肝硬化性心肌病CirrhoticCardiomyopathy CCM 瑞金醫(yī)院心內(nèi)科凌天佑 1 肝硬化患者常存在潛在的心肌損害 心臟對應(yīng)激 負荷的反應(yīng)能力減弱 肝硬化心肌病 CCM 在各類型的肝硬化中 都存在CCM心臟反應(yīng)能力減弱的程度在各類型的肝硬化患者中相似CCM較普遍 目前認為大多數(shù)肝硬化患者存在不同程度的CCM 2 在無應(yīng)激刺激時 肝硬化心肌病臨床上不易識別肝硬化患者外周血管擴張 心室后負荷下降 從而 自動治療 患者 避免了明顯充血性心力衰竭的出現(xiàn) 如果心臟存在明顯的應(yīng)激 運動 藥物負荷 手術(shù)等 可能出現(xiàn)明顯的心功能不全表現(xiàn) 3 肝硬化心肌病的臨床特征 觀察范疇 收縮功能舒張功能電生理變化結(jié)構(gòu)和組織學(xué)的異常血清生化改變 4 收縮功能 肝硬化患者心臟收縮功能受損肝硬化患者的心臟對多種生理性和藥物刺激的收縮反應(yīng)減弱研究發(fā)現(xiàn) 藥物 運動負荷下 患者的左心室舒張末壓力顯著增加 正常情況下 心臟對舒張充盈增加的反應(yīng)是每搏輸出量的顯著增加 等長 異長調(diào)節(jié) 但在這些患者中 每搏輸出量指數(shù)并未增加 甚至下降 極量運動時 與正常組相比 心輸出量增加 ReganTJ etal JClinInvest1969 48 397 407GouldL etal JClinInvest1969 48 860 868KelbaekH etal AmJCardiol1984 54 852 855GroseRD etal JHepatol1995 22 326 332 5 肝硬化患者的室壁順應(yīng)性降低肝硬化心肌病異常的程度與肝臟衰竭的程度相關(guān)與無腹水的患者相比 有腹水的患者收縮反應(yīng)性低下更為嚴重 WongF etal Gut2001 49 268 275 6 7 8 舒張功能 舒張功能不全是肝硬化心肌病另一項突出的特征 幾乎在所有肝硬化患者中都被認為存在一定程度的舒張功能不全 E A比率肝硬化患者下降 反映舒張松弛受損 并由此減少了心室充盈 假性正常化現(xiàn)象左心室舒張流入血流減速時間肝硬化患者的減速時間顯著延長 9 與無腹水患者相比 腹水患者靜息及運動時的舒張功能不全更嚴重 張力較高的腹水患者舒張功能不全的程度較重在大量穿刺抽腹水并輸入白蛋白后 舒張功能不全可部分改善 提示肝臟衰竭的程度與肝硬化心肌病的嚴重度相關(guān) PozziM etal Hepatology1997 26 1131 1137TorregrosaM etal JHepatol2005 42 68 74 10 電生理改變 心電圖QT間期延長30 60 的肝硬化患者存在QT間期延長 隨肝臟疾病的嚴重度平行加重 并通常在肝移植后改善電機械不同步電與機械收縮間的時間間期顯著增加變時性不全對于正常情況下伴隨心率適當(dāng)增加的刺激 肝硬化患者的心臟心率加快反應(yīng)減弱 確切機制尚不明了 11 心腔內(nèi)徑及組織學(xué) 許多肝硬化患者的心臟有結(jié)構(gòu)或組織學(xué)改變 但不是全部肝硬化患者通常存在左心室肥厚 對于右心室的報道各異肝硬化患者的心臟組織學(xué)改變包括心內(nèi)膜下和心肌細胞水腫 斑片狀的纖維化 心肌肥大 滲出 細胞核空泡化 以及異常的色素沉著 InserteJ etal Hepatology 2003 38 589 598LunsethJH etal AMAArchInternMed1958 102 405 413 12 血清標記物 研究發(fā)現(xiàn)肝硬化患者的肌鈣蛋白I和許多利鈉肽升高 其機制仍不明確 目前大多數(shù)證據(jù)支持心臟不良應(yīng)激的假設(shè) CCM的篩查 PateronD etal Hepatology1999 29 640 643HenriksenJH etal Gut2003 52 1511 1517ZambruniA etal ScandJGastroenterol2007 42 642 647 13 臨床影響 肝移植 肝移植對心臟的影響 術(shù)中 術(shù)后前負荷降低 以及許多其它術(shù)中并發(fā)癥 如大出血 第三間隙液體丟失 或液體替換不足 可進一步降低心臟輸出 危害已受損的心臟對應(yīng)激的反應(yīng) 過度的液體替換或血液輸入可導(dǎo)致肺水腫 因為超負荷的心室不能對過強的應(yīng)激做出反應(yīng) 56 的移植受體在其術(shù)后住院期間 出現(xiàn)X線影像上可見的肺水腫 謹慎的液體治療 14 術(shù)前心臟儲備不足可能與術(shù)后心輸出低下有關(guān)術(shù)前心臟儲備低的患者發(fā)生心肌抑制 低心指數(shù) 以及肝移植后死亡的可能性增加 但是 研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前心室功能正常的患者術(shù)后也可出現(xiàn)左室心力衰竭 沒有單個確定的試驗可準確預(yù)測術(shù)后低心輸出 DonovanCL etal Transplantation1996 61 1180 1188 15 肝移植后CCM患者心臟的變化還未完全為人所知術(shù)后即刻 全身性血管舒張和高動力循環(huán)可突然好轉(zhuǎn) 初始24小時 心率 動脈壓 肺動脈楔壓 以及全身血管阻力改善肝移植后中期和長期過程中的心功能變化仍有爭論 需要進一步研究以闡明研究發(fā)現(xiàn)肝移植后6 12月內(nèi) 與CCM相關(guān)的心血管變化完全逆轉(zhuǎn)亦有研究發(fā)現(xiàn)肝移植后第一年內(nèi) 心臟舒張功能惡化 Al HamoudiW etal CanJGastroenterol2007 21 supplA S029TorregrosaM etal JHepatol2005 42 68 74TherapondosG etal LiverTranspl2002 8 690 700 16 臨床影響 經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體循環(huán)分流 對于肝硬化患者 經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體循環(huán)分流器 TIPS transjugularintrahepaticportosystemicshunt 的置入對心臟血液動力學(xué)有顯著影響 心律失常 心力衰竭 心肌缺血 以及急性肺水腫等TIPS后心臟失代償可能可以解釋為門靜脈血液突然移入全身靜脈中導(dǎo)致前負荷急劇增加 17 有研究觀察到TIPS置入后28天測得的E A 1是多變量分析1年死亡率的唯一獨立預(yù)測因素 相對風(fēng)險 8 9 95 CI 1 9 41 5 p 0 005 n 32例 在這項研究中 E A 1的患者中大于50 在TIPS置入后第一年死亡 與之相比 E A 1的患者100 存活 對于TIPS或其它的主要治療后的死亡率預(yù)測因子應(yīng)進一步研究 CazzanigaM etal Gut2007 56 869 875 18 臨床影響 腎功能不全 心臟泵功能不全 通過減少腎臟灌注 在肝腎綜合征的發(fā)病中起到重要促進作用 或至少是主要的允許作用 Ruiz del ArbolL etal Hepatology2003 38 1210 1218Ruiz del ArbolL etal Hepatology2005 42 439 447 19 致病機制 興奮路徑的活動減少 肝硬化的鼠模型的研究顯示心肌細胞 腎上腺素信號通路的多重缺陷 包括受體密度下降 Gs蛋白水平下降 腺苷酸環(huán)化酶及下續(xù)cAMP的產(chǎn)生減少 心肌細胞漿膜雙層脂質(zhì)組成的改變 膜流動性下降妨礙了蛋白質(zhì)受體嵌入膜的功能 如鈣通道和 腎上腺素受體心臟抑制系統(tǒng)的活性增加 包括內(nèi)源性大麻素 以及生理活性氣體如一氧化氮 NO nitricoxide 和一氧化碳 CO carbonmonoxide 20 心肌細胞收縮的主要興奮性和抑制性影響 以及肝硬化時的變化 21 肝硬化心肌病的發(fā)展中潛在的病理生理機制 M llerS etal Heart2002 87 9 15 22 因為沒有確切的診斷標準 也沒有許多關(guān)于治療策略的研究 所以目前難以做出關(guān)于診斷和治療的特定建議 23 治療 在沒有心血管應(yīng)激的穩(wěn)定情況下 稍有亞臨床的舒張和收縮功能異常不需要積極治療因為顯著的外周血管擴張 肝硬化患者幾乎通過 自動保護 避免了發(fā)展為嚴重或明顯的心力衰竭 但在引起顯著心臟應(yīng)激的情況下 如敗血癥 外科手術(shù) 或TIPS置入 心室儲備的臨界狀態(tài)可能無法掩蓋 從而由潛伏狀態(tài)轉(zhuǎn)化為嚴重的心力衰竭 因此 臨床醫(yī)生必須對這些情況下心臟惡化的可能性保持警惕 24 如果開始出現(xiàn)明顯的心力衰竭 治療措施一般與非肝硬化性心功能不全相似 包括臥床休息 吸氧 謹慎地使用利尿劑 25 對于使用藥物降低后負荷仍有爭議與非肝硬化患者充血性心衰時外周循環(huán)血管收縮不同 肝硬化患者外周血管擴張顯著 因此可能對降低前負荷與后負荷的藥物耐受性較低 尤其是血管擴張劑如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 在一些患者中可能引起血壓嚴重降低 26 洋地黃和其它心臟糖苷沒有益處 對于酒精性肝硬化患者 短效毒毛旋花甙不能有效增強心臟收縮變力性 腎上腺素激動劑如異丙腎上腺素和多巴胺 因為 腎上腺素信號傳遞的缺陷 對肝硬化心肌病患者無益對大多非肝硬化性充血性心力衰竭患者 推薦應(yīng)用 腎上腺素的對抗劑而不是激動劑 肝硬化心肌病的數(shù)據(jù)非常少 長期使用是否改善收縮功能不全或電生理異常仍是未知的 27 醛固酮拮抗劑研究發(fā)現(xiàn) 沒有明顯充血性心力衰竭的肝硬化患者使用醛固酮拮抗劑坎利酸鹽6個月后 左心室心腔容積和室壁厚度減小 舒張功能也輕度改善 但是這未達到統(tǒng)計學(xué)顯著性 可能需要更長期的治療以顯示確切的 有統(tǒng)計學(xué)顯著性的改善 PozziM etal AmJastroenterol2005 100 1110 1116 28 常位肝移植雖然在術(shù)后即刻和早期可引起心臟顯著的應(yīng)激 但在移植后6 12月的中期過程中 心臟異常逐漸恢復(fù) 因此肝硬化心肌病看來是肝硬化許多并發(fā)癥中的一個 通過肝移植可得到改善 29 進一步發(fā)展統(tǒng)一的診斷標準發(fā)病機制