乳腺癌骨轉移和骨相關疾病臨床診療專家共識 2014版 乳腺癌骨轉移和骨相關疾病臨床診療專家共識 編寫組成員名單 組員 排名不分先后 黑龍江省腫瘤醫(yī)院內科 張清媛 遼寧省腫瘤醫(yī)院內科 孫濤 中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院內科 孫燕院士 解放軍第三O七醫(yī)院乳腺腫瘤內科 王濤 江澤飛 北京積水潭醫(yī)院骨腫瘤科 丁易 牛曉輝 中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院放療科 王綠化 河南省腫瘤醫(yī)院乳腺中心 崔樹德 江蘇省人民醫(yī)院腫瘤科 殷詠梅 上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院放療科 陳佳藝 浙江省腫瘤醫(yī)院內科 王曉稼 華中科技大學同濟醫(yī)院腫瘤內科 于世英 福建省腫瘤醫(yī)院內科 劉健 中山大學附屬腫瘤醫(yī)院內科 王樹森 劉冬耕 本文摘自 中華醫(yī)學雜志 2015年1月27日第95卷第4期 一 概述 在晚期乳腺癌患者中 骨轉移的發(fā)生率為65 75 而首發(fā)為骨轉移者占27 一50 骨痛 骨損傷等骨相關事件 SREs 是乳腺癌骨轉移常見的并發(fā)癥 嚴重影響患者生活質量 臨床研究時SREs定義為 骨痛加劇或出現(xiàn)新的骨痛 病理性骨折 椎體骨折 非椎體骨折 椎體壓縮或變形 脊髓壓迫 骨放療后癥狀 因骨痛或防治病理性骨折或脊髓壓迫 及高鈣血癥 這些都是影響患者自主活動能力和生活質量的主要因素 二 骨轉移的診斷方法骨放射性核素掃描 ECT 是最常用的骨轉移初篩方法 具有靈敏度高 早期發(fā)現(xiàn)異常骨代謝灶 全身成像等優(yōu)點 但也存在特異性較低 不能提示病變?yōu)槌晒切曰蛉芄切圆∽?不能顯示骨破壞程度的缺點 骨ECT檢查推薦用于乳腺癌出現(xiàn)骨痛 發(fā)生病理骨折 堿性磷酸酶升高或高鈣血癥等可疑骨轉移的常規(guī)初篩診斷檢查 也可用于局部晚期乳腺癌 T3N1M0以上 和復發(fā)轉移乳腺癌患者的常規(guī)檢查 骨X線 CT掃描 磁共振掃描 MRI 是骨轉移的主要影像學診斷手段 對于骨ECT掃描異常的患者 應該針對可疑骨轉移灶部位進行X線 CT MRI檢查 以確定是否有骨破壞并了解骨穩(wěn)定性 X線平片是骨轉移診斷的基本方法 具有直觀 診斷特異性高的優(yōu)點 但也存在靈敏度低的缺點 骨CT掃描是診斷骨轉移最重要的影像學方法 對于骨皮質破壞的診斷更靈敏 靈敏度和特異度均高 可以區(qū)分溶骨或成骨改變 X線和CT可以用作骨轉移治療的療效評價 MRI掃描診斷骨轉移靈敏度高 提示病變侵襲范圍準確 但特異性低于CT 不過脊柱MRI檢查對了解脊髓是否受壓及脊柱穩(wěn)定性 了解骨轉移的手術和放療適應證很重要 但MRI特殊的成像原理使得診斷可能存在假陽性 因此單純MRI異常不能診斷骨轉移 正電子發(fā)射計算機斷層顯像 PET CT 可以在臨床早期發(fā)現(xiàn)骨轉移的異常信號 敏感性和特異性都很高 已有臨床研究提示18F 脫氧葡萄糖 FDG PET具有與骨掃描相似的靈敏度和更高的特異度 對乳腺癌骨轉移治療后病情的跟蹤優(yōu)于骨掃描 但是專家組認為目前PET CT在骨轉移診斷的價值有待進一步研究 臨床并不作為常規(guī)推薦 骨活檢是診斷乳腺癌骨轉移的金標準 針對臨床可疑骨轉移灶 尤其是那些不含軟組織轉移或內臟轉移的單發(fā)骨病灶 應爭取進行穿刺活檢以明確病理診斷 骨代謝生化指標可能提示診斷以及用于治療過程的動態(tài)檢測 但目前尚不能作為骨轉移診斷的方法和臨床常規(guī)推薦 總之 乳腺癌骨轉移的臨床診斷 ECT可以作為初篩檢查 X線 CT可以明確有無骨質破壞 MRI有助于了解骨轉移對周圍組織的影響尤其是脊柱穩(wěn)定性 PET CT的價值有待進一步研究 臨床上各種診斷方法應該合理應用 必要時應通過骨活檢取得病理診斷 三 乳腺癌骨轉移的臨床表現(xiàn) 乳腺癌骨轉移多見為多發(fā)性溶骨性病變 有些患者在溶骨病變治療后的修復可以在影像學中表現(xiàn)為過度鈣化而被誤診為成骨性改變 對這部分患者應追溯其首診時的影像片 X線或CT 是否有溶骨性改變 乳腺癌骨轉移的特點 伴有疼痛的骨轉移嚴重影響患者生活質量 但骨轉移本身一般不直接威脅患者生命 有效的治療手段多 不合并內臟轉移的患者生存期相對較長 四 骨轉移的治療 一 治療目標乳腺癌骨轉移綜合治療的主要目標 1 預防和治療SREs 2 緩解疼痛 3 恢復功能 改善生活質量 4 控制腫瘤進展 延長生存期 二 治療方案乳腺癌骨轉移已經(jīng)是一種全身性疾病 可以選擇的治療手段包括 1 化療及靶向治療 2 雙膦酸鹽治療 3 手術治療 4 放射治療 5 鎮(zhèn)痛和其他支持治療如內分泌治療 醫(yī)生應根據(jù)患者的具體病情制定個體化綜合治療方案 圖1 三 治療原則 乳腺癌骨轉移作為復發(fā)轉移疾病應以全身治療為主 按照分類治療原則選擇化療 內分泌治療 分子靶向治療 包括雙膦酸鹽在內的骨改良藥物已經(jīng)成為基本治療 可以預防和治療SREs 合理的局部治療可以更好地控制骨轉移癥狀 其中手術是治療單發(fā)骨轉移病灶的積極手段 放射治療是有效的局部治療手段 選擇復發(fā)轉移性乳腺癌的全身治療方案 要考慮患者腫瘤組織的激素受體狀況 雌激素受體 孕激素受體 ER PR 人表皮生長因子受體2 HER 2 結果 年齡 月經(jīng)狀態(tài)以及疾病進展速度 原則上疾病進展緩慢的激素反應性乳腺癌患者可以首選內分泌治療 疾病進展迅速的復發(fā)轉移患者應首選化療 而HER 2過表達的患者應考慮含曲妥珠單抗和拉帕替尼等抗HER 2藥物的治療方案 進展緩慢的復發(fā)轉移性乳腺癌的特點 1 原發(fā)和 或 復發(fā)轉移灶腫瘤組織ER陽性和 或 PR陽性 2 術后無病生存期較長的復發(fā)轉移患者 如術后2年后出現(xiàn)復發(fā)轉移 3 僅有軟組織和骨轉移或無明顯癥狀的內臟轉移 如非彌散性的肺轉移和肝轉移 腫瘤負荷不大 不危及生命的其他內臟轉移 對于激素反應性乳腺癌 應基于患者可能從內分泌治療中獲益的角度來界定哪些患者適合內分泌治療 認為滿足下列條件中一條或數(shù)條的患者有可能從內分泌治療中獲益 1 原發(fā)灶和 或 復發(fā)轉移灶ER和 或 PR陽性 2 老年患者 3 術后無病間期較長 4 既往內分泌治療曾獲益 四 內分泌治療及化療 1 內分泌治療 由于乳腺癌骨轉移本身一般不直接構成生命威脅 且不合并內臟轉移的患者生存期相對較長 因此盡量避免不必要的聯(lián)合化療 而晚期乳腺癌患者 如治療后疾病長期保持穩(wěn)定則應視為臨床獲益 因為病情持續(xù)穩(wěn)定6個月以上的患者生存期與臨床緩解 CR PR 的患者相同 由于內分泌治療更適合長期用藥 可以盡量延長治療用藥時間 以便延長疾病控制時間 絕經(jīng)后復發(fā)轉移性乳腺癌 三苯氧胺 TAM 治療失敗一線內分泌治療的首選為第三代芳香化酶抑制劑 AI 包括阿那曲唑 來曲唑 依西美坦 TAM輔助治療失敗首選AI 而AI輔助治療失敗的患者可以選用氟維司群治療 非甾體類AI治療失敗可以換甾體類AI 或者甾體類AI聯(lián)合依維莫司 絕經(jīng)前患者可以選化療 但對于適合內分泌治療的患者 選擇內分泌治療優(yōu)先的策略 與選用化療相比 內分泌治療的患者一旦獲益疾病緩解時間長 患者生活質量更好 絕經(jīng)前患者在卵巢功能抑制基礎上可以采取絕經(jīng)后患者的策略 首選卵巢功能抑制聯(lián)合AI 2 化療 乳腺癌骨轉移患者 如ER和PR均陰性 術后無病間隔期短 疾病進展迅速 合并內臟轉移 對內分泌治療無反應者應考慮化療 推薦用于轉移性乳腺癌化療的藥物包括 蒽環(huán)類 紫杉類 卡倍他濱 長春瑞濱 吉西他濱 可以選擇化療方案有 蒽環(huán)類聯(lián)合環(huán)磷酰胺 AC 蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉類 AT 卡倍他濱聯(lián)合多西他賽 XT 吉西他濱聯(lián)合紫杉醇 GT 等化療方案 輔助治療僅用內分泌治療而未用化療的患者可以選擇AC方案 輔助治療未用過蒽環(huán)類和紫杉類化療的患者 可選AT方案 如CMF輔助化療失敗的患者 蒽環(huán)類輔助治療失敗的患者 可以選擇的方案有 XT和GT方案 紫杉類治療失敗的患者 目前尚無標準方案推薦 可以考慮的藥物有卡倍他濱 長春瑞濱 吉西他濱和鉑類 可以單藥或聯(lián)合化療 聯(lián)合化療獲益的患者可以考慮維持治療 但單純骨轉移患者盡量不采用聯(lián)合化療 五 放射治療 放射治療是乳腺癌骨轉移姑息性治療的有效方法 骨轉移患者放射治療的目標是在腫瘤患者的生存時間內 預防或減輕因骨轉移病灶帶來的癥狀或功能障礙 骨疼痛是骨轉移的常見癥狀 也是影響患者生活質量及活動能力的主要原因之一 脊椎 股骨等負重部位骨轉移并發(fā)病理性骨折的危險性約30 病理性骨折將顯著影響患者的生存質量和生存時間 放射治療用于乳腺癌骨轉移治療的主要作用是緩解骨疼痛 減少病理性骨折的風險 和包括雙膦酸鹽和針對分子分型的抗腫瘤治療藥物聯(lián)合 可以有效提高治療有效性 利用高能射線針對骨轉移局部病灶的外照射是骨轉移姑息治療的常用有效方法 有效的外照射可以在50 80 的骨轉移患者中達到癥狀緩解 在接近1 3的患者中達到癥狀完全緩解 并可維持不等的時限 外照射主要適應證為 有癥狀的骨轉移灶 用于緩解疼痛及恢復功能 選擇性用于負重部位骨轉移的預防性放療 如脊柱或股骨轉移 外照射常用劑量及分割方法有 40Gy 20F 4w 30Gy 10F 2w 20Gy 4F 2w 23Gy 4F 3w 8Gy F等 基于大量文獻發(fā)現(xiàn)上述分割劑量方案帶來的癥狀緩解率相似 所以原則上不推薦超過2周的長療程作為骨轉移的姑息放療 除非轉移部位鄰近重要臟器 希望通過相對低的分次劑量以減輕正常組織晚期反應 單次8Gy放療方案的治療費用顯著低于分次照射 但癥狀反復需要再次放療 放療及病理性骨折發(fā)生率高于分次放療 一般適于活動及搬動困難的晚期患者 立體定向放射治療等特殊的高度適形放射治療技術 較傳統(tǒng)放射治療的優(yōu)勢在于 可提供迅速跌落劑量分布 達到更好地保護鄰近轉移灶的關鍵器官的作用 所以主要的適應證為脊柱轉移 在因癥狀反復而需要再次治療的患者更有優(yōu)勢 精確照射技術的應用對體位固定的穩(wěn)定性 靶區(qū)勾畫的合理性要求都更高所以必須在嚴格質量控制的前提下謹慎實施 骨轉移的手術治療 尤其是脊柱轉移的后凸成形術和椎體成形術可以在短期內迅速增加脊柱穩(wěn)定性 并不是姑息放療的禁忌證但是兩者的時間配合目前尚缺乏足夠的臨床資料來形成共識 放射性核素治療俗稱 內放射 指通過靜脈注射高度親骨的同位素藥物從而在骨轉移病灶內通過同位素藥物的衰變而產(chǎn)生的生物吸收劑量來發(fā)揮一定的抗腫瘤作用 核素治療的一般對于溶骨病灶能發(fā)揮一定的緩解作用最主要適用于骨轉移病灶分布過于廣泛 從而外照射難以對有癥狀的部位一一實現(xiàn)的患者 對緩解疼痛有一定療效但是核素治療后骨髓抑制發(fā)生率較高 而且恢復周期較長因此 放射性核素治療前應充分考慮選擇合適的病例和恰當?shù)臅r機 臨床應慎用 放射治療雖然是緩解癥狀性骨轉移重要的局部治療手段但是通過射線發(fā)揮抗腫瘤作用并達到一定的骨修復程度才能顯示癥狀的減輕 因此放射治療不能替代雙膦酸鹽治療 在沒有達到明確癥狀緩解或治療不能完全控制疼痛的患者 也仍然需要根據(jù)三階梯原則給予止痛藥物治療 六 手術治療 骨轉移外科治療目的是提高患者的生活質量 骨外科技術的進步可最大限度地解決癌癥骨轉移患者的骨強度下降 病理骨折及腫瘤壓迫神經(jīng)的問題并可減輕疼痛 恢復肢體功能 從而改善患者生活質量 應對骨轉移患者密切隨訪觀察 早期發(fā)現(xiàn)骨轉移灶 對具有潛在病理骨折的長骨是否需要手術作出恰當?shù)呐袛?爭取在骨折前 截癱前進行有效的外科治療 切實提高患者的生活質量 外科手術治療乳腺癌骨轉移的方法包括 單純內固定術 病灶清除加內固定術 病灶切除加人工關節(jié)置換術 脊髓受壓后的減壓及脊柱穩(wěn)定性的重建術 固定術治療可考慮選擇性用于治療病理性骨折或因脊髓受壓而減壓后 預期生存時間 3個月的乳腺癌骨轉移患者 預防性固定術治療可考慮選擇性用于股骨轉移灶直徑 2 5cm 或股骨頸骨轉移 或骨皮質破壞 50 預期生存時間 3個月的乳腺癌骨轉移患者 專家組建議及時請骨科醫(yī)生參與決定手術時機 制定外科治療方案考慮的因素 放化療和激素治療敏感程度預測 起效時間 腫瘤類型及分期化療 病理骨折風險 脊髓受壓或受壓風險 脊柱不穩(wěn)定 頑固性疼痛 預計病人可以存活3個月以上 全身狀況能耐受手術及麻醉 Karnofsky或Burchenal評分 局部有良好的手術條件 軟組織及骨 孤立的骨轉移病灶 有無內臟轉移 轉移灶及出現(xiàn)轉移灶時間 術前更好的生活質量 七 止痛藥物治療 止痛藥是緩解乳腺癌骨轉移疼痛的主要方法 骨轉移疼痛的止痛藥治療應遵循WHO癌癥三階梯止痛指導原則 首選口服及無創(chuàng)給藥途徑 按階梯給藥 按時給藥 個體化給藥 注意具體細節(jié) 止痛藥物包括非甾體類抗炎止痛藥 阿片類止痛藥 輔助用藥 常用非甾體類抗炎藥包括 乙酰氨基酚 布洛芬 雙氯芬酸鈉 吲哚美辛 萘普生 塞來昔布 氯諾昔康等 常用阿片類止痛藥包括 嗎啡緩釋片 芬太尼透皮貼劑 羥考酮控釋片 嗎啡即釋片 可待因 美沙酮等 哌替啶不宜用于癌痛治療 輔助用藥包括三環(huán)類抗抑郁藥 抗驚厥類藥 神經(jīng)弛緩劑 糖皮質激素類等 非甾體類抗炎藥是骨轉移疼痛藥物止痛治療的基礎用藥 當止痛效果不佳或出現(xiàn)中重度疼痛時 推薦聯(lián)用阿片類止痛藥 選擇阿片緩釋劑按時用藥 有利于持續(xù)緩解骨疼痛 然而 骨轉移疼痛患者在持續(xù)慢性疼痛的同時 大約63 的骨轉移患者伴有突發(fā)性 爆發(fā)性 疼痛 對頻繁發(fā)作的突發(fā)性疼痛的患者 可以通過增加止痛藥的按時用藥劑量來緩解 對少數(shù)患者則無法通過增加止痛藥按時用藥劑量控制疼痛 甚至因無法耐受藥物不良反應而不能增加按時用藥的劑量 控制突發(fā)性疼痛的主要方法是備用速效或短效止痛藥 單次用藥劑量一般為日用劑量的5 10 對于難治的突發(fā)性疼痛患者 可考慮使用患者自控藥泵法給藥 發(fā)生神經(jīng)病理性疼痛時 應根據(jù)病情選擇輔助用藥 例如出現(xiàn)灼痛 墜脹痛等表現(xiàn)時 可選擇合用阿米替林 去甲替林或多慮平等三環(huán)類抗抑郁劑 出現(xiàn)電擊樣疼痛或槍擊樣疼痛等表現(xiàn)時 可選擇聯(lián)用加巴噴丁或卡馬西平等抗驚厥劑 止痛藥可與雙膦酸鹽類 放療等方法綜合治療 五 乳腺癌骨改良藥物臨床應用專家共識 一 雙膦酸鹽的共性和個性1 作用原理 雙膦酸鹽是焦膦酸鹽分子的穩(wěn)定類似物 破骨細胞聚集于礦化骨基質后 通過酶水解作用導致骨重吸收而雙膦酸鹽可以抑制破骨細胞介導的骨重吸收作用 還可以抑制破骨細胞成熟 抑制成熟破骨細胞的功能 抑制破骨細胞在骨質吸收部位的聚集 抑制腫瘤細胞擴散 浸潤和黏附于骨基質 2 適應證 1 高鈣血癥 2 骨痛 3 治療和預防SREs SREs 骨相關事件 對乳腺癌骨轉移患者的生活質量具有至關重要的影響 它包括病理性骨折 脊髓壓迫 為了緩解骨痛或預防和治療病理性骨折或脊髓壓迫而進行放療 骨骼手術 改變抗癌方案以治療骨痛 惡性腫瘤所致高鈣血癥 目前在乳腺癌骨轉移中使用骨改良藥物的主要目的是治療和預防SREs 減少抗腫瘤治療引起的骨丟失 CTIBL 提高骨密度 BMD 臨床研究證實雙膦酸鹽可以有效治療乳腺癌的骨轉移 正如英國國家臨床推薦治療方案研究所 NICE 的建議 這類藥物目前正被廣泛用于治療晚期乳腺癌的骨并發(fā)癥 而隨后的臨床研究證明 雙膦酸鹽可以預防乳腺癌骨轉移患者發(fā)生SREs 所以乳腺癌骨轉移 如果預期的生存期 3個月 且肌酐低于3 0mg dl 在治療病情所需的化療和激素治療的同時 應及時給予雙膦酸鹽治療 3 臨床用藥及使用方法 雙膦酸鹽化學結構中與中心碳原子連接的側鏈不同 雙膦酸鹽類藥物的臨床活性和功效亦有所不同 第一代雙膦酸鹽以氯膦酸二鈉為代表 這些藥物在30年前進入臨床使用 用量和用法 氯膦酸二鈉目前有靜脈 口服2種制劑可供選擇 雙膦酸鹽口服制劑方便在家用藥 也方便和口服化療藥物和內分泌藥物聯(lián)合使用 臨床上也可以先采用靜脈滴注氯膦酸二鈉400mg d 連用3d 而后口服氯膦酸二鈉1600mg d 共3 4周作為1個周期的用法 氯膦酸二鈉主要經(jīng)腎臟清除 因此 在氯膦酸二鈉治療過程中一定要維持足夠的水份攝入 氯膦酸二鈉膠囊應整粒吞服 任何情況下不能將氯膦酸鹽與含有鈣或其他二價陽離子的牛奶 食物或藥物同服 因為它們會減少氯膦酸鹽的吸收 第二代是含氮的雙膦酸鹽 包括帕米膦酸二鈉 阿侖膦酸鈉 這些藥物抑制骨吸收的體外活性作用要強于第一代藥物 用量和用法 帕米膦酸鹽靜脈滴注 每次60 90mg 輸注時間不短于2h 每3 4周用藥1次 第三代為具有雜環(huán)結構的含氮雙膦酸鹽唑來膦酸和不含環(huán)狀結構含氮的伊班膦酸 作用強度和療效比第二代進一步提高 用量和用法 唑來膦酸鹽4mg 靜脈滴注 15min 每3 4周注射1次 伊班膦酸鹽6mg 靜脈滴注 15min 每3 4周注射1次 1 伊班膦酸治療轉移性骨病 常規(guī)劑量為6mg 每3 4周靜注1次 每次靜注不短于15min 2 伊班膦酸負荷劑量 loadingdose 伊班膦酸負荷劑量可快速緩解伴有嚴重疼痛的轉移性骨痛患者 使用方法 6mg d 連續(xù)3d靜注 以后每3 4周常規(guī)使用6mg 次 伊班膦酸目前在國外有靜脈 口服2種制劑可供選擇 靜脈滴注6mg伊班膦酸和口服50mg伊班膦酸療效相當 而口服制劑可方便在家用藥 也方便和口服化療藥物和內分泌藥物聯(lián)合使用 二 骨改良藥物的使用適應證和用藥時機 表1 單個隨機臨床研究提示 乳腺癌骨轉移需接受雙膦酸鹽治療者也可考慮地諾單抗 denosumab 地諾塞麥 120mg 每4周給藥1次 皮下注射治療 由于皮下注射方便 且治療期間無需常規(guī)監(jiān)測腎功能 地諾單抗為骨轉移患者提供了一種新的治療選擇 目前中國大陸上市臨床研究正在進行 每種骨改良藥物均不可與其他種類骨改良藥物聯(lián)合使用 1 在使用雙膦酸鹽前 應該檢測患者血清電解質水平 重點關注血肌酐 血清鈣 磷酸鹽 鎂等指標 2 臨床研究表明第一代氯膦酸鹽 第二代帕米膦酸鹽和第三代唑來膦酸和伊班膦酸鹽都有治療乳腺癌骨轉移的作用 都可以用于治療高鈣血癥 骨痛 預防和治療SREs 已有臨床研究結果顯示 第三代雙膦酸鹽唑來膦酸和伊班膦酸有療效更好 毒性更低和使用更方便的優(yōu)點 3 選擇藥物治療應考慮患者的一般狀況和疾病的總體情況及同時接受的治療 靜脈內使用唑來膦酸和伊班膦酸具有輸液時間更短的優(yōu)勢 4 雙膦酸鹽可以與放療 化療 內分泌治療 止痛藥聯(lián)合使用 三 骨改良藥物的使用方法及注意事項 5 長期使用雙膦酸鹽聯(lián)合治療時應每日補充鈣和維生素D 劑量為鈣1200 1500mg d及維生素D3400 800IU 6 在輕 中度腎功能不全 肌酐清除率 30ml min 的患者中無需調整劑量 但嚴重腎功能不全 肌酐清除率 30ml min 的患者 應根據(jù)不同產(chǎn)品的說明書進行劑量調整或延長輸注時間 肌酐清除率 30ml min或透析患者 在接受地諾單抗治療時應密切監(jiān)測 以防低鈣血癥發(fā)生 7 鑒于有文獻報道少數(shù)患者在長期使用雙膦酸鹽后有發(fā)生下頜骨壞死的風險 所以使用雙膦酸鹽前應進行口腔檢查 進行恰當?shù)念A防性治療 用藥期間注意每日口腔清潔 盡量避免包括拔牙等口腔手術 如用藥期間無誘因或口腔操作后出現(xiàn)頜面部骨暴露 不能愈合 應盡早聯(lián)系專科醫(yī)生處理 四 用藥時間及停藥指征1 用藥時間 研究證明 雙膦酸鹽用于轉移性乳腺癌已有用藥2年以上的安全性數(shù)據(jù) 因此臨床實踐中推薦用藥時間可達2年甚至更長時間 但應根據(jù)患者安全性和臨床獲益情況采用合理的用藥時間 根據(jù)骨轉移和骨丟失治療目的的不同 推薦不同的雙膦酸鹽用藥時間 臨床對于乳腺癌骨轉移患者推薦使用2年 3 4周給藥1次 但是臨床實踐中應該鼓勵在安全有效的情況下持續(xù)應用 而針對乳腺癌患者預防由于CTIBL導致的骨丟失則推薦使用5年 每年給藥2次 雙膦酸鹽有時可能成為骨轉移患者在停用化療后唯一保留的全身用藥 維持治療期間可適當延長用藥間期 2 停藥指征 1 使用中監(jiān)測到不良反應 且明確與雙膦酸鹽相關 2 治療過程中出現(xiàn)腫瘤惡化 出現(xiàn)其他臟器轉移并危及生命 3 臨床醫(yī)生認為需要時 4 需要指出的是經(jīng)過其他治療后骨痛緩解 不是停藥指征 五 骨生化標志物的作用骨生化標志物可反映骨轉移過程中骨吸收和形成的速度 提示骨破壞和修復程度 研究顯示基線和治療中的骨標志物水平 如骨吸收標志物I型膠原N末端肽 NTX 水平 骨生成標志物骨特異性堿性磷酸酶 BAP 等 與骨轉移患者的預后相關 一項對接受唑來膦酸治療的乳腺癌患者2年的生存數(shù)據(jù)的回顧性分析顯示 唑來膦酸治療3個月后基線高NTX正常化的患者較未能正常化的患者死亡風險低 提示唑來膦酸治療NTX正常化可改善患者生存 但該結果還有待進一步前瞻性 隨機臨床試驗的證實 目前乳腺癌雙膦酸鹽治療中骨標志物可作為參考指標 專家組不建議臨床常規(guī)使用 六 發(fā)生SREs后是否換藥預防SREs再次發(fā)生的問題 如果在應用膦酸鹽過程中發(fā)生了某些特殊的SREs 高鈣 骨手術 放療 作為臨床研究的觀察終點會停止使用該類藥物 但臨床實踐中不應停用 應該繼續(xù)用藥 如果在雙膦酸鹽治療期間發(fā)生了SREs 則可以考慮換用另外一種雙膦酸鹽 一項 期臨床試驗顯示 乳腺癌骨轉移患者 n 31 在第一 二代雙