現代藥劑學新進展 藥劑學是研究藥物劑型及制劑的一門綜合性學科其主要研究內容包括 劑型的基礎理論 制劑的生產技術 產品的質量控制 合理的臨床應用研究 設計和開發藥物新劑型及新制劑是其核心內容 隨著科學技術的飛速進步 特別是數理 生命 材料 電子和信息等科學領域的發展和信息等科學領域的發展和創造 極大地推動了藥劑學的發展 使藥劑學從經驗探索階段步入了科學研究階段 藥劑學發展簡歷 1 藥劑學 古代 近代 現代藥劑學2 藥物制劑 安全 有效 穩定 普通制劑 第一代 長效制劑 第二代 緩控釋 透皮 速釋等制劑 第三代 靶向制劑 第四代 現代藥劑學的核心內容是 在現代理論指導下 應用現代技術開展藥物劑型及制劑的研究 在完善和提高現有普通劑型及制劑的生產技術 質量控制的同時 藥物傳遞系統 drugdeliverysystem DDS 的出現是藥劑學領域中現代科學技術進步的結晶 大量新型藥物劑型及制劑的問世是藥劑學研究領域中取得突破性進展的重要標志性成果 綜合現代藥劑學研究領域中取得的主要成果 概括為 快速起效 緩控釋和靶向性新技術 新制劑與新劑型 1 快速起效新技術 新制劑與新劑型 根據某些需及時治療的疾病 如心絞痛等 盡管臨床首選方案是采用注射給藥 但該用藥方案必須在醫療機構中實施 對處理遠離醫療機構的突發性病例無能為力 雖然散劑 顆粒劑 泡騰制劑的沖服固然有快速起效作用 但攜帶和使用極為不便 因此 研制具有快速起效 攜帶方便的藥物制劑及劑型是其主要研究方向 口腔 鼻腔和肺部給藥系統為研究熱點 1 1速釋型口腔給藥系統 藥物經口腔粘膜吸收直接入血 具有快速起效 生物利用度高 避免胃腸道和肝臟 首過效應 提高服藥順應性和臨床療效等特點 速崩和速溶技術是速釋型口腔給藥系統的主要技術 速崩技術系利用處方中崩解劑遇水快速膨脹特性 使片劑快速崩解 促使藥物快速釋放 達到快速起效之目的 采用該技術制備的片劑一般片型較小 硬度適中 速溶技術系利用處方組分遇水快速溶解之特性 使片劑骨架快速溶蝕 促使藥物快速釋放 達到快速起效之目的 采用該技術制備的片劑一般片型較小 硬度較小 具有蜂窩狀結構 需特殊包裝 可在無水情況下含服 冷凍干燥技術制備工藝較成熟 上市品種名稱有 Expidet Lyoc Rapidisc Wafer Zydis等 口腔速崩和速溶技術 技術名稱類型技術特征分散型速崩高效崩解劑和適量表面活性劑微泡型速崩崩解劑和少量發泡劑 CO2 冷凍干燥速溶冷凍干燥獲高空隙率骨架噴霧干燥速溶噴霧干燥獲多孔顆粒直接壓片微粒載體速溶閃流技術獲無定型顆粒直接壓片固態溶液速溶固態溶液除溶劑獲高空隙率骨架顆粒表面潤濕速溶濕材直接壓片后干燥獲多孔結構微型致孔速溶揮發組分壓片后除去獲微孔結構 1 2速釋型鼻腔給藥系統 藥物經鼻腔粘膜眾多的細微絨毛表面和毛細血管迅速吸收進入人體循環 避免胃腸道和肝臟 首過效應 具有快速起效特征 該系統對大多數小分子藥物具有吸收迅速 完全 如可卡因 納絡酮 阿托品 維生素 雌二醇等 提高大分子和生物技術藥物的鼻腔吸收是目前的主要研究方向之一 其中經鼻腔接種疫苗的傳遞系統已取得了較大進展 研究近況見下表 鼻腔接種疫苗的傳遞系統研究近況 種類疫苗種類制劑主要組分效果混懸液肺炎球菌疫苗生理鹽水與皮下注射相當溶液劑白喉毒素疫苗吐溫 甘油等與皮下注射相當微粒流感病毒疫苗聚乳酸等衍生物產生極高的抗體微乳合胞病毒包膜抗原吐溫 Pluronic等促進粘膜轉運脂質體滅活鼠疫菌疫苗卵磷脂等顯著增加應答流感病毒核蛋白卵磷脂等促進免疫應答納米粒百日咳疫苗脫乙酰殼聚糖與皮下注射相當流感病毒疫苗脫乙酰殼聚糖比皮下注射更強 1 3速釋型肺部給藥系統 鑒于肺部的吸收總面積大 約為25 100m2 肺部給藥與靜脈注射具有相當的起效速度 50年代氣霧劑即用于肺部給藥 肺部給藥系統2002年的銷售額達23億美元 2005年預計可達91億美元 干粉吸入劑是近年來肺部給藥系統的研究 熱點 該制劑的關鍵技術是 有效控制藥物粒徑 適合肺部給藥的微粒粒徑約為5 m 和改進吸入裝置 研究近況見下表 微粒制備技術 技術名稱技術特征微粒特征氣流粉碎高速運動粒子間碰撞粉碎不規則球磨粉碎硬質球體間碰撞粉碎不規則噴霧干燥藥物溶液噴霧干燥均勻球體超臨界粉碎CO2超臨界粉碎不規則水溶膠溶膠快速沉淀球體或不規則控制結晶改變溶劑快速結晶球體或不規則 給藥裝置的發展 英文名稱中文名稱適應性MDIs MeterDoseInhaler 壓力定量裝置液體制劑DPIs DryPowderInhaler 干粉吸入裝置固體微粒UIs UltrasonicInhaler 超聲動力裝置固體 液體LBIs Liquid basedInhaler 液態吸入裝置液體制劑 2 緩控釋新技術 新制劑與新劑型 緩控釋技術種類繁多 上市品種已達數百種 但絕大部分屬于緩釋型 真正意義上的控釋制劑較少 根據釋藥機理 緩控釋技術可大體分為骨架型和包衣型 2 1注射型緩控釋技術新進展根據該技術總體可分為三大類見下表 第一類制劑已較早用于臨床 延效時間較短 第二類制劑具有超長效作用 已有部分產品上市 新技術見靶向部分 第三類制劑中的固體植入劑已用于臨床 但因需手術埋植 前景欠佳 采用液體注射在體凝固技術制備的埋植系統 因避免手術埋植具有較高的開發潛力 在體凝固系統分類見下表 注射型緩控釋技術總體分類類型主要制劑和技術類型第一液態注射系統 混懸劑 乳劑和油劑等 第二微粒注射系統 微囊 脂質體 微球 毫微粒等 第三注射埋植系統 固體植入劑 在體凝固系統等 在體凝固系統分類類型技術特征常用材料熱塑塑料低熔點材料 需加熱后使用聚乳酸 乙交酯 已內酯等在體交聯熱硬化 光交聯 離子交聯等海藻酸 寡糖 聚乳酸等在體沉淀溶劑遷移 熱誘導等聚丙烯酸類 泊洛沙姆等在體固化遇水形成凝膠狀液晶結構植物油 脂肪酸甘油酯等 2 2水凝膠緩控釋技術新進展親水凝膠具有阻滯藥物擴散而起緩釋作用 鑒于水凝膠有吸收大量水分的能力 從生物學角度看 具有獲得免疫耐受表面和基質的必要性質和較好的組織相容性 水凝膠根據分子解離特性 可分為中性和離子型 其中包括陰 陽和兩性離子 分子烙印 molecularimprinting 技術在制備智能 刺激敏感型水凝膠方面的應用 使水凝膠在不同pH 溫度 離子強度 電場等特定環境下調節藥物的釋放 促進了水凝膠技術在藥物傳遞系統方面的進一步發展 如將葡萄糖氧化酶固定在pH敏感型水凝膠已用于控釋胰島素的載體研究 葡萄糖氧化酶作為葡萄糖感應器與葡萄糖發生酶促反應 產生葡萄糖酸而降低介質的pH 使凝膠膨脹發生顯著改變 達到控制釋放胰島素 水凝膠緩控釋技術新進展 水凝膠種類模型藥物特征明膠及衍生物胰島素酶感應 pH敏感聚乙烯醇及衍生物胰島素酶感應 pH敏感N 異丙基丙烯酰胺茶堿熱和離子強度敏感小分子明膠及衍生物亞得里亞霉素pH敏感 2 3胃內滯留漂浮型緩控釋技術新進展胃內滯留漂浮型給藥系統旨在提高下述藥物的療效 1 小腸上部吸收的藥物 如維生素類等 2 某些弱酸性 中性或堿性藥物在胃液 酸性 中溶解度大于腸道環境 當經過腸道時會降低溶解度和吸收速度的藥物 3 抗酸劑和在胃中起作用的藥物 最初的設計方案主要是采用輕質材料 密度 1 提高制劑在胃中的滯留釋藥時間 氣體漂浮 生物粘附和支架滯留是其新進展 見下表 支架滯留技術系采用體內生物降解材料制備彈性支架折疊裝入膠囊 服用后囊殼溶解 支架恢復原狀滯留于胃中 支架形狀有 鏤空四面體 環型和幾何框架結構等 若在支架中加入適量硬質材料可延長胃內滯留時間 胃內滯留漂浮型技術新進展 類型劑型技術特征 主要組分氣室漂浮型中空小丸 微球等內含氣體使密度 水 空氣微泡漂浮型膠囊 多層片等產氣漂浮 酸 碳酸鹽 體積膨脹型膠囊 片劑等體積膨脹滯留胃中高膨脹親水材料胃內粘附型微粒或微球材料遇水粘附于胃壁丙烯酸類陽離子材料胃內支架型膠囊囊殼溶解支架彈開聚乳酸等生物降解材料 3 靶向性新技術 新制劑與新劑型 根據靶向制劑基本定義和發展歷程 結合臨床給藥途徑可大體分為三大類 見下表 介入療法是第一類制劑的新發展 結腸定位和微粒注射靶向是目前靶向技術的研究 熱點 特別是微粒靶向修飾技術實現了主動靶向給藥系統 靶向制劑大體分類類型靶向特征給藥途徑 典型制劑第一類僅作用于給藥部位腔道 皮膚和關節等 局部注射第二類經胃腸道定位胃腸道 腸溶或結腸定位第三類經循環系統定位注射 微粒注射傳遞系統 3 1結腸定位技術新進展 表10結腸定位技術分類類型釋藥特征典型材料 技術進展pH依賴高pH時溶解釋藥腸溶材料已用于臨床時間依賴設定時間溶解釋藥交聯 高聚物已用于臨床綜合時滯pH和時間綜合型腸溶和交聯已用于臨床結腸粘附高聚物經結腸酶降巖藻糖胺動物研究解成小分子粘性物及其衍生物 定位和緩釋 酶依賴結腸酶降解釋藥果膠 多糖 環糊精偶氮類高聚物等臨床研究機械脈沖外部控制釋藥電磁 超聲波動物研究直接靶向作用于M和巨噬細胞靶向微球動物研究 3 2脂質體技術新進展 脂質體 liposomes 是最早用于靶向給藥的載體 因其生物相容性好 載藥及靶向效果明確 長期活躍在靶向制劑研究領域 隨著載體材料的改進和修飾 相繼出現了多種類型的靶向制劑 如免疫脂質體 長循環脂質體 前體脂質體 隱形脂質體 pH和熱敏感脂質體等 主動靶向型脂質體是其主要研究方向 第三代抗體介導脂質體較典型的結構是抗體 PEG 脂質體 抗體具有特異識別功能 PEG具有屏蔽RES的識別 受體介導脂質體較為成功的是葉酸 PEG 脂質體 對腫瘤細胞有明顯靶向性 采用精 甘 天冬 絲四肽修飾的脂質體能濃集于血栓部位 甘乳糖 脂質體有腦靶向 pH 溫度敏感脂質體結合抗體 受體介導技術和磁性定位技術 可極大提高脂質體的靶向性 主動靶向型脂質體基本類型 類型技術特性主要組分抗體介導型屏蔽RES識別 單抗 PEG 脂質體抗原 抗體特異結合受體介導型受體 配基特異作用葉酸 甘乳糖脂質體pH敏感型酸 堿調節釋藥pH敏感類脂或聚電解質溫度敏感型溫度調節釋藥卵磷脂酰膽堿等磁性定位外加磁場定位磁性材料 Fe3O4等 3 3微球技術新進展 微球 microspheres 系用適宜高分子材料為載體包裹或吸附藥物而制成的球體或類球型微粒 其粒徑一般在1 500 m 微球可用于口服 如胃內漂浮 胃腸道粘附等 鼻腔 眼內 肺吸入 注射等多種給藥途徑 根據其體內釋藥特性 微球制劑可分為速釋型 肺吸入等 緩控釋型 口服等 和靶向型三大類 注射型緩控釋 如肌肉 皮下注射 和靶向 如靜脈 動脈注射 制劑是其主要研發方向 微球制備主要技術 類型技術特征主要組分乳化 化學交聯法載體溶于水 乳化 交聯固化明膠 白蛋白 殼聚糖等乳化 溶劑蒸發法載體溶于揮發溶劑 乳化 聚合酸酐 聚酯等揮發固化乳化 加熱固化法載體溶于水 乳化 加熱固化白蛋白等噴霧干燥法載體溶液 噴霧法分散 干燥固化白蛋白 殼聚糖相界面聚合載體單體在相界面交聯聚合成微球聚氨酯 聚醚多元醇等 3 4納米粒技術新進展 自1959年理查得 費因曼提出納米概念至今 納米技術已廣泛用于各個領域 納米粒藥物傳遞系統 見下表 的研究和應用 使現代藥劑學研究內容進入了一個嶄新階段 本段主要綜述固體脂質納米粒 微乳和聚合物膠束納米粒藥物傳遞系統類型粒徑范圍主要載體組分納米級脂質體10 500nm卵磷脂等表面活性劑納米級微球10 500nmPLA等生物降解聚合物固體脂質納米粒10 500nm硬脂酸等類脂質材料微乳10 100nm表面活性劑 助表等聚合物膠束 100nm具有兩親性質的聚合物 3 4 1固體脂質納米粒 固體脂質納米粒 solidlipidnanoparticles SLN 是由多種類脂質材料 如脂肪酸 脂肪醇等 形成的固體納米級顆粒 其性質穩定 制備工藝簡單 見下表 具有緩釋 口服 im 肺吸入 透皮等 和靶向 iv 作用 但載藥能力有限 一般僅1 5 類脂轉晶或發生凝膠化等不穩定現象 固體脂質納米粒制備方法 制備方法載體及輔料技術特征 藥物高壓均質法硬脂酸 普羅沙姆等加熱熔融高壓分散冷卻固化 喜樹堿 iv 微乳稀釋法脂肪酸 乳化劑加熱乳化成微乳 冷水和助乳化劑稀釋固化 環孢素 iv 溶劑揮發法類脂 有機溶劑 類脂溶解后制成微乳 乳化劑除溶劑固化 醋酸膽固醇 3 4 2微乳 microemulsions 微乳一般由油 水 乳化劑和助乳化劑組成 屬于熱力學穩定體系 制備工藝簡單 見下表 但微乳的載藥量較小 一般 15 自微乳屬于高濃度微乳 載藥量大 穩定性好 固體微乳屬于固化的自微乳體系 微乳制備方法制備方法技術特征加水法藥物溶于油 乳化劑和助乳化劑混合液中 加水乳化成微乳加助乳化劑法藥物溶于油 乳化劑 水成乳劑 助乳化劑成微乳交替加入法藥物溶于油相和助乳化劑中 乳化劑分散于水中 交替加入混合成微乳 微乳 自微乳和固體微乳的特點 類型處方主要組分用途微乳油 水 乳化劑口服 注射 透皮和助乳化劑 稀溶液 自微乳油 乳化劑 助乳化劑口服 軟膠囊 或含少量水 粘稠液體 或硬膠囊 固體微乳油 乳化劑 助乳化劑和固體吸收劑 固體 口服 固體制劑 3 4 3聚合物膠束 聚合物膠束 polymericmicelles 是由具有兩親性質的聚合物分子鏈卷曲形成的微粒 該微粒具有內部疏水 外部親水的特征 粒徑一般 100nm 聚合物親水區一般由PEG和聚氧乙烯 PEO 基團組成 疏水區常常是聚氧丙烯 聚笨乙烯聚酯等基團組成 聚合物膠束包埋藥物的能力與膠束和藥物性質有關 膠束疏水鏈增長及藥物疏水性增強有利于包埋 但疏水