乙型肝炎病毒相關肝硬化的臨床診斷、評估和抗病毒治療的綜合管理一、背景慢性乙型肝炎病毒(HBv)感染是肝硬化的重要原因。研究顯示，有效抑制HBv復制可改善肝纖維化，廷緩或阻止代償期肝硬化向失代償期的進展，減少失代償期患者病情進一步惡化，減少門靜脈高壓及相關并發癥發生，延長生存期。因此，有效的抗病毒治療對改善疾病臨床結局具有重要意義，也是目前HBv相關肝硬化整體治療策略中的一個重要組成部分。近年來，我國，亞太、歐洲和美國肝病學會更新的慢性乙型肝炎診治指南或共識，都明確指出應該給予HBV相關肝硬化患者積極、有效的抗病毒治療。然而目前各國指南或共識中提出的抗病毒治療意見比較簡單，難以完全滿足臨床實踐的需求。為此，我們組織國內有關專家，系統總結國內外研究進展，按照循證醫學原則，制訂本共識，旨在幫助臨床醫生對HBv相關肝硬化進行規范化的臨床診斷、評估和抗病毒治療，使更多患者獲益。二、流行病學HBV相關肝硬化是慢性HBv感染的重要臨床結局。據世界衛生組織(wHO)估算，2002年全球死于肝硬化的患者中約30為HBv相關肝硬化。總體而言，慢性HBv感染進展為肝硬化的5年累積發生率約為820。一項包括684例慢性乙型肝炎(cHB)患者的前瞻性研究顯示，肝硬化的年發病率約為21，持續HBeAg血清陽性者更高，達到35。持續高病毒載量是發生肝硬化的主要危險因素，與肝硬化累積發生率呈正相關，可獨立預測肝硬化發生。慢性HBv感染者易進展為肝硬化的其他危險因素尚包括：免疫狀態(反復或持續的免疫清除)、男性、年齡40歲、嗜酒、合并丙型肝炎病毒(Hcv)、丁型肝炎病毒或人類免疫缺陷病毒感染等。西方研究提示基因D型較A型更易導致疾病進展，而亞洲研究則認為基因c型風險更大。有關HBv基因型與疾病進展的確切關系尚需進一步研究來證實。三、自然史病毒復制在HBV相關肝硬化患者中較為普遍。有研究發現，至少3070的HBv相關代償期肝硬化患者，體內有活躍的病毒復制。兩項來自歐洲的研究顯示，3555的代償期肝硬化患者HBeAg陽性，48的患者HBv DNA陽性，而治療后出現HBeAg血清轉換或HBvDNA低于檢測下限者預后較好。HBsAg滴度與預后的相關性尚不明確。代償期肝硬化進一步進展可導致失代償期肝硬化和原發性肝癌(Hcc)的發生。失代償期肝硬化通常是代償期肝硬化隱匿進展的結果，一些誘發因素可導致病情進展。約14代償期肝硬化患者因乙型肝炎急性發作而導致失代償發生唧，表現為肝硬化急性失代償。因此，失代償期肝硬化可表現為慢性肝衰竭或慢加急性肝衰竭。每年約有25的代償期患者進展為失代償期；20的代償期肝硬化患者在確診后5年內進展為失代償期，而10年后則高達60。病毒復制與否與進展為失代償期密切相關。肝硬化有HBV復制證據者的肝臟失代償的年發病率為4，顯著高于無HBv復制者(1)。此外，合并其他嗜肝病毒感染也是促進失代償發生的重要原因。HBv相關肝硬化患者的中位生存期為1012年。一旦進展為失代償，患者常出現因門靜脈高壓導致的食管胃底靜脈曲張破裂出血、腹水、脾功能亢進、肝性腦病、肝腎綜合征等并發癥，死亡風險明顯增加。代償期和失代償期肝硬化患者的5年生存率分別為84%和14%。來自亞洲的回顧前瞻隊列研究顯示，102例失代償期肝硬化患者中，22例在平均13個月的隨訪中死亡，死亡原因包括肝腎綜合征（32%）、靜脈曲張破裂出血（23%）、HCC（28%）、肝衰竭（9%）和肝性腦?。?%）。僅少量研究探討了HBeAg狀態對生存率的影響，但兩者間并未建立明確關聯。尚無研究專門評估基線HBV DNA水平對患者生存的預測作用。因此，病毒血癥在肝硬化失代償期的預后作用尚需進一步研究。HCC是HBV相關肝硬化的重要臨床結局，無論代償期和失代償期肝硬化都有進展為HCC的風險。肝硬化本身就是發生HCC的最重要危險因素。HCC的其他危險因素包括：老年、男性、肝病嚴重程度、ALT水平、隨訪期間病毒復制活躍、病毒基因型、病毒突變、HCV或HDV重疊感染、飲酒和黃曲霉素暴露等。臺灣的隊列研究顯示，在調整年齡、性別、吸煙、飲酒、HBeAg狀態及血清ALT水平等因素后，基線HBV DNA10000拷貝/ml是HCC發生的最強獨立預測因子。但早年的小樣本研究認為，HBV DNA水平或HBeAg狀態與HCC的發生不相關。因此，肝硬化患者基線病毒載量和持續病毒復制在HCC發生中的作用仍需進一步研究闡明。四、臨床診斷和評估HBV相關肝硬化是CHB發展的結果，其診斷過程包括臨床診斷及評估，完整的診斷包括病因學、代償失代償狀態以及并發癥情況。（一）臨床診斷建立HBV相關肝硬化臨床診斷的必備條件，包括：(1)組織學或臨床提示存在肝硬化的證據；(2)病因學明確的HBV感染證據。其他常見引起肝硬化的病因如HCV感染、酒精、藥物等也需通過病史或相應的檢查予以明確或排除。1存在肝硬化的證據：肝硬化臨床診斷過程中需綜合考慮包括臨床表現、實驗室檢查、影像學及組織病理學諸多依據。肝活體組織檢查可提供肝纖維化分期的重要信息，肝組織學中彌漫性肝纖維化伴假小葉形成，是肝硬化組織病理學診斷的金標準。代償期肝硬化與慢性肝炎的臨床、實驗室檢查特征很難鑒別。需要肝活體組織檢查才能確診。在缺乏組織學證據的情況下，代償期肝硬化的臨床診斷應綜合依據肝臟生物化學（如白蛋白降低、膽紅素升高）、血液學（如白細胞、血小板計數和凝血酶原活動度降低）、影像學（如肝臟邊緣不規則、肝實質顆粒樣、門靜脈內徑增寬、脾臟增大等）、內鏡檢查（如食管胃底靜脈曲張、門脈高壓性胃病等）和非創診斷技術等。由于肝活體組織檢查存在一定風險，且單個肝組織活檢標本不一定能全面反映肝臟整體纖維化程度，因此，近年來發展了多項非創診斷技術用于評估肝纖維化，包括測定肝臟硬度的影像學技術、血清學標志和各類評分系統等。肝臟硬度測定對判別有無肝纖維化和有無肝硬化有一定臨床價值，可避免部分患者肝活體組織檢查，中國人群中如檢測值高于14.1kPa，可作為肝硬化診斷時的參考，但實踐中應注意排除血清轉氨酶、膽紅素等其他因素對檢測值的影響。失代償期肝硬化常伴有腹水、食管胃底靜脈曲張、肝性腦病等并發癥，常規影像學技術如MRI、CT、超聲顯像等也可發現典型的肝硬化及門靜脈高壓征象，結合實驗室檢查和臨床癥狀體征，臨床易做出診斷。2存在HBV感染的證據：慢性HBV感染是HBV相關肝硬化病因學診斷的重要依據。HBsAg陽性史超過6個月，且目前HBsAg和（或）HBV DNA仍為陽性者，可診斷為慢性HBV感染，包括慢性乙型肝炎、慢性HBV攜帶者慢性非活動性HBsAg攜帶者、隱匿性慢性乙型肝炎。（二）臨床評估HBV相關肝硬化的臨床和病毒學特點在首次診斷時各不相同。在慢性乙型肝炎隨訪期間得以診斷的肝硬化，被認為接近于肝硬化發病或相對早期階段；而以其他方式得以診斷的肝硬化，其確切發病時間則很難確定。因此，在建立診斷的同時應進行最初評估，在治療隨訪階段應定期進行后續評估。全面的評估至少包括：病毒復制狀況、肝臟功能及代償能力、并發癥情況和HCC的篩查等。1病毒復制狀況評估：HBV DNA是臨床評估和監測HBV復制情況的重要指標，可反映病毒的復制水平，用于慢性HBV感染的診斷、抗病毒治療適應證的選擇及療效的判斷。不同檢測方法和試劑，靈敏度和可檢測的范圍不盡相同，如國產試劑的檢測下限常為500 - 1000拷貝/ml，而進口試劑的PCR法則可檢測到51 - 65拷貝/ml。HBV DNA定量檢測值可以IU/ml或拷貝/ml表示，IIU相當于3-6拷貝。檢測值越高，提示更多的病毒在體內復制；但陰性或低于檢測下限，并不一定意味著無病毒復制。初始治療后的1-3個月檢測一次，以后每3-6個月應定期檢測HBVDNA，以評估病毒復制的情況、抗病毒治療的療效。血清學指標HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBcIgM可適時檢測，但不必過于頻繁。為準確評估病毒復制狀況，如條件許可，應盡可能在質控嚴格、檢測方法成熟的條件下，采用國際公認的高靈敏度和較大檢測范圍的檢測方法，避免假陽性或假陰性結果。2肝臟功能及其代償能力的評估：診斷HBV相關肝硬化時，可同時根據下述方面對患者的肝臟功能及其代償能力做出準確評估，以了解患者目前的肝病進展屬于代償期或失代償期，并對其預后、可能的死亡風險做出評估。(1)肝臟生物化學指標：肝臟生物化學指標中的ALT和AST等血清酶學指標升高并不能反映肝臟的特定功能受損或障礙，僅能作為提示肝損傷的標志，反映肝細胞損傷程度。膽紅素水平、凝血酶原時間(PT)及凝血酶原活動度(PTA)、白蛋白和膽堿酯酶的明顯異常，通常反映肝臟的部分功能受損或障礙，如排泄功能和合成功能。疾病進展，出現慢加急性（亞急性）肝衰竭和慢性肝衰竭時，上述生物化學指標可顯著異常并進行性加重。出現血清總膽紅素171umol/L或每日上升17.1umol/L、膽酶分離現象、PTA進行性降至40%以下等，為肝衰竭征象，提示死亡風險增加、預后不良。(2)吲哚氰綠(ICG)試驗：ICG試驗可反映肝臟儲備功能，通常以注射后15 min血中ICG潴留率(ICGR15)或ICG最大清除率作為衡量肝儲備功能的指標。其對外科手術的選擇、手術時機的確定有重要參考價值，有學者認為ICGR15是HCC患者術前肝儲備功能評估的最佳指標。(3) Child-Pugh分級：Child-Pugh分級是常用的評估肝臟儲備功能的工具，可反映病情的嚴重程度，見表1。Child-Pugh評分最初用于評估酒精性肝硬化伴靜脈曲張破裂出血患者的門體分流術后死亡風險，可預測術后1年生存率及術后并發癥的風險，但無法很好預測長期死亡風險。根據評分，可將肝硬化分為A（5 -6分）、B(7-9分)、C（10分）三級。通常，代償期肝硬化般屬Child-Pugh A級，而失代償期肝硬化則屬Child-Pugh B-C級。診斷時的Child-Pugh分級與1年生存期密切相關，有研究提示肝硬化患者Child-Pugh A、B、C級的1年生存率分別為100%、80%、 45%。(4) MELD模型：終末期肝病模型(model for end-stage liver disease，MELD)可有效預測終末期肝病的死亡風險，其計算公式為：R=3.8In膽紅素(nrg/dl)+11.2In(INR)+9.6 In肌酐(mg/dl)+6.4（病因：膽汁性或酒精性0，其他1）。R值越高提示病情越嚴重，生存率越低。MELD評分最初用于評估經頸靜脈肝內門體分流術患者的短期死亡風險，2002年后在美國用于評估各種病因肝硬化患者的3個月死亡風險。由于可準確評估終末期肝病的病情嚴重程度和近期的死亡風險，在等待肝移植的候選者中，MELD評分決定著器官分配的順序。近年發展的MELD-Na模型也對終末期肝病的病隋嚴重程度評估和預測死亡風險有重要價值。3并發癥評估：肝硬化門靜脈高壓是導致食管胃底靜脈曲張破裂出血、腹水、肝性腦病、肝腎綜合征等嚴重并發癥的重要原因。代償期肝硬化患者一般無并發癥，而一旦出現上述并發癥，則提示已進入失代償期。Arvaniti將肝硬化分為5期（圖1）：1期和2期屬代償期肝硬化，而3-5期屬失代償期肝硬化；1、2、3、4、5期一年的病死率分別為60%。并發癥的出現與肝硬化患者預后和死亡風險密切相關。因此，臨床實踐中應密切監測并發癥的狀況，一旦出現，應按相應的診療指南進行干預，以降低死亡風險。4HCC的篩查：HBV感染和肝硬化都是HCC發生的高危因素，因此，對HBV相關肝硬化患者即使HBV DNA檢測不出，也應篩查HCC。可采用血清甲胎蛋白(AFP)和肝臟超聲進行常規篩查。對年齡35歲的男性、有HBV和（或）HCV感染、嗜酒、有HCC家族史的高危人群，每6個月進行一次篩查。對AFP400 ug/L而超聲檢查未發現肝臟占位者，在排除妊娠、活動性肝病和生殖腺胚胎源性腫瘤等其他可引起AFP增高的因素后，應作CT和（或）MRI等檢查。如AFP升高未達到診斷水平，除排除上述可能引起AFP增高的因素外，還應密切追蹤AFP的動態變化，將超聲篩查間隔縮短至1-2個月，必要時進行CT和（或）MRI檢查；若高度懷疑HCC，可考慮數字減影血管造影肝動脈碘油造影檢查，但應注意，數字減影血管造影檢查也可能會出現假陽性或假陰性結果。五、HBV相關肝硬化的抗病毒治療（一）治療目標總體治療目標是通過長期最大限度地抑制HBV，阻止疾病進展，延緩和減少失代償期肝硬化、HCC或死亡等終點事件的發生，提高生活質量，延長生存時間。代償期肝硬化抗病毒治療的首要目標是阻止或廷緩肝功能失代償和HCC的發生；失代償期肝硬化抗病毒治療的首要目標是維護或改善殘存的肝臟功能，降低或延緩肝硬化并發癥和HCC的發生，減少或延緩肝移植的需求。（二）治療指征肝硬化患者因具有進展至終末期肝病或肝細胞癌的風險，建議早期即開始抗病毒治療，尤其是失代償期肝硬化。1代償期肝硬化：決定是否開始治療的唯一因素是HBV DNA水平，與ALT水平無關。中國“慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)”（下文簡稱為“中國指南”）對HBeAg狀況進行了區分，HBeAg陽性者和陰性者的治療指征分別為HBV DNA104拷貝/ml和103拷貝/ml，事實上對HBeAg陰性者降低了抗病毒治療的閾值。2012年EASL指南建議“只要HBV DNA可測，即使ALT正常，需考慮治療”。從指南的發展來看，提倡盡早、積極的抗病毒治療。2失代償期肝硬化：失代償期肝硬化患者只要HBVDNA可檢出，應盡早開始抗病毒治療。中國指南提出對此類患者的抗病毒治療建議在知情同意的基礎上。HBV DNA檢測不出時，建議用國際公認的高靈敏方法復查以確認是否存在HBV復制。失代償期患者當肝臟功能嚴重受損時才開始抗病毒治療，可能已無法顯著降低死亡風險，應考慮肝移植。（三）抗病毒治療藥物及選擇目前的抗病毒藥物包括干擾素(IFN)和核苷（酸）類似物兩類。HBV相關肝硬化患者抗病毒治療藥物的選擇，應綜合考慮可能的獲益、安全性風險、耐藥風險和經濟狀況等。1IFN ：早年研究提示，IFN 治療可改善代償期肝硬化患者的組織學，肝功能失代償的發生率 1% 。而對Child-PughB級或C級的失代償期患者，IFN 治療并未見受益，且有引起肝功能惡化、增加細菌感染的風險。因此，對失代償期肝硬化患者，IFN 是禁忌證，應尋求其他替代治療。目前尚缺乏聚乙二醇干擾素(Peg-IFN)治療肝硬化人群的相關研究。IFN 是否應用于代償期肝硬化的抗病毒治療，目前尚有爭議。2011年意大利指南建議肝硬化患者慎用Peg-IFN，應僅限用于代償良好、既往無任何失代償史、無門靜脈高壓、無禁忌證、HBV DNA400Ug/L而超聲未發現肝臟占位者，應作CT和（或）MRI檢查（2b；B）。AFP升高未達到診斷水平者，應監測AFP動態變化，12個月進行超聲篩查，需要時作CT和（或）MRI檢查；若高度懷疑HCC，可考慮DSA肝動脈碘油造影檢查（2b；B）。意見10：代償期肝硬化抗病毒治療的首要目標是阻止或延緩肝功能失代償和HCC的發生；失代償期肝硬化抗病毒治療的首要目標是維護或改善殘存的肝臟功能，降低或延緩并發癥和HCC的發生，減少或延緩肝移檀的需求(1a；A)。意見11：盡早并長期抗病毒治療可帶來明顯臨床獲益(2b；B)。HBV DNA水平是決定代償期患者是否開始抗病毒治療的唯一因素（2b；B）。失代償期患者只要HBV DNA可檢出，建議在知情同意基礎上，盡早開始核苷（酸）類似物治療（2b；B）；HBV DNA檢測不出時，建議用國際公認的高靈敏方法復查以確認是否存在HBV復制(5b；B)。意見12：對代償期肝硬化患者，選擇干擾素治療有爭議，應十分慎重，需全面評估風險獲益(3b；B)。對失代償期患者，禁用FNa (3b;A)。核苷（酸）類似物對代償期或失代償期患者均適用（2b；B）。意見13：核苷（酸）類似物的選擇，應綜合考慮可能的獲益、安全性風險，耐藥風險和經濟狀況等。如條件許可，建議首選或優先選用強效和低耐藥的藥物如ETV、TDF的單藥長期治療(1b;A)。意見14：定期嚴密監測CPK、腎功能、血磷及淀粉酶等指標，一旦出現嚴重的肌病、腎損謇、骨質疏松、神經病變及胰腺炎等核苷（酸）類似物線粒體毒性的不良反應，建議更換其他核苷（酸）類似物（