前 言 腦卒中僅次于惡性腫瘤和心血管疾病，是我國 的第三大致死疾病。 腦 卒中每年發病率為 150/10 萬，死亡率為 120/10 萬。 腦卒中（ 發生急性腦循環障礙，導致局限性或者彌漫性腦功能損害，臨床表現為局灶型神經功能缺損，甚至出現意識障礙，癥狀和體征持續時間超過 24 小時。根據腦卒中的病理學性質分為缺血性卒中（ 出血性卒中（ 其中，缺血性卒中更為常見。缺血性卒中包括腦血栓形成，腔隙性腦梗死和腦栓塞等，約占全部腦卒中的 70%。 隨著人 口的老齡化，卒中的問題將日益嚴重，社會和經濟將不堪重負 1, 2。在如何降低發病率、致殘率及致死率，使腦卒中所引起的機體功能障礙降低到最低 程度的問題中，連續完全性的康復可以促進功能的恢復、減少殘疾及縮短住院日期。 隨著對卒中研究的深入，人們逐漸認識到卒中后抑郁（ 卒中病人最常見的并發癥之一，國內外對卒中后抑郁發生率報道不一，約在 183大部分學者認為平均每 3 例卒中病人中就有 1 例卒中病人出現抑郁癥狀，已經成為影響預后的重要原因之一 5,6。目前尚無卒中后抑郁的病人人數報道，以卒中每年發病率為 150/10 萬，死亡率為 120/10 萬計算，我國每年有 195 萬新發生的卒中病人，每年有 156 萬人死于卒中，生存的卒中病人達 500 萬 700 萬人，卒中后抑郁病人大約有 200 萬。 長期以來，人們更多關注的是如何降低卒中的發病率以及促進神經功能的康復，對于卒中后抑郁并未給予足夠的重視。事實上， 卒中后抑郁病人出現的注意力、學習和執行功能損害，不利于病人肢體功能殘疾和認知損害的恢復，嚴重影響病人的預后，增加死亡率7。 隨著我國社會的進步和經濟水平的提高，卒中 患者不僅要求能減少軀體的痛苦，更希望能夠維持高層次的情感和認知需求，維持作為人的基本情感、溝通和社交能力。目前 有項回顧性的研究表明卒中后抑郁病人的平均住院日和出院后再次就診的次數明顯高于其他非抑郁病人 8。 住院天數增加意味著住院費用的增加， 加上間接花費、生活功能喪失帶來的 損失以及照顧者的費用，每年卒中抑郁導致的經濟損失將是一筆巨大的數額。對于發展中的中國，這個負擔是沉重的。人經過系統的抗抑郁治療后可得到不同程度的改善 9。因此 , 早發現、早診斷 及 早 治療非常重要。 為了早發現、早診斷 先要明確與 相關因素，國內外大量研究顯示 病因學非常復雜，且受多種因素的影響如性別、年齡、病灶部位、病灶數目、近期負性生活事件及合并疾病種類等。本研究 選取 2011年 12月 0 月我院院神經內科住院部收治的急性期缺血性卒中的 患者 135 例 。 采用經功能缺損（ 度的評分表和 一般情況調查表，對 135 例缺血性卒中患者進行調查評分，并用逐步 歸統計方法對各相關因素進行分析。 旨在探討缺血性卒中后抑郁的發生率及相關因素，為早發現、早診斷及早治 療缺血性卒中后抑郁提供理論依據。 第一章：研究對象和方法 究對象 選取 2011 年 12 月 10 月蘭州大學第二醫院神經內科住院部收治的急性期缺血性卒中 患者 135例 。 納入標準：符合第 4次全國腦血管疾病會議制定的診斷標準 10，并經頭顱 查證實；急性期缺血性腦卒中患者；發病 時間在 7 天 之內；患者意識清楚，無明顯的智能、語言理解和表達障礙，基本能獨立完成各種量表的評定；受試者和 /或監護人知情同意并簽署同意書。 排除標準： 腦出血者；伴有嚴重失語和 /或認知障礙 ，而不能完成量表測評；合并除抑郁、焦慮之外的其它嚴重疾病者；既往有精神障礙史或家族史者；合并心、肺、肝、腎功能不全或腫瘤者。 般資料 研究者負責收集患者的一般資料。即記錄所有入選患者的一般信息，包括性別，年齡，文化程度，生活習慣（吸煙史、飲酒史），既往病史（高血壓病、糖尿病、高血脂等）等。根據 細記錄梗死灶數量、部位。對研究變量的 19個相關因素進行賦值，見表 1。 表 1 研究變量的相關因素與賦值 相關因素 自變量 賦值說明 年齡 01， 70歲 =2 性別 性 =1，女性 =2 民族 =1，回 =2 婚姻 婚 =1，單身（包括喪偶） =2 職業 民 =1，其它 =2 居住地 村 =1，城市 =2 家庭關系 睦 =1，較差 =2 文化程度 小學 =1， 初中 =2， 經濟狀況 難 =1，一般 =2 近期負性生活事件 =1，有 =2 高血壓病 =1，有 =2 糖尿病 =1，有 =2 高脂血癥 =1，有 =2 吸煙史 =1，有 =2 飲酒史 =1，有 =2 合并疾病種類 種 =1， 2 種 =2 卒中次數 次 =1,2次及 2次以上 =2 病灶部位 側 =1，右側 =2 病灶數目 個病灶 =1, 2個 =2 備注： 高脂血癥：根據本院的實驗室標準，總膽固醇 l 和 /或甘油三酯l。 吸煙史：每天吸煙超過 10支，超過 6個月。 飲酒史：每天飲酒量超過 50g，超過 6個月。 經影像學檢查 采用西門子 導磁共振掃描儀進行檢查，所有研究對 象均進行垂直腦干軸位常規 列 (包括 描。 所有影像學圖像均由高年資的影像科醫師進行閱片。 經功能評定 研究者對 135 例缺血性卒中的患者進行詳細的神經系統查體，并采用美國國立衛生部卒中量表（ 行評分。 分包括意識水平，肢體運動，感覺，語言，忽視癥等 15 個項目，評分越高，神經功能缺損的程度越大。 郁 的診斷和量表評估 進行神經功能功能 檢查的同時，對所有患者 在入院后 一周左右告知測試 目的及意義，取得配合后采用 1（ 17項版本） 抑郁量表進行測評。 附表 2）總分 8分者為無抑郁 ， 8分者為輕度抑 郁， 17 分為中度抑郁， 24分為重度抑郁。并符合 世界衛生組織的國際疾病分類第十版（ 12 、“ 32器質性抑郁障礙”的診斷標準和美國精神病學會的精神障礙和統計手冊第四版 (13 抑郁的診斷標準。根據以上診斷將所有研究對象分為單純卒中組和卒中后抑郁組。 計學分析 采 用 件進行統計學分析，計數資料采用卡方檢驗，計量資料采用 P 對入選病例的一般資料進行單因素分析及 多因素 一步將擬定好的 21個相關因素進行單因素分析， 篩選出差異有統計學意義的相關因素；第二步將第一步選出的相關因素進行多因素 選出應變量缺血性卒中后抑郁的相關因素，計算回歸系數、標準誤、標準回歸系數、相關系數、 作流程圖 臨床資料收集 神經影像學檢查 量表評估 抑郁組 非抑郁組 統計學分析 結論 第二章 結果 135例急性期缺血性腦卒中患者中， 發現合并 6例 ,其中 輕度抑郁 27例 ,占 中度抑郁 13例，占 重度抑郁 6例，表明大部分病例為輕、中度抑郁。 因素分析 19個因素經卡方檢驗后 ,其中有 8個因素 ,包括性別、文化程度、家庭關系、近期負性生活事件、合并疾病種類、卒中次數、病灶部位和病灶數目 ,在非抑郁組和抑郁組間的差異有顯著性 (P P ,即為 1）。 表 2 腦卒中 后抑郁狀態的單因素分析（例數） 因素 非抑郁組 抑郁組 p 值 性別 男 67 22 女 22 24 文化程度 小學以下 28 23 中學以上 61 23 家庭關系 和睦 70 27 較差 19 19 近期負性 生活事件 有 33 9 無 56 37 合并疾病種類 1種 41 12 2種 48 34 卒中次數 1次 60 21 2次 29 25 病灶部位 左側 51 16 右側 38 30 病灶數目 1個 46 15 2個 43 31 P P 元逐步 歸分析 以單因素分析時選出的獨立性較好且與 個因素為自變量 ,以卒中后有無 進行多元逐步 歸分析 (最大似然估計 ) ,得到最優模型（表 2）。 表 3 腦卒中患者 因素 回歸系數 B 標準誤 準回 歸系數 p 值 病灶數目 別 庭關系 灶部位 化程度 數 研究結果顯示 ， (1) 這一模型說明 (2) 以 = 合并疾病的種類、近期負性生活事件及卒中次數在成為不顯著因素而被剔除 ,最后有顯著意義的 5個因素按標準回歸系數的大小依次排列順序為 :病灶數目多、 女性、家庭關系緊張、病灶位于左側和文化程度低， 第三章 討 論 卒中后情感障礙是卒中常見的并發癥之一，主要包括卒中后抑郁（ 可嚴重阻礙患者神經功能缺損的康復，影響其生存 質量及遠期預后，加重社會和家庭的負擔。 調查結果顯示，卒中后情感障礙的發生率為 20 50 14 6例 ,總發生率為 其中 輕度抑郁 27例 ,占 中度抑郁 13例，重度抑郁 6例，占 16得出的 24的 于 17得出的 54的 與國內龍杰等 18 我們選取已報道的各相關因素為本組研究因素 ,用分析 ,精確地控制了混雜因素 ,最后選入模型的只是與 1. 病灶數目：研究結果顯示，病灶數目與卒中后抑郁的發生呈正相關，即病灶數目越多，越容易伴發卒中后抑郁，這與國內龍杰等 27研究結果一致。 些到皮層、間腦、邊緣結構的生物胺通路如果受阻，就會產生抑郁。多發性病灶損傷這些生物胺通路的機會相對比單發病灶多，從而易引起 2. 性別 :此次調查的人群性別構成比男女為 為 然 ,兩 性患 但由于人群構成比中包含有男性腦卒中發病率高的因素 ,所以實際上女性易患 17也報道 ,腦卒中 3個月時 ,女性比男性易患 性 3. 家庭關系： 韓國 22認為東方社會與西方社會不同，大多數卒中患者在急性期后都與自己的伴侶或子女生活在一起，良好的家庭關系可以預防 研究也證實，若家庭關系緊張可導致 23報道相似。 卒 中部位與情感障礙的相關性問題一直是神經精神科領域研究的熱點 ， 結論相差很大。 早在 一百多年前， 5就認為抑郁可能是腦部損傷，主要是左額葉和其它腦葉的凸面損傷，和心理、社會因素比如既往曾有抑郁病史等綜合作用的結果。 最近一些研究 25也表明 22也 證實，卒中后急性期左前部損傷重度抑郁的發生率是左后部損傷的 3倍 ,右側大腦半球損傷的 10倍。另外， 29發現情感性抑郁的程度與左額葉損壞有關，而淡漠性抑郁癥主要與基底節損傷有 關。然而也有研究 27顯示 左側大腦半球，尤其是左前大腦的病灶與 國內文獻 28報道病灶前后與 未顯示病灶左右與 總的來說，這些研究都認為中樞神經系統特定區域的病變可提高 研究結果證實，文化程度與卒中患者易患 文化程度越低， 卒中患者更易患 國外多項研究 18也 證實文化程度低是 19的研究結果顯示受教育的年限是患抑郁癥最主要的可預測因素之一； 另外， 20在對抑郁患者隨訪 6個月后將其結果進行多變量分析后，證實文化程度越高，則抑郁癥狀的評分越低。 并疾病種類與情感障礙的相關性問題，一直作為研究的熱點，結論差異較大。 國內 胡為民等 23和龍杰等 17的研究都顯示 合并疾病種類越多 ,這可能是與合并疾病種類越多 ， 癥狀越明顯 ， 特別是慢性疾病 的遷延不愈，使患者 身心長期處于亞健康狀態 ， 應激反應大 ， 如果應激水平超過了個體的應變能力 ，則 容易引起情感障礙。本文單因素分析結果也顯示合并疾病種類與 經多因素回歸分析后被剔除。原 因可能為本身是不顯著相關因素，或者因病例數少，影響結果，仍需進一步觀察。 第四章 結 論 卒中后抑郁 的發生是多因素共同作用的結果 ,既包括神經生物學因素 ,如神經功能缺損程度和日常生活能力水平 下降 等 ,還包括社會心理學因素 ,如社會支持和家庭關系等。因此 ,我們不僅 要 初步了解了 查找出多種相關因素 ,為明確病因提供線索。另外 ,這些因素還提示了許多治療的干預位點 ,如通過家庭心理治療 ,改善患者的家庭關系 ,可以促進抑郁癥狀的恢復 ； 通過加強患者恢復期的護理和監督 ,早期發現 以 便早期干預 ,為臨床工作提供理論依據。 參考文獻 1 中國心血管病報告編寫委員會 . 中國心血管病報告 2005. 北京 : 中國大百科全書出版社 , 2006. 2 3 , k, , et in 1990, 20: 8154 , , , et of 1998, 29(11): 23115 L, , , S. of a 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卒中后患者的死亡率和殘疾率。關于卒中后情感障礙的發病機制一種理論認為這與心理社會因素如殘疾和社會支持有關，而其它理論強調生物學機制比如生物胺神經遞質的紊亂和免疫炎性因子的釋放。分析病灶位置的目的是試圖建立卒中位置和情感障礙發生的一種關系，但是實證結果仍是矛盾的。這些差異可能是由于神經成像法，不像神經病理學那樣準確評估卒中影響地區的最大程度和不能詳細說明不同類型的血管病灶。文章就卒中后情感障礙的臨床表現、流行病學、發病機制、病灶部位、藥物治療 作簡要綜述。 【關鍵詞】 腦卒中；情感障礙；抑郁；焦慮； 【 、 is of of of in of on on as of of to a of of to to of do of We an of of 【 of 據世界衛生組織 1，腦卒中是最常見的嚴重的神經系統疾病和第三大導致成年人死亡的原因，全世界每年的卒中患者就有 1500萬。腦卒中后情感障礙（ 是卒中最常見的并發癥之一，主要包括腦卒中后抑郁（ 焦慮 ( 焦慮抑郁共病（ 目前已有研究證實腦 卒中后抑郁、焦慮是一種常見和持久的痛苦，直接干擾腦卒中患者的生活質量和軀體、認知功能康復 2,3，甚至可引起再發，并且腦卒中后抑郁與焦慮常互為關聯 3，若出現腦卒中后抑郁焦慮共病，死亡率遠高于單獨的腦卒中后的焦慮 4。因此，及早關注腦卒中后情感障礙（ 有利于提高卒中患者的生活質量及改善功能恢復等，并降低致殘率和死亡率。文章對卒中后情感障礙的臨床表現、流行病學、發病機制、藥物治療、相關因素作簡要綜述。 1. 文獻報道 焦慮和抑郁經常發生于卒中后 4個月，其中 生 輕度抑郁為 3%，中度 13%和重度 4%）， 也就是說在卒中后 4個月，焦慮和抑郁的發病率幾乎一樣 5。回顧一般人群的焦慮和抑郁， 等人報道在大多數伴發抑郁的病例中，焦慮障礙是最基本的。在 等人的研究中， 14%的病人在卒中后 4個月伴發焦慮和抑郁共病，其中 72%的抑郁癥患者伴發焦慮， 59%的焦慮癥患者伴發抑郁癥。另外也有研究指出卒中后 3病率達 9%如果考慮從卒 中后急性期到緩解期的所有抑郁的發作， 5%8。社區研究和專業研究提示在卒中后第一年抑郁癥的發病率降低 9。然而，正如 0等人所指出的，在對卒中后 28%研究發現卒中后的焦慮問題與卒中后抑郁相比，卒中后焦慮更加穩定和持久 11。 2發現在卒中后 3年，廣泛性焦慮癥的發生率占 19%，有篇綜述 10提出有兩項研究報道在卒中后 2年廣泛性焦慮癥的發生率占 17%18%。在廣泛性焦慮癥的卒中患 者中伴發抑郁是很常見的，并且焦慮癥可能會對抑郁癥的預后產生消極影響12。在對卒中患者從專業康復醫院出院后 2 ，三分之一以上（ 36%）的患者經歷了可能的焦慮癥，四分之一以上的（ 28%）經歷抑郁癥 13。在嚴重影響從專業康復醫院出院后 2慮和抑郁一樣普遍。這可能與那些研究結果一致，即焦慮比抑郁更穩定 14,15。 目前人們就 據 們將焦慮定義為 “ 最近至少有一次顯著的焦慮障礙 ” ，即其發 生至少符合下列診斷中的一項：廣泛性焦慮障礙，社交恐懼癥，廣場恐怖癥，伴或不伴廣場恐怖癥 的 恐慌異常，創傷后壓力心理障礙癥，無緣由的焦慮，和強迫障礙；將 卒中導致的情感障礙，伴有抑郁特征 ” 或 “ 有抑郁癥狀發作 ”(國精神病協會， 1994)。另外， 6將抑郁定義為 “ 抑郁發生在有明顯臨床表現的卒中患者（即非靜息性血管病的患者） ” ，這個概念強調兩個相關事件發生的相繼順序 卒中后伴發抑郁 盡管這兩者的病因病理學關系沒被確認。 欲減退和犯罪感為特征的，然而遲發型更是經常地表現為情緒的晝夜變化和社交孤立 17。關于 8等人提出主要表現為悲痛欲絕，行動激越和情緒的晝夜變化。然而，悲痛欲絕和情緒周期性波動在多種神經疾病中（包括有或沒有抑郁癥的疾病）都有描述，因此定義19。 卒中后抑郁的過程似乎依賴于發病的時間。與抑郁癥的后期發作相比，早期發作傾向于在短期內更可能自然康復。 0等人指出在第一年內，有 60%伴發早期抑郁（ 0病人 已經康復，而伴發后期抑郁沒有康復的這些患者更有可能會發展為慢性抑郁。 1等人的結論證實這種說法，即在卒中后 7周或更遲并發抑郁的這些卒中患者自然康復的幾率很低。與亞急性或慢性情緒失調相比，急性期 期 體變化，遞質傳達或酶的合成）機體的瞬時反應。相比之下，晚期 22。 2. 前主要存在兩種 完全對立的理論模式 : 心理社會因素和生物學機制。這種對立的想法可能阻礙 在這個部分我們將探索這兩個理論模式的相對影響和彼此假設的概念限制。 理社會因素 卒中患者的情感障礙包含著對殘疾和缺失的一種心理反應，這種觀點已經在早期關于卒中后情感障礙的報告中存在。 3認為 “ 大腦是人類最值得珍惜的器官 ” ，而抑郁癥則是人類對腦血管疾病的一個情有可原的反應。卒中后抑郁、焦慮和殘疾之間的關系很復雜，因為雙方一直持續著雙向因果關系。卒中后殘疾可能引起卒中后抑郁、焦慮，而 卒中后抑郁、焦慮也可影響肢體功能恢復 24。 等人認為多種心理社會因素在早發型和遲發型 乏家庭的支持是一個強烈的決定性的卒中后急性抑郁的反應。而社會支持不良、生活事件多或重、預后評價差者更易發生焦慮 25。對日常生活的依賴性與急性期抑郁無關，但 卻 是前三個月后伴發抑郁的最主要的因素。這些研究都支持這一觀點，即功能性的損害并不能決定抑郁的發作，然而它們相互作用可限制長期康復的結果。卒中后一年，堅持一些社會交際是與 樣，與無抑郁癥的卒中 患者相比，卒中后三年的抑郁癥患者明顯缺少社會交際。雖然這些數據都表明心理社會因素影響 是也有觀點認為在這種情況下這種依賴和獨立之間的區別相當模糊（即減少社會交往也可能是引起抑郁的一個原因）。 物學機制 生物胺和細胞因子學說分別代表兩個主要的理論，這兩個理論都是圍繞26。 7認為缺血性病灶可能干擾了生物胺 包括從腦干上升到大腦皮層的軸索，從而減低了 55去甲腎上腺素（ 額葉、顳葉的邊緣結構和基底節的生 產。卒中后這些區域生物胺的缺乏或 58。與無抑郁的卒中患者相比， - 29，進一步支持了以上理論。同樣， 0等通過最近的 且用 5調節這種改變。大多數學者也認為，腦卒中后焦慮的發生率和嚴重程度與去甲腎上腺素和 55神經元通路的損傷有關。臨床上選擇性血 清素再攝取抑制劑（ 助于改善患者的焦慮，可支持此觀點。 7等研究認為急性伴有抑郁的卒中后焦慮與左側皮層損害相關，而單純焦慮與右側皮層損害相關。神經功能缺損嚴重程度與之呈正相關，無論是卒中后焦慮還是抑郁皆如此。 另外，促炎細胞因子（ 腫瘤壞死因子 () ， 們都參與炎癥反應對急性腦缺血的啟動和放大。實際上，許多科學家都已經探討了炎性細胞因子在抑郁病因中的參與 32,33。此外，有情感障礙的患者其腦內的 , 6水平明顯升高 34。細胞因子激活可能引起抑郁、焦慮癥狀，這是通過增加下丘腦 垂體 腎上腺（ 的活動和改變下丘腦核與邊緣系統的生物胺神經遞質。 3. 大量的研究顯示積極與消極情緒分別與左、右側大腦半球有關。腦電圖顯示相對于 極情緒和抑郁與 5。神經影像學的研究顯示 36，并且抑郁癥的嚴重程度與 36。另外， 雙相（躁狂抑郁病患者）抑郁與右前額葉背外側皮質功能減弱和左眶區功能增強有關 37。而 部缺血和癲癇經常伴發抑郁情緒，而在 38。與 發生卒中后抑郁的頻率和嚴重性更高于 39。 0報道 個 這個領域的第一次觀察關系到左側大腦半球病變在 41。左右側半球的差異表現在皮質和皮質下的病變，并且這種差異似乎更體現在左前病變 42。最近的一些出版物也證實了這點，這就表明 43。雖然 44暗示與抑郁相關的左前大腦病變與左后（病變部位解釋 50%的變異量）相比，其抑郁分值顯著增高，但是 45 和 46的兩項系統評價并不支持這種關系。這種差異可能不但與對抑郁缺乏統一的定義和測量有關，而且也與抽樣差異（比如住院患者與社區病人）有關。盡管如 此，不同的研究得出相互矛盾的結論可能大多歸因于高度可信的評估區間，這個區間是指從卒中后急性期到慢性期 45。其實，病變的位置是卒中后立即得 通過影響生物胺和 5而引起遲發型 過損傷如社會孤立或視覺感知下降、改變覺醒和與右側大腦半球相關的注意）。由此而論， 7報告，在卒中后急性期住院病人的 卒中后后 3響 不是大 腦半球的病變位置。在這期間，抑郁也與日常生活能力（ 社會功能的損害有關。在后續的1側大腦半球卒中的患者發生抑郁主要是由于 樣在這段時間例，右側大腦半球損害的患者伴發抑郁癥是與病變的體積和鄰近枕極有關。 另外，有研究顯示內囊和雙側額、顳葉皮質 48。額葉的皮質 囊前肢和膝部都參與前額 而顳葉的皮質 邊緣系統 兩個循環通路在情感的形成、認知和行為控制中其重要的作用 49，許多研究也已經調查了它們在原發性抑郁和 如， 0等人報道，影響左前額葉 多關于情感障礙的神經成像學研究（如抑郁障礙、雙相性精神障礙等）提出額葉 紋狀體的灰質和白質間存在明顯異常 51。回歸模型分析顯示，影響內囊膝部、后肢和顳葉皮質 52。 底節和額葉的梗塞與 53 淡漠性抑郁癥 主要與基底節損傷有關 56。在另一項研究中，左側內囊膝部梗死灶的平均頻率和雙側蒼白球以及右枕葉梗塞灶的平均體積都是 的來說，這些研究都認為中樞神經系統特定區域的病變可提高 4. 且心理和生物因素都可能會影響其發展。故 全方位、長期的系統治療 , 除積極治療和預防腦卒中的再發、正確的神經康復訓練外 , 目前仍是以藥物治療措施為主。 幾項安慰劑對照、隨機雙盲的研究支持抗抑郁藥在 報道與安慰劑相比，西酞普蘭 57、去甲替林 58和氟西汀 59在治療 兩種既能提高日常生活能力 60也能降低死亡率 61。同樣地，舍曲林在預防 62。除了對抑郁癥狀的直接作用外，抗抑郁藥在治療 63。關于調節皮質 紋狀體 蒼白球 丘腦皮層（ 路的單胺能核團是其中的一種選擇，五種 外側前額葉、側面眼窩額部和前矢狀通路形成的閉合環路，那些都是來自腦皮層前額和傳達到蒼白 球，黑質和丘腦 64。后三個通路涉及