腸道菌群失調 1 人體微生態系 研究微生物與其宿主相互關系的科學四個生態領域口腔 胃腸道 泌尿系統和皮膚胃腸道微生態學研究最多組成正常菌群生理作用微生態失調時引起的生理性改變腸道益生菌的研究和應用 2 胃腸道微生態環境 約有1014個 體細胞10倍30屬 300 500種微生物細菌 真菌 病毒 原蟲等主要是細菌胃腸道正常菌群是有益和必需的包括厭氧菌 兼性厭氧菌 需氧菌厭氧菌達97 99 以上分為常駐菌和過路菌 3 4 胃腸道的菌群分類 共生型為專性厭氧菌 是腸道的優勢菌群 對宿主有益無害條件致病菌以兼性厭氧菌為主 數量少 在正常情況下 不會致病是保持微生物群落生態平衡的必要組成部分病理情況下 細菌數量異常增多就可致病病源菌大多為外籍菌群 正常情況下細菌數量少 不會致病但數量超出正常水平 就會引起人體發病 5 胃腸道菌群生理作用 防御病原體的生物屏障直接作用間接作用合成維生素物質代謝作用發酵作用將CO還原為甲烷 減少腸氣產氨 6 胃腸道菌群的生理性演替 新生兒腸道是無菌的 出生幾小時 腸道內即出現大量的需氧菌和兼性厭氧菌 2 3天后 需氧菌和兼性厭氧菌的數量大幅度下降 而嚴格厭氧菌的數量增加 主要是雙歧桿菌 出生后5 7天 雙歧桿菌的增長達到高峰 然后趨于穩定 成為嬰兒幼兒期的腸道菌群特征定植的菌群的種類和數量也受分娩方式 和飲食類型以及其他環境因子的影響斷乳期兒童類桿菌 厭氧鏈球菌等厭氧菌逐步增多 雙歧桿菌逐步減少到總菌數的10 左右 而且雙歧桿菌的類型也由嬰兒雙歧桿菌 短雙歧桿菌轉變為成人型長雙歧桿菌和青春型雙歧桿菌成年期穩定于這一菌群結構進入老年期 雙歧桿菌進一步減少 甚至完全不能檢出 7 腸道菌群失調 由于某種原因破壞了正常菌群內各種微生物之間的相互制約關系 使其在質和量方面失去平衡 正常生理組合被破壞 產生病理性組合而引起臨床癥狀 稱為腸道菌群失調 8 腸道菌群失調常見誘因 抗生素的使用長期大量使用廣譜抗生素胃腸道急 慢性疾病急性腹瀉常伴有腸道菌群嚴重失調慢性腹瀉與腸道菌群失調則互為因果消化道腫瘤 肝炎 肝硬化 萎縮性胃炎小腸淤滯解剖性因素 畢 式手術后輸入袢過長 十二指腸或空腸多發憩室 手術性盲袢或再循環 梗阻 瘺管等運動性因素 硬皮病 糖尿病性 性假性腸梗阻免疫抑制狀態 9 腸道菌群失調分度 I度失調 只能從細菌定量上發現變化 臨床上常無不適或有輕微排便異常 停用抗生素或其他化療藥物后無需藥物治療便可自然恢復 I度失調是可逆的II度失調 即使消除誘發原因 仍保持原來的失調狀態 并轉為慢性腸炎III度失調 又稱菌交替癥或二重感染 腸道的原籍常住菌大部分被抑制 只有少數菌種過度繁殖占絕對優勢 常見的葡萄球菌 魏氏梭菌 變形桿菌 綠膿桿菌 白色念珠菌 大腸桿菌等難辨梭狀芽孢桿菌繁殖至105 8 g 其毒素引起偽膜性腸炎 10 腸道菌群異位 橫向轉移 腸道的正常菌群由原定位向周圍轉移稱橫向轉移 例如大腸菌群向小腸的轉移 大量定植于小腸的盲拌 多發性憩室 引起小腸污染綜合征縱向轉移 正常菌群從原位向腸粘膜深處轉移稱縱向轉移 常先有菌群失調致腸粘膜充血 水腫與炎癥 而后細菌經淋巴 血液致淋巴結 肝脾 腹膜及全身感染 11 腸道菌群內源性感染 是指自身的或同種屬其他個體的正常微生物成員引起的感染 例如葡萄球菌 克雷伯屬 假單孢桿菌 變形桿菌及白色念珠菌等常住原位菌或過路菌 對抗生素有一定的耐藥性 當抗生素消滅了敏感的具有屏障 拮抗作用的細菌時 宿主身上的耐藥菌則過度繁殖引起自身感染 此外當宿主免疫功能低下時 也可由正常菌群成員引起自身感染 由于內源性感染需要一定條件 因此臨床上稱為機會感染或條件感染 這些細菌或真菌稱為條件致病菌 12 急慢性腹瀉患者腸道菌群失調 急性腹瀉 腸炎 痢疾時常伴胃腸道菌群嚴重比例失調 常住菌明顯減少 外襲病菌異常增多 腸桿菌明顯增加 而雙歧桿菌 乳酸桿菌 類桿菌及腸球菌均顯著減少慢性腹瀉原因較復雜 常見的有腸易激綜合征 急性菌痢后腹瀉 吸收不良綜合征及原因不明等 腸道主要細菌如擬桿菌 雙歧桿菌 腸桿菌數量減少 慢性腹瀉與腸道菌群失調互為因果急慢性腹瀉需氧菌腸桿菌和腸球菌沒有顯著性差異 而急性腹瀉時厭氧菌較慢性腹瀉腹瀉減少 其中類桿菌和乳酸桿菌顯著減少 13 小腸細菌過度孳生 又稱小腸污染綜合征或盲拌綜合征 是由于小腸內厭氧菌過度孳生而表現為營養吸收不良 腹瀉或腹脹的臨床綜合征正常人小腸上段只有很少細菌 小于103 ml 這是由于正常的小腸運動 包括消化期和消化間期的運動 有清除細菌的作用許多因素可造成小腸細菌過度孳生 14 病因 小腸淤滯解剖因素 畢II式術后的輸人袢過長十二指腸或空腸多發憩室盲袢 端一側吻合 或再循環 側一側吻合 梗阻 狹窄 粘連 炎癥 腫瘤 瘺管 胃一結腸或空腸一結腸疾回盲瓣切除小腸淤滯運動因素硬皮病特發性假性腸梗阻糖尿病性自主神經病消化間期移行復合波缺陷抑菌機制障礙胃酸缺乏 慢性萎縮性胃炎 強抑酸藥物或手術致持續性低酸免疫缺陷綜合征 15 發病機制 細菌在小腸過度孳生 使結合膽酸分解為游離膽酸 腸腔中缺乏膽鹽 影響脂肪吸收而引起脂肪瀉脂肪酸被細菌酵解 形成經化脂肪酸 可刺激結腸分泌大量液體脂溶性維生素也吸收不良細菌過度孳生引起小腸粘膜刷狀緣各種寡糖酶和酞酶缺乏 影響糖吸收并增加小腸內滲透壓 減少氨基酸的吸收 引起蛋白丟失性腸病 造成低蛋白血癥 加重腹瀉 細菌分解腸內碳水化合物 產生短鏈脂肪酸 H2和CO2氣體造成腹脹 腹痛 小腸細菌過度孳生 與宿主爭奪膳食中維生素B12 造成大細胞性貧血細菌能合成葉酸 故血中葉酸水平正常或增高 16 臨床表現 脂肪瀉伴腹部不適和脹氣腹痛 體重減輕 低蛋白性水腫維生素B12缺乏引起的大細胞性貧血 可伴神經病變 還可伴隨維生素K缺乏 夜盲癥 軟骨病 甚至低鈣性抽搐臨床的表現常因病因不同而有很大差異 原發病癥狀可能會掩蓋細菌過度孳生表現 17 小腸液細菌學檢查 若小腸液細菌培養中 厭氧菌超過106CFU ml 可確診呼氣試驗葡萄糖氫呼氣試驗乳果糖氫呼氣試驗14c 木糖呼氣試驗14C一甘氨膽酸呼氣試驗 18 偽膜性腸炎 pseudomembranouscolitis PMC 屬重度腸道菌群失調 也稱難辨梭狀芽孢桿菌性腸炎 難辨梭狀芽孢桿菌占正常腸道菌群的3 如果腸道厭氧菌減少難辨梭狀芽孢桿菌大量繁殖并產生毒素而發病 成為偽膜性腸炎的致病菌 常出現在抗生素治療過程中或停藥后1 2周 也稱為 抗生素相關性腸炎 19 發病機理 耐藥菌株的葡萄球菌或難辨梭狀芽胞桿菌在腸內大量迅速繁殖 結果產生大量內 外毒素 毒素A 腸毒素 和毒素B 細胞毒素 兩者均致病變 但后者毒性更強 使腸道和全身呈嚴重中毒反應免疫反應 認為系腸道局部組織對抗生素及其代謝產物發生變態反應所致 這可解釋為什么本病有時糞便檢查病原菌陰性 20 病理特征 病變主要發生在結腸 病變位于距肛門25cm者超過75 位于25 60cm者占15 局限于右半結腸者約10 肉眼可見多個分散隆起的2 20mm大小的黃白斑 早期病變呈點狀 進展期偽膜融合 最后大片脫落留下裸露區 早期為固有膜局灶壞死伴中性多形核浸潤 較重期出現腺體破壞 病變之間粘膜正常 嚴重期結構完全破壞 固有膜廣泛受累 覆蓋厚層融合偽膜 偽膜由纖維素 粘蛋白 脫落的上皮細胞和急性炎癥細胞組成 病變和偽膜中見不到典型的細菌 21 病理分級 I級 粘膜壞死局限于粘膜及腺體表面 壞死處有中性多核白細胞浸潤及核碎片 固有膜可見嗜酸性細胞浸潤II級 粘膜腺體破壞 僅近基底膜的一半腺體殘存 可出現偽膜III級 固有膜腺體完全破壞 覆蓋很厚偽膜 22 臨床表現 腹瀉 輕者每日2 3次稀便 2 3天轉為正常 重者水瀉 日達30余次 持續4周或更長 糞呈水樣或稀便 可帶粘液 罕見帶血腹痛 發熱 通常為低熱 有的高熱達40 伴白細胞增高并發癥 見于重癥和爆發型 并發脫水 電解質紊亂 低血壓 低蛋白血癥及浮腫 中毒性巨結腸甚至腸穿孔 甚至死亡 23 PMC結腸鏡表現 輕度 粘膜充血 水腫 偶見偽膜樣病灶中度 散在小的圓形或卵圓形微隆起性病灶 表面覆以薄白苔樣偽膜 不易剔除 周邊紅暈 病灶間粘膜正常或充血重度 粘膜充血 水腫 密集分布地圖樣斑片狀覆蓋較厚偽膜樣病灶 偽膜甚至可融合成片形成管型覆蓋整個粘膜面 剔除覆蓋偽膜后 可見其下方腸粘膜糜爛 滲血及淺凹陷性潰瘍暴發型 腸粘膜廣泛剝脫性改變伴有滲血 24 診斷 臨床診斷 對有嚴重基礎疾病或手術后患者 曾使用大量抗生素 發生腹瀉時應考慮本病的可能性 纖維結腸鏡是重要的診斷方法 鏡下要小心清除大量粘液才能見到典型粘膜斑片病原學診斷 25 病原學檢查 大便培養90 以上可發現難辨梭狀芽孢桿菌毒素A 又稱腸毒素 毒素B 又稱細胞毒素 毒素中和試驗是診斷難辨梭狀芽孢桿菌毒素的金標準 但臨床實施較困難酶聯免疫法 ELISA 可識別毒素A B斑點免疫結合法 難辨梭狀芽孢桿菌 CUBE 可迅速測定糞便中毒素A 26 治療 一般治療停用引起偽膜性腸炎的抗生素支持療法 保持水電解質平衡 有時需胃腸外營養重癥可加用腎上腺皮質激素以改善中毒癥狀抗生素 為提高腸道內藥物濃度 一般用口服萬古霉素 125mg 4次 日 7 14天甲硝唑 200mg 4次 日 7 14天桿菌肽 25000U 4次 日 7 14天調整腸道菌群 可服用微生態制劑 27 復發的治療 約20 25 患者可能復發 多數在停藥后3 10天 有的患者反復發作5 10次萬古霉素加利福平 7一14天萬古霉素或甲硝唑 7 14天 加用消膽胺或微生態制劑3周萬古霉素 每日4次 每次125mg 1周 以后遞減 28 手術治療 限于少數患者出現中毒性巨結腸或疑有結腸穿孔時 可考慮行盲腸造痰或改道性回腸造口術 通過造口使用萬古霉素 29 益生菌 probiotica 制劑 活菌制劑培菲康 雙歧桿菌 嗜酸乳桿菌 糞鏈球菌 210mg 粒 活菌0 5億麗珠腸樂 雙歧桿菌 0 35g 粒 活菌0 5億整腸生 地衣芽孢桿菌 0 25g 粒 2 5億活菌米雅BM 酪酸菌 宮入菌 20mg 片 5億活菌 此菌有耐藥因子 能與多種抗生素同用死菌制劑樂托爾 LacteolFort 含經熱處理的嗜酸性乳酸桿菌及代謝產物 乳酸殺菌素 乳酸桿菌素 乳酸乳菌素 乳酸菌素 每膠囊含50億細菌 乳酸菌素片 含乳酸菌菌體及代謝產物 嗜酸菌素 乳酸殺菌素 乳酸乳菌素 30 益生元 prebiotica 制劑 能選擇性的刺激或促進一種或幾種腸道菌在宿主腸粘膜定植 生長或活化的物質低聚糖類生物促進劑 用細菌制劑來促進雙歧桿菌生長 如整腸生 地衣芽胞桿菌 與抑菌生 枯草桿菌 中藥促進劑 31 合生元 synbiotics 制劑 是益生菌與益生元