圍術期抗凝/抗血小板治療與應對策略朱斌1 葉鐵虎1 華寶來21 中國醫(yī)學科學院中國協(xié)和醫(yī)科大學北京協(xié)和醫(yī)院麻醉科(100730)2 中國醫(yī)學科學院中國協(xié)和醫(yī)科大學北京協(xié)和醫(yī)院血液科(100730)摘要抗凝/抗血小板治療用于預防危險人群的栓塞事件，中斷或暫停盡管可以降低圍術期出血幾率但增加了血栓形成的可能。因此，應該了解圍術期常用抗凝/抗血小板藥物的藥效和藥代學特點，以采取合適的應對策略，來平衡并降低出血與栓塞的風險。隨著對血栓栓塞性疾病認識的深入和新型抗栓藥物的不斷出現(xiàn)，越來越多的病人在圍手術期將接受抗凝/抗血小板治療。可能的出血風險無疑給外科手術帶來了巨大的挑戰(zhàn)，因此，應該了解圍術期常用抗凝/抗血小板藥物的藥效和藥代學特點，以采取合適的應對策略，來平衡并降低出血與栓塞的風險。1 圍術期抗凝/抗血小板藥凝血酶和血小板的作用是血栓形成中互相促進的兩個主要環(huán)節(jié)。抗栓治療主要針對兩個環(huán)節(jié)，分別稱抗凝治療和抗血小板治療。靜脈系統(tǒng)血栓的防治主要針對凝血酶；動脈血栓的防治則以抗血小板為主。而對于一些重癥病人，如急性冠脈綜合征，可能需要同時使用抗凝和抗血小板藥物1。 1.1 常見抗凝藥物1.1.1 香豆素衍生物2代表藥物為華法林，是主要的口服抗凝藥。華法林是維生素K拮抗劑，影響凝血因子、的合成。抗凝作用出現(xiàn)較慢，一般口服后812h后才發(fā)揮作用，13d達到高峰，停藥后其抗凝作用維持25d。凝血酶原時間（PT）主要用于監(jiān)測華法林的抗凝效果。多數(shù)情況下，華法林抗凝治療時，應維持PT所對應的國際標準化比值（INR）23。1.1.2標準肝素與低分子量肝素3-4普通肝素（Unfractionated Heparin, UFH）與低分子量肝素(Low Molecular Weight Heparin, LMWH)主要通過激活抗凝血酶（AT-）來發(fā)揮強大的抗凝作用。UFH的劑量-效應（dose-effect）相關性較差，其強度與持續(xù)時間并不隨劑量增加而成正比增強及延長。肝素相關的出血風險隨劑量增加。其半衰期與給藥劑量有關，靜脈注射UFH 100、400、800 IU/kg，半衰期分別為1、2.5、5h。可以用魚精蛋白靜脈注射來中和UFH的抗凝效應，使用比例為：魚精蛋白1mgUFH100U。LMWH半衰期是UFH的34倍，抗凝效果呈明顯的量效關系，臨床應用無需常規(guī)監(jiān)測APTT。較少誘發(fā)血小板減少癥，不易被魚精蛋白拮抗，不用于體外循環(huán)抗凝。1.1.3 直接的凝血酶抑制劑主要包括：水蛭素 (Hirudin)和阿加曲班（argatroban）。抑制凝血酶的作用不需要抗凝血酶的參與，因此，抗凝效果確切且可預測性強。直接抗凝血酶藥物治療劑量窗口非常狹小，且無特異拮抗藥，限制了其在臨床應用。1.2 抗血小板藥物1.2.1 阿司匹林阿司匹林通過抑制血小板膜上的環(huán)氧化酶，而不可逆地抑制血小板功能。盡管問世已逾百年，目前仍是研究和臨床應用的主流藥物，在心腦血管病的一/二級預防中，得到了廣泛地使用。1.2.2 噻氯匹定和氯吡格雷抵克力得，即噻氯匹啶；波立維，即氯吡格雷(Clopidogrel)均為血小板ADP受體拮抗劑，不可逆抑制血小板功能。由于跟阿司匹林作用機制不同，這兩類藥物常聯(lián)合應用于高風險病人，如冠脈支架植入術后和急性冠脈綜合征患者，以協(xié)同拮抗血小板聚集功能。1.2.3 糖蛋白受體拮抗劑5主要包括：阿昔單抗（abciximab）、Tirofiban和Eptifibatide，作用于血小板糖蛋白GPb/a受體，從而抑制血小板聚集。由于缺乏特效的抗血小板藥物拮抗劑，在一些急需恢復血小板功能的情況下，輸注血小板可能是唯一的選擇。2 應對策略需要長期服用抗凝藥的病人多見于靜脈血栓栓塞癥、遺傳性高凝狀態(tài)、機械心臟瓣膜置換術后或房顫。長期的抗血小板治療則見于冠心病、腦血管病以及外周血管病病人。合理的抗凝治療可以降低靜脈血栓栓塞風險達80%；在機械心臟瓣膜置換術后的病人，降低動脈血栓栓塞風險可達75%，而在房顫病人可達66%6。抗凝治療帶給那些需要接受外科手術病人的主要問題是圍術期出血。但是中斷治療可能會增加血栓形成的機會，而術后過早的恢復抗凝治療又可能會增加術后出血的危險。所幸的是，因術前服用抗凝藥物導致術后致命性的大出血非常罕見，而其它嚴重術后的并發(fā)癥也往往與之無關。相反，術后出現(xiàn)致命性的動靜脈系統(tǒng)栓塞（如腦卒中和肺栓塞）卻屢見報道。Takahashi等7曾報道，一名67歲因接受過主動脈機械瓣膜置換術后長期服用華法林抗凝治療的男性病人，擬行擇期的下肢靜脈曲張剝脫術。其華法林于術前3d停用，術后6h發(fā)生急性心肌梗死，其原因可能與停用抗凝治療有關（華法林“反跳”）。因此，服用抗凝/抗血小板藥物的病人擬接受外科手術時，應該考慮到三個方面的情況：可能增加的圍術期出血；手術的種類；動靜脈血栓栓塞的后果。一般而言，動脈血栓栓塞后果最為嚴重：其中20%為致命性，而40%可導致病人長期失能。靜脈血栓栓塞后果則相對較輕，與靜脈血栓栓塞相關的死亡率為6%；而與術后大出血相關的死亡率為3%6。2.1抗凝藥物應對策略抗凝治療的病人在接受外科手術時，圍術期應對策略可分為：保守策略和積極策略。前者指術前停用華法林35d，術后盡快恢復華法林治療；后者指在圍術期停用華法林期間，使用肝素替代。采取何種策略應該根據(jù)病人和外科手術的具體情況而定。牙科的小手術、白內障摘除術和人工晶狀體植入術，病人術前不必停用抗凝藥物。局部應用血速寧（止血環(huán)酸）或6-氨基己酸有助于減少此類病人的拔牙后出血。需要球后麻醉的眼科手術應該在術前停用華法林。對于胃腸道內窺鏡手術，應根據(jù)可能的出血情況來決定是否停用抗凝藥。上消化道鏡檢，出血風險低，一般無需停藥；而對于存在較高出血幾率的內窺鏡術如結腸鏡、息肉切除及括約肌切開術等則往往需要停用華法林8。在INR1.5，大多數(shù)外科手術可以安全實施。如果病人來不及停用香豆素衍生物，根據(jù)INR情況，皮下注射維生素K110mg，在810h內可糾正華法林的抗凝效果，但有時可能需要追加劑量。盡管維生素K經(jīng)靜脈使用可即刻起效，但有可能導致嚴重的過敏反應，曾有過快速靜脈注射致死的報道。對于重癥患者如果必須靜注時，速度不應超過1mg/min。對于INR在23的病人，口服維生素K12mg可在24h內糾正華法林的抗凝效果9。而對于某些病人，如，人工心臟瓣膜術后、心房纖顫、高凝狀態(tài)以及深靜脈血栓形成患者，停用華法林所帶來的風險可能要遠大于抗凝治療。近期發(fā)生的靜脈血栓栓塞患者（特別是2。如果INR在抗凝治療靶范圍之內，術前6h停用標準肝素，足以保證術中恢復正常的凝血功能。術后12h可恢復肝素替代治療（如果存在明顯滲血應推遲），直至病人可以口服抗凝藥物，最終維持INR2。動脈系統(tǒng)一旦發(fā)生栓塞后果更為嚴重，因此，動脈栓塞30d以內患者，應推遲其擇期手術。對必須手術者，術前應使用靜脈肝素替代治療，而術后除非該患者術后出血幾率較低，否則一般不必像預防靜脈栓塞那樣積極使用肝素。在重大外科手術后，對此類患者不提倡靜脈使用肝素，必要時可考慮皮下注射低劑量標準肝素或低分子量肝素。總之，由于病人的個體化和所實施外科手術的不同，目前并沒有標準的規(guī)范可以遵循，在決定采取何種應對策略，或決定肝素的使用時機和達到的抗凝程度時，應充分考慮到出血和栓塞這兩種不同的風險。不同的應對策略即意味著不同的臨床結局。Dunn等11分析了31份報道、共計1868例接受抗凝治療同時擬行外科手術的病人，其結果為：共有29例病人（1.6%）出現(xiàn)動脈系統(tǒng)栓塞，其中腦卒中事件7例（0.4%）。共有237例病人圍術期繼續(xù)使用口服藥抗凝治療，其中1例出現(xiàn)栓塞事件（0.4%）；996例病人停用口服抗凝藥而未用靜脈肝素替代（保守策略），其中6例出現(xiàn)栓塞事件（0.6%）；166例病人停用口服抗凝藥但使用靜脈UFH替代，無栓塞事件發(fā)生（0%）；180例病人停用口服抗凝藥但使用皮下LMWH替代，其中1例出現(xiàn)栓塞事件（0.6%）；其余21例栓塞病人沒有特定的圍術期應對策略。盡管LMWH同UFH相比，有量效相關性好、抗凝效果容易預測、無需常規(guī)實驗室監(jiān)測、較少引起血小板減少癥等諸多優(yōu)勢，但是圍術期抗凝治療的“積極應對策略”中的肝素替代治療目前仍以UFH為主。使用LMWH抗凝還沒能夠進入美國FDA關于圍術期積極應對策略的適應癥，其效應、安全性、劑量以及給藥時機等問題仍有待進一步的臨床研究。2.2 抗血小板藥物應對策略對于擇期手術病人，是否需要停用阿司匹林一直是有爭議的問題。盡管擔心會增加手術出血，但文獻表明，無論是大劑量阿司匹林1.2g/d（300 mg每天4次）和3.6g/d（900 mg每天4次）或小劑量100 mg/d都不增加圍術期出血量12。因此，目前多認為：如果是在推薦劑量范圍內，單獨使用抗血小板藥物如阿司匹林、噻氯匹定或氯吡格雷，非心臟手術術前可以不停藥。如果病人將要接受心臟手術尤其可能會體外循環(huán)，且病人冠心病病情穩(wěn)定（如穩(wěn)定性心絞痛），可以考慮停用阿司匹林7d，但術后48h內應盡快恢復抗血小板治療。如果病人接受的是不停跳冠脈搭橋術，術后應立即恢復兩種抗血小板藥物治療，以防止血栓形成。服用氯吡格雷的病人如果同時服用阿司匹林，無論是接受心臟或非心臟手術，均應考慮停用氯吡格雷5d。目前，多種抗血小板藥物聯(lián)合治療多用于冠脈情況處于不穩(wěn)定期（急性冠脈綜合征）的病人，因此，停用抗血小板藥物應根據(jù)病人情況而定，必要時可能需要推遲外科手術。2.3抑肽酶抑肽酶（aprotinin）是一種非特異性絲氨酸蛋白酶抑制劑，具有強力的抗纖維蛋白溶解作用，同時抑制激肽釋放酶和白細胞蛋白酶如彈力蛋白酶，激活C蛋白，保護并提高血小板功能。低濃度（50KIU/ml）強力抑制血纖維蛋白溶酶，高濃度（200KIU/ml）同時抑制激肽釋放酶和白細胞蛋白酶如彈力蛋白酶。抑肽酶是目前唯一經(jīng)美國FDA批準的用于心臟手術以減少出血的藥物，其推薦用法為：手術開始后靜脈200萬KIU，以后以50萬/h持續(xù)用至手術結束，此外，在預充液中加入200萬KIU。大量文獻13報道，術前使用抑肽酶可減少心臟直視手術出血量4050和肝移植手術出血量的4060。抑肽酶應用的主要副作用包括栓塞、過敏、腎毒性和循環(huán)抑制。在高凝病人，如惡性腫瘤、布加綜合征、門靜脈血栓的病人不宜使用。雖有血栓形成的個案報道，但Molenaar的研究14表明抑肽酶具有強抗纖溶作用和較弱的抗凝作用，不致引起血栓形成。抑肽酶提取于牛肺組織，過敏反應較常見，0.7%的患者首次接觸出現(xiàn)過敏反應，二次接觸后過敏反應上升到10%左右。因此，使用前應做過敏試驗。如果呈陽性，則不用抑肽酶，或可考慮在建立體外循環(huán)后使用，或用血速寧替代。此外，在嚴重腎功能不全也應慎用。循環(huán)抑制采用一般支持即可。2.4 輸注血液制品2.4.1血小板輸注指征15發(fā)熱、肝素治療或微小活動性出血的白血病病人，如果其血小板計數(shù)1萬/l，或存在上述風險，其血小板計數(shù)5萬/l，尤其在出現(xiàn)微血管出血時；而對于小手術，即使血小板計數(shù)10萬/l，如果存在嚴重的功能障礙，如服用抗血小板藥物，也可以考慮輸注血小板。 2.4.2 新鮮冰凍血漿（FFP）輸注指征15緊急情況下，用于拮抗維生素K拮抗劑如華法林等的抗凝治療；存在微血管出血，且INR1.6，或APTT大于正常值1.5倍以上；大量輸血（24h內用庫存血置換病人全部血容量或數(shù)小時內輸注血量超過4000ml）病人，即使INR或APTT不可知，如果出現(xiàn)微血管出血時。血小板和FFP輸注可能會帶來一些并發(fā)癥，如發(fā)熱、過敏反應、細菌污染及輸血相關的急性肺損傷，因此在輸注血液制品時，應把握嚴格的適應癥。嚴禁使用FFP來進行容量替代治療。每單位血小板輸注可以提高血小板計數(shù)0.51萬/l，F(xiàn)FP可以按照10ml/kg劑量來改善病人凝血狀況。曾經(jīng)有文獻建議輸注紅細胞來改善凝血功能，然而僅紅細胞壓積的降低可能不足以顯著影響凝血功能。利用血栓彈力圖（TEG）研究紅細胞壓積對體外血液標本凝血狀況的影響，其結果顯示：如果保持血小板計數(shù)和凝血因子濃度在正常水平，即使紅細胞壓積從40%降低到10%，其凝血功能仍然正常16。2.5 重組激活因子a重組激活因子a（rFa）是一種新型的促凝劑，是目前唯一的不僅可以替代某一凝血因子缺失的治療，而且能啟動并促進整個凝血過程的止血藥物。rFa首先結合組織因子并激活血小板，從而快速激活了因子和因子。其結果是導致了局部凝血酶爆發(fā)，這不僅反饋激活內源性凝血途徑諸因子而且激活了更多的血小板，從而最終導致了纖維蛋白的產(chǎn)生。rFa主要的優(yōu)勢在于：其促凝血效應僅出現(xiàn)在損傷血管局部而非全身循環(huán)。rFa已經(jīng)成功地應用于華法林所致的出血、血小板數(shù)量及功能異常以及一些外科手術的嚴重出血，能夠顯著減少出血，降低大手術術中輸血的可能。一項隨機雙盲評價預防性使用rFa止血效應的臨床研究17顯示：在恥骨后前列腺切除手術過程中，單次劑量rFa 20g/kg或40g/kg可以較安慰劑組顯著降低失血量（rFa20、40g/kg組和安慰劑組失血量分別為：1235ml、1089 ml和2688 ml）。3 結語越來越多的病人在圍術期可能會接受抗凝和/或抗血小板治療，同時，一些新的、不可拮抗的抗凝/抗血小板藥物在臨床的應用，這給外科手術及圍術期管理帶來了新的挑戰(zhàn)。因此，應了解其藥效和藥代學特點，并結合手術及個體病人的情況，以便采取合適的應對策略，來平衡并降低出血與栓塞的風險。參考文獻1. 胡大一. 心血管疾病的溶栓、抗栓治療. 見葉任高 陸再英 主編內科學，人民衛(wèi)生出版社，2004年第6版：358-362.2. 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