的發(fā)病情況目前治療措施 化療 放射 手術(shù) 中醫(yī) 免疫療法 基因治療 腫瘤疫苗 抗體 藥理學基礎(chǔ) 一 抗腫瘤藥作用機制 一 抗腫瘤作用的細胞細胞生物學機制 腫瘤細胞的特點 與細胞增殖有關(guān)的基因被開啟或激活 而與細胞分化有關(guān)的基因被關(guān)閉或抑制 從而使腫瘤細胞表現(xiàn)為不受機體控制的無限增殖狀態(tài) 1 增殖細胞群 治療靶向增長迅速的腫瘤 其GF較大 對藥物敏感 2 非增殖細胞群 腫瘤細胞的組成 包括靜止期細胞 無增殖力細胞 已分化細胞 和死亡細胞三部分 其中靜止期細胞對藥物不敏感 是腫瘤復發(fā)的根源 GF growthfraction 生長比率 增殖細胞群在全細胞群中的比率 增殖周期中的細胞分期 1 DNA合成前期 G1期 DNA的合成準備時期2 DNA合成期 S期 DNA復制的時期3 DNA合成后期 G2期 為有絲分裂作準備4 絲狀分裂期 M期 細胞一分為二 細胞增殖動力學 二 抗腫瘤作用的生化機制 1 干擾核酸的生物合成 通過阻止DNA合成 抑制細胞分裂增殖 而使腫瘤細胞死亡 2 直接影響DNA的結(jié)構(gòu)與功能 通過破壞DNA結(jié)構(gòu)或抑制拓撲異構(gòu)酶活性 影響DNA的復制和修復功能 3 干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成的藥物 藥物可嵌入DNA堿基對之間 干擾轉(zhuǎn)錄過程 阻止mRNA的形成 4 干擾蛋白質(zhì)合成與功能 藥物可干擾微管裝配和紡錘絲形成 干擾核蛋白體功能 影響氨基酸供應 藥物可通過補充或拮抗 調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡 從而抑制某些激素依賴性腫瘤 5 調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡 二 抗腫瘤藥的分類 周期非特異性藥物對增殖周期各期 選擇特異性不強 其量效曲線呈指數(shù)直線型 如烷化劑 抗生素 鉑類等 周期特異性藥物能夠特異性的作用于增殖周期中某一時相的腫瘤細胞 量效曲線呈漸進線型 如作用于S期的抗代謝藥物和作用于M期的長春堿等 根據(jù)作用周期或時相分 其它 1 影響核酸合成 抗代謝藥 抗腫瘤藥的分類 根據(jù)抗腫瘤作用的生化機制 2 直接破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能 3 干擾轉(zhuǎn)錄過程阻止RNA合成 如多柔比星 放線菌素D等 4 影響蛋白質(zhì)合成與功能 如長春堿類 紫杉醇類 三尖杉生物堿類 L 門冬酰胺酶等 5 影響體內(nèi)激素平衡 如糖皮質(zhì)激素 雌激素 雄激素 選擇性雌激素受體拮抗藥 他莫昔芬 6 其它 抗腫瘤藥的分類 根據(jù)藥物化學結(jié)構(gòu)和來源分 烷化劑 氮芥 環(huán)磷酰胺抗代謝藥 甲氨蝶呤 氟尿嘧啶 羥基脲 阿糖胞苷抗腫瘤抗生素 阿霉素 絲裂霉素抗腫瘤植物成分藥 長春新堿 喜樹堿激素類藥 地塞米松 他莫昔芬其它藥物 順鉑 門冬酰胺酶 干擾素 全身性腫瘤如 造血系統(tǒng)惡性腫瘤白血病 多發(fā)性骨髓瘤 惡性淋巴瘤2 某些化療效果好的實體瘤 皮膚癌 絨癌 惡性葡萄胎 睪丸癌 小細胞肺癌 3 作為放療和手術(shù)后的鞏固和輔助治療4 晚期 廣泛轉(zhuǎn)移 復發(fā)性腫瘤姑息療法 三 抗腫瘤藥的適應征 耐藥性 毒性反應大 四 化療的存在的問題 天然耐藥性 naturalresistance 對藥物一開始就不敏感現(xiàn)象 如處于非增殖的G0期腫瘤細胞一般對多數(shù)抗惡性腫瘤藥不敏感 獲得性耐藥性 acquiredresistance 有的腫瘤細胞對于原來敏感的藥物 治療一段時間后才產(chǎn)生不敏感現(xiàn)象 五 耐藥性及耐藥機制 多藥耐藥性 multidrugresistance MDR 多向耐藥性 pleiotropicdrugresistance 是指腫瘤細胞在接觸一種抗惡性腫瘤藥后 產(chǎn)生了對多種結(jié)構(gòu)不同 作用機制各異的其它抗惡性腫瘤藥的耐藥性 耐藥機制 1 改變跨膜轉(zhuǎn)運機制使藥物不能通過正常方式到達腫瘤細胞的作用部位 2 產(chǎn)生特殊的膜蛋白如 糖蛋白 加速藥物從細胞內(nèi)泵出細胞外 3 改變代謝途徑使藥物作用靶點發(fā)生變化 失去抗代謝作用 4 產(chǎn)生耐藥基因其表達產(chǎn)物可修復藥物損傷的DNA 使障礙腫瘤細胞凋亡 一 近期毒性之一共有的毒性反應骨髓毒性 白細胞 血小板減少特殊 激素 博來霉素 門冬酰氨酶胃腸毒性 惡心 嘔吐 尤其是烷化劑 抗代謝藥多見 毛囊毒性 皮膚及毛發(fā)損害 脫發(fā) 六 抗腫瘤藥的不良反應 二 近期毒性之二特有的毒性反應腎毒性及膀胱毒性環(huán)磷酰胺 出血性膀胱炎 肺毒性 博來霉素 環(huán)磷酰胺心肌毒性 阿霉素 柔紅霉素 順鉑神經(jīng)毒性 長春新堿耳毒性 順鉑免疫抑制 肝毒性 三 遠期毒性不育 致突變 致畸致癌 第二原發(fā)性腫瘤 七 抗惡性腫瘤藥的用藥原則 臨床上可根據(jù)抗腫瘤藥物的作用機制和細胞增殖動力學 設(shè)計出聯(lián)合用藥方案 以提高療效 延緩耐藥性的產(chǎn)生 減弱藥物毒性等 一般原則如下 1 根據(jù)細胞增殖動力學規(guī)律增長緩慢的實體瘤 其G0期細胞較多 一般先用周期非特異性藥物 殺滅增殖期及部分G0期細胞 使瘤體縮小而驅(qū)動其余G0期細胞進入增殖周期 繼用周期特異性藥物殺死之 相反 對生長比率高的腫瘤如急性白血病 則先用殺滅S期或M期的周期特異性藥物 以后再用周期非特異性藥物殺滅其他各期細胞 待G0期細胞進入增殖周期時 可重復上述療程 2 從抗腫瘤藥物的作用機制考慮不同作用機制的抗腫瘤藥物合用可能增加療效 如甲氨蝶呤和巰嘌呤的合用 3 從藥物的毒性考慮多數(shù)抗腫瘤藥均可抑制骨髓 而潑尼松 長春新堿 博來霉素的骨髓抑制作用較少 可合用以降低毒性并提高療效 4 從抗瘤譜考慮胃腸道腺癌宜用氟尿嘧啶 塞替派 環(huán)磷酰胺 絲裂霉素等 鱗癌可用博來霉素 甲氨蝶呤等 肉瘤可用環(huán)磷酰胺 順鉑 多柔比星等 這類藥物又稱抗代謝藥 它們的化學結(jié)構(gòu)與核酸代謝的必需物質(zhì)如葉酸 嘌呤 嘧啶等相似 因此 能特異性地干擾核酸代謝 阻止腫瘤細胞的分裂繁殖 主要作用于S期 屬周期特異性藥物 一 干擾核酸生物合成的藥物 常用抗腫瘤藥 共性 主要干擾DNA合成 也能抑制RNA合成 從而抑制蛋白質(zhì)合成 瘤細胞可通過改變代謝途徑 對藥物產(chǎn)生耐藥性 選擇性不高 多數(shù)能引起造血系統(tǒng)抑制 胃腸道黏膜損害 肝損害等 目前較常用的藥物有 1 二氫葉酸還原酶抑制藥甲氨蝶呤 MTX 2 阻止嘧啶類核苷酸形成的藥5 氟尿嘧啶 5 FU 3 嘌呤核苷酸互變抑制藥6 巰基嘌呤 6 MP 4 核苷酸還原酶抑制藥羥基脲 HU 5 DNA多聚酶抑制藥阿糖胞苷 Ara C 二 影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物 1 烷化劑 特點 化學性質(zhì)高度活潑 具有一或兩個烷基 抗瘤譜廣 選擇性高 作用機制 與DNA或蛋白質(zhì)分子中親核基團 氨基 羧基 羥基 磷酸基 起烷化反應 交叉聯(lián)結(jié)或脫嘌呤 DNA鏈斷裂或復制時堿基配對錯碼 DNA結(jié)構(gòu)和功能損害 細胞死亡 2 破壞DNA的鉑類配合物 3 破壞DNA的抗生素類 4 拓樸異構(gòu)酶 I或II 抑制藥 三 干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成的藥物 四 干擾蛋白質(zhì)合成與功能的藥物 五 調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡的藥物 影響免疫功能的藥物 免疫系統(tǒng)的主要生理功能是識別 破壞和清除異物 以維持機體的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定 當免疫功能異常時 可出現(xiàn)免疫病理反應 包括變態(tài)反應 過敏反應 自身免疫性疾病 免疫缺陷病和免疫增殖病等 免疫應答反應分 感應期是巨噬細胞和免疫活性細胞處理和識別抗原階段 增殖分化期是免疫活性細胞被抗原激活后分化增殖并產(chǎn)生免疫活性物質(zhì)的階段 效應期致敏淋巴細胞或抗體與相應靶細胞或抗原接觸 可產(chǎn)生細胞免疫或體液免疫效應 影響免疫功能的藥物 1 免疫抑制藥 immunosuppressivedrugs 2 免疫增強 immunopotentiatingdrugs 一 免疫抑制藥 共同特點 缺乏選擇性和特異性 對正常和異常免疫反應均有抑制作用 對初次免疫應答反應的抑制作用較強 對再次則弱 藥物作用與給藥時間 抗原刺激時間間隔和先后順序密切相關(guān) 多數(shù)有非特異性抗炎作用 1 器官移植 防止排斥反應 有良好的治療效果 2 自身免疫性疾病 只能緩解癥狀 不能根治 免疫抑制藥的臨床適應證及評價 感染致癌致畸及不育 免疫抑制藥的