中藥處方點評與用藥安全近年來，有關中藥 ADR的報道也屢見不鮮。如近期引起全國上下關注的完達山藥廠刺五加事件等。據統計，19941996年，日本報道88名慢性肝炎患者因服用小柴胡湯引起間質性肺炎，其中10例死亡；國內外均有因服用“苗條丸” 或龍膽瀉肝丸導致腎損害（腎衰竭、尿毒癥，或被稱為“中草藥腎病”）的報道等。提高對中藥藥害的認識，加強中藥應用的監管，可減少中藥藥害的發生，具有十分重要的意義。 2007年2月14日中華人民共和國衛生部頒布的處方管理辦法要求醫療機構開展處方點評，為監管中藥的合理應用提供了一個平臺。但中藥由于來源于自然界的動物、植物、礦物，一向被認為毒副作用小，中藥的不合理應用及用藥安全往往被忽略，中藥的合理應用研究也明顯落后于西藥。中藥處方的合理應用評價仍處于空白階段。現結合我院的工作實際，對中藥處方的合理用藥點評和安全用藥的提出幾點建議。1 中藥處方合理用藥審核內容：1.1 查中藥處方中的有毒藥品。有毒中藥所含毒性成分有生物堿類、毒苷類、毒性蛋白類、金屬元素類等，作用于人體不同系統或器官組織，而引起不同癥狀。含生物堿類。含烏頭堿的中藥有川烏、草烏、附子、雪上一枝蒿等，其毒性主要表現為作用于中樞神經系統及周圍神經系統的癥狀，中毒機理是過量的烏頭堿先興奮后麻痹各種神經末梢，刺激迷走神經中樞，甚至麻痹運動中樞、呼吸中樞，產生心源性休克、呼吸衰竭而致死。馬錢子等的種子均含士的寧和馬錢子堿，其毒性主要作用于脊髓、大腦皮質或延腦等高級神經中樞，主要表現為脊髓反射性的興奮顯著亢進，引起特殊的強直性痙攣，常因呼吸肌強直性收縮而引起窒息死亡。雷公藤等含雷公藤堿，對中樞神經系統的損害可引起視丘、中腦、延腦、脊髓的病理改變， 肝臟、腎臟、心臟可發生出血壞死，中毒劑量可引起腎小管細胞變性壞死，腎曲管上皮輕度脂肪變性，而稍小劑量的致死多以腎功能衰竭為主。 含毒苷類。如強心苷是一類對心肌有顯著興奮作用的苷類，夾竹桃等中草藥均含強心苷，中毒主要表現在胃腸道方面，嚴重時可出現傳導阻滯、心動過緩、異位節律等，最后因心室纖顫，循環衰竭而致死。蟾蜍為重要的強心藥之一，其強心成分屬強心甾體類化合物，其中毒癥狀出現時間多在3060分鐘之后，首先有上腹部 不適，繼而惡心嘔吐、口唇青紫、心悸，甚至昏迷以致休克，多數患者有心動過緩伴心律不齊及不同程度的房室或竇房傳導阻滯。另外，杏、桃、枇杷等的種仁均含 氰苷(即苦杏仁苷)等有毒成分，苦杏仁苷在水中溶解度較大、不穩定，中毒癥狀主要是組織缺氧，并損害中樞神經，中毒后主要表現為中樞神經系統癥狀。木通所含的木通皂苷水解后得長春藤皂苷元等，能損害腎小管，導致其上皮細胞壞死，嚴重者可導致腎功能衰竭。 含毒性蛋白類。毒蛋白主要存在于植物的種子中，其毒理作用是對胃腸黏膜的強烈的刺激和腐蝕，能引起廣泛性的內臟出血。如巴豆的巴豆油中主要含有毒性球蛋白，內服中毒后主要癥狀為急性胃腸炎。有服巴豆油20滴而致死者，致死原因可能是毒性球蛋白對血球及中樞神經系統有原漿毒作用。蒼耳子所含的蒼耳子油、毒蛋白等有毒成分能損害心、肝、腎等內臟及引起腦水腫，尤以肝損害為甚，繼發引起腦水腫而致的驚厥可能為死亡的直接原因。 金屬元素類。中藥中的礦物類藥物一般都含有金屬元素，其中對人體毒性較大的主要為含砷、汞、鉛類等的藥物。如砒石(紅砒、白砒)成分為三氧化二砷，其急性中毒主要表現為胃腸癥狀及神經系統癥狀，還可并發腎衰、中毒性肝炎、心肌炎，嚴重者可引起脫水、酸中毒、休克、昏迷，最后可因呼吸中樞麻痹而死亡。水銀、 輕粉等含有汞，汞化合物能抑制酶的活性，引起中樞神經和植物神經功能紊亂，如中毒后可出現精神失常、胃腸道刺激癥狀和消化道出血，嚴重時刻發生急性腎功能 衰竭而死亡。含鉛類中藥有鉛丹、鉛粉等，可作用于全身各個系統，主要損害神經、造血、消化和心血管系統。加強合理用藥是避免中毒的關鍵1.2 查中藥處方的藥品用量。一般來說，藥物的功效與其劑量成正比，其毒性也與劑量成正式。人體對藥物毒性的耐受性是有限度的，超出限度的用量往往是引起中毒反應的最常見的原因之一。即使是書中未注明有毒的“ 無毒”藥物，若超量服用或長期服用，也同樣會令人體出現不同程度的毒性反應。某些醫生為追求療效或為加快療效，一味加大藥品的用量，會造成各種中毒反應或其它不良反應。如甘草具有補脾益氣、清熱解毒、緩和藥性等作用，但也確有助濕雍氣、令人中滿的副作用，長期服用可出現浮腫、血壓升高、鈉潴留、血鉀降低、四肢無力等不良反應。如鐘氏報道鵝不食草超量使用，致服后發生咽、食道、胃燒灼感、惡心嘔吐，胃疼等不良反應。余氏報道超量服用瓜蒂致中毒性休克等。 另外，肉桂過量會發生血尿，細辛過量會發生眩暈、腎損害。因此劑量應從小劑量開始，逐漸加大劑量，中病即止。應嚴格按藥典的要求進行用藥。1.3 查中藥處方的療程。即使是大補元氣的人參，長期過量服用，也會出現興奮、焦慮、煩躁不安，甚者精神錯亂、納呆消瘦等不良反應。蒼耳子有小毒，服用時間超過一個月，則可引起蓄積中毒，出現胸悶心悸、心慌氣短、頭暈乏力等神經中毒，心肌和肝功能損害癥狀。胖大海作為保健飲料長期泡服，也會引起大便溏瀉、飲食減少、脘腹痞悶不適而消瘦。長期服用朱砂致汞中毒，長期服用雄黃致砷中毒等。1.4 查中藥處方的辨證用藥。現時處方要求在處方前項中注明疾病的診斷，藥師審方時應加強關于辨證的內容。對疾病進行正確的辨證，是合理用藥的前提。中藥的性能，如寒熱溫涼，是治療作用的基礎；“寒者熱之，熱者寒之”，是中藥用來糾正機體病理之偏，產生治療作用的重要依據。如運用不當，不合理使用，寒者用寒藥，熱者用熱藥，火上加油則會出現藥害反應。如對肝陽上亢者用細辛、肉桂等。如久患瘡癰、淋病，及失血患者，雖有外感表證，也要慎用解表藥，對脾胃虛寒，胃納不佳，腸滑易瀉的要慎用清熱藥。因此，首先要通過望、聞、問、切辨別證候所屬，根據證候，合理選擇用藥。 1.5 查中藥處方的配伍。中藥配伍禁忌中有十八反、十九畏。某些中藥配伍具有相惡、相反的作用，烏頭、貝母合用降低烏頭療效，瓜蔞、白蘞、白芨能增加烏頭的堿毒作用；甘草有水鈉潴留作用，與甘遂、大蕺、海藻逐水作用相抵觸；藜蘆有催吐作用，治療量與中毒量接近，不宜與人參、黨參、白芍等補益藥合用；實驗證明川烏與姜半夏、甘草 與海藻、甘草與芫花、甘草與甘遂、川烏與白蘞、川烏與白及、藜蘆與北沙參之間均具有增強毒性的作用。硫磺與樸硝合用使瀉下作用強烈引起腹痛；巴豆與牽牛合 用瀉下更加峻猛，甚至導致出血；丁香與郁金、肉桂與赤石脂有拮抗作用，合用降低療效。1.6 查處方中西藥的配伍。烏梅、山楂、五味子、山茱萸與磺胺類藥物合用會引起血尿；人參能增加地高辛的血藥濃度；甘草與水楊酸鈉同用使潰瘍病發生率增加；穿心蓮與慶大霉素、紅霉素等合用，可抑制穿心蓮促進白血球吞噬功能的作用，降低療效；含有水合性鞣質的中藥石榴皮、地榆、酸棗根、五倍子等與氯霉素、紅霉素、異煙肼等合用，會加重肝臟損傷，嚴重時引起藥源性肝病；痢特靈和麻黃、丹參合用可產生毒副作用，嚴重時可導致高血壓、腦出血。含朱砂的藥物與三溴合劑合用，產生有刺激性的溴化汞而導致“藥源性腸炎”。1.7 查中藥處方的炮制品。附子、川烏、草烏、半夏、天南星、馬錢子等中藥生用內服容易中毒，炮制后能降低其毒性。如生半夏有毒，而經炮制后法半夏則毒性大減。但是，對于有毒中藥，炮制應當適度，不可太過或不及，太過則療效難以保證，不及則易發生中毒反應。炮制是中醫運用中藥的另一大特點。中醫組方用藥，多數要經過加工炮制，糾正其偏性以適應臨床，藥物經過炮制，可以降低毒副作用、緩和藥性、增強療效等。如烏頭經炮制后，毒性成分烏頭堿水解成毒性較小的苯甲酰烏頭胺和烏頭胺，其毒性僅為烏頭堿的1200和l400，鎮疼作用卻不降低。馬錢子、斑蝥、巴豆、蕪花都要通過炮制來降低毒性，以達到安全有效的目的。臨床應用時應分清炮制品與生品的功效，撿藥時需付炮制品的不能付生品，可減少不良反應的發生。1.8 查中藥處方的煎煮方法一般認為長時間煎煮可以降低毒性，如附子先煎一小時，則毒性可以減小，煎煮時間不足則會引起藥害反應。但也有相反的情況，如山豆根煎煮時間越長則副作用越強。薄荷為防揮發油散失要后下，阿膠要烊化，辛荑花、蒲黃、車前子要布包，三七要沖服。1.9 查病人的生理病理情況。張景岳說：“人有能耐毒者，有能不勝毒者”。不同的體質、年齡、性別，對中藥的耐受力也不同。體質強壯的成年人對藥物的吸收、轉化、排泄較快，敏感性較低，耐受力強，而體弱的老人、幼兒和婦女處于月經期、哺乳期則恰好相反，產生不良反應的可能性較大。陳氏報道1例小兒口服番瀉葉致急性尿潴留。黃氏報道九例小兒口服人參24g造成人參綜合征，于24h內出現興奮、欣快感、煩躁等神經系統癥狀。2 中藥的用藥安全2.1 正確認識中藥的藥害反應 。對中醫中藥的正確認識，是合理用藥的前提。傳統中藥的應用已有悠久的歷史，佐證了其療效的獨特性和強大的生命力。歷代醫家及現代中醫通過炮制和配伍降低了有毒中藥的毒性，從而使臨床發生毒性反應的機率大大減少。當脫離了中藥傳統的制備方法、劑型、劑量、服法時，中藥“藥害”事件就會體現出來。中藥的成分復雜，所含的成分很難全部分析清楚，各種成份之間相互作用，相互制約，進入機體后作用于多種靶器官，其藥效和毒性的表現不能簡單地從某一個或幾個已知成分的含量來判斷。例如，含有有毒金屬的藥物（汞，砷等）在中藥處方中應用較廣泛，如果以國際重金屬總含量為標準來評判中藥的毒性，許多具有獨特療效的有效方劑將被禁止使用。20世紀70年代，國外學者報道，大黃中含有致癌的成分。隨后，有些歐洲國家對大黃采取了限制使用，美國FDA也禁止使用大黃作為藥用成分。由此可見，有必要對中藥毒性的研究進行深入思考，并結合現代藥理學、毒理學知識變革研究的技術和手段，盡快對傳統中藥逐藥建立安全性評價標準。 2.2 防止超量用藥、擅自用藥與濫用、誤用藥物。中藥應用時要充分考慮利弊，密切觀察用藥反應，嚴格掌握中醫用藥規定的適應癥、劑量、療程、體質及禁忌癥。正確區分藥品不良反應與藥害反應。 2.3 正確辨證，合理用藥。中藥的不合理應用是引起藥害反應的一個重要原因。許多人認為中藥安全無毒，而忽略了它的合理應用，出現長期服用，用藥不辯證等不合理現象。提高醫