孤獨癥 基本概況病因發生機制診斷治療基因的研究進展 孤獨癥的基本概況 孤獨癥的癥狀表現 孤獨癥的認識過程 孤獨癥的可能原因分析 基本內容 三 四 二 一 1 孤獨癥的定義 一 孤獨癥的基本概況 孤獨癥 autism 又稱自閉癥或孤獨性障礙 autisticdisorder 是廣泛性發育障礙 pervasivedevelopmentaldisorder PDD 的代表性疾病 是一類起病于3歲前 以嚴重孤獨 缺乏情感反應 語言發育障礙 刻板重復動作和對環境奇特的反應為特征的心理發育障礙疾病 2 孤獨癥的現狀 全世界至少有6700萬孤獨癥患者 患病率達萬分之五 每10000個人中至少有16個人是孤獨癥患者 男女患病率大概是4 1 每150名新生兒就有1名嬰兒患上孤獨癥 我國自閉癥患兒約有60至180萬 并有上升趨勢 二 孤獨癥的癥狀表現 一般表現為缺乏與他人的交流或交流技巧 與父母親之間缺乏安全依戀關系等 語言發育落后 或者在正常語言發育后出現語言倒退 或語言缺乏交流性質 大多數患兒起病于出生后36個月以內 部分病例在2 3歲以內基本正常 但在3歲以后起病 癥狀表現 常常表現為重復動作 刻板運動行為 異常的吃飯和睡眠姿勢 常有特殊的興趣或迷戀 對人不感興趣 表現為對外界刺激反應遲鈍或發生過分敏感 有的近似 視而不見 和 聽而不聞 的征象 對某些聲音或圖像特別的恐懼或喜好等 70 左右的孤獨癥兒童智力落后 但這些兒童可能在某些方面具有較強能力 20 智力在正常范圍 約10 智力超常 出現 孤獨癥才能 如在音樂 計算 推算日期 機械記憶和背誦等方面呈現超常表現 癥狀表現 其他表現 包括多動 注意力分散 發脾氣 攻擊 自傷等 這類行為可能與父母教育中較多使用打罵或懲罰有一定關系 多數患兒在8歲前存在睡眠障礙 約75 的患兒伴有精神發育遲滯 64 的患兒存在注意障礙 36 48 的患兒存在過度活動 6 5 8 1 的患兒伴有抽動穢語綜合征 4 42 的患兒伴有癲癇 2 9 的患兒伴有腦癱 4 6 的患兒存在感覺系統的損害 17 3 的患兒存在巨頭癥 三 孤獨癥的認識過程 2 從20世紀80年代開始 人們從生物學領域探索孤獨癥的病因 認識到孤獨癥與精神分裂癥沒有關系 而是一種在一定遺傳因素作用下 受多種環境因子刺激導致的彌漫性中樞神經系統發育障礙性疾病 1943年 美國醫生 心理學家利奧 凱納首先提出 早期嬰兒孤獨癥 的概念 認為父母養育方式不當是主要病因 20世紀60 70年代 Rutter的研究指出 孤獨癥的行為是從出生到童年早期的發育障礙所致 由此 逐漸把孤獨癥看作為是一種軀體性的 與父母撫育方式無任何關聯的發育障礙 四 孤獨癥可能的原因分析 孤獨癥可能是生物學因素與環境心理因素相互作用的結果 前者主要包括遺傳因素 腦器質性因素 氧化應激 神經生化因素等 一 遺傳因素遺傳因素是易患孤獨癥的原因之一 單卵雙生兒孤獨癥的一致性為90 以上 雙卵一致性為24 本癥患兒的同胞患孤獨癥較正常人高3 4倍 提示本癥與遺傳因素相關 迄今為止的研究發現 孤獨癥的發病與130多個基因相關 且分布于10多條染色體 繁多的候選基因提示了孤獨癥是可能一種多基因遺傳病 即孤獨癥可能是在一定的遺傳傾向性下 由環境致病因子誘發的疾病 1 與孤獨癥相關的遺傳連鎖位點 1 1AUTS1位于7號染色體的長臂 7q22 區域1 2AUTS2位于7號染色體的長臂 7ql1 2 區域1 3AUTS3位于l3號染色體的長臂 13q14 區域1 4AUTS4位于15號染包體的長臂 15ql1 區域1 5AUTS5位于l5號染色體的長臂 2q 區域1 6AUFS6位于l7號染色體的長臂 17 1l1 區域1 7AUFS7位于l7號染色體的長臂 17q21 區域1 8AUTS8位于3號染色體的長臂 區域 l 9AUTS9位于7號染色體的長臂 7q31 區域 1 10AUTS1l位于1號染色體的長臂 1q24 區域1 11AUTsl0 12分別位于7號染色體的長臂 7q36 2l號染色體的21pl3一q1l區域1 12AUTSt3位于l2號染色體的長臂 12q14 區域1 13AUTS14位于l6號染色體的短臂 16pl1 2 區域1 14AU TSI5位于7號染色體的長臂 7q35一q36 區域1 15AUI SX1位于X染包體的短臂 Xpl3 區域 1 16AUTSX2位于染包的題臂 Xp22 23 區域 1 17AUTSX3位于X染色體的長臂的Xq28區域 2 孤獨癥相關的易感基因 2 12q區域 AI US5 2 217q區域 AUTS6 2 317q3l區域 AUTS9 2 47q36區域 AUTS10 2 517q21區域 AUFS7 2 67q35 q36區域 AUFS15 2 7Xp22 23區域 AUTSX2 2 8Xql3區域 AUTSX1 歸納有關孤獨癥眾多相關基因 主要在五個方面顯示出異常 包括神經元遷移相關基因 細胞內信號轉導相關基因 神經細胞離子轉運相關基因 神經遞質相關基因 突觸形成及突觸功能基因及相關的細胞黏附分子基因 其中相當部分與精神分裂癥 雙項情感障礙涉及的基因相同 提示這幾種疾病可能是一種與突觸發育 功能異常有關的一類疾病 1 神經元遷移相關基因 神經元的運動和遷移是神經發育的基方式之一 神經元精確的定位以及以正確的類型相互聯系 是神經發育的重要特點 人類大腦皮層發育的過程中 神經元生成時間與它在皮層中的最終定位存在著系統關聯 神經元遷移在時問和空間上受到嚴格而精確的基因調控 若調控基因出現異常 則可能導致神經錯構 引致孤獨癥 癲癇 無腦回畸形等神經系統疾病 幾項連鎖分析研究發現孤獨癥基因有可能在7q21 32區域 染色體易位也在此區域 并且部分基因與語言障礙基因有交叉 這些基因與皮層發育過程中的神經元定位 移行密切相關 1 MET基因 位于7q31區 是一個原癌基因 編碼酪氨酸激酶受體 參與神經細胞的生長與建構 多個樣本孤獨癥病例發現其C等位基因有過剩傳遞的現象 一些孤獨癥尸檢病例中也發現其皮層組織MET蛋白含量降低 2 RELN基因 位于7q22上 編碼的RELN是一個大分子的糖蛋白 其功能在大腦皮質 海馬 小腦和腦干結構的發育中主要負責神經細胞的遷移 定位和產生神經連接 有研究發現RELN基因的5端非編碼區片段重復多態性與孤獨癥顯著相關 3 FOXP2基因 FOXP2基因定位于染色體7q31 在胎兒和成人腦中高表達 參與人類語言功能的發育 FOXP2的編碼產物作為一種調控因子 可誘導大腦神經元遷移后分化 突變后影響了個體言語能力的發展 4 NRP2基因 位于2q34 NRP2已經證明可引導軸突并控制神經細胞遷移 還可將皮質和紋狀體的信息整合并傳送到目的地 通過對169個漢族的孤獨癥患者家系的隊列研究發現 孤獨癥與NRP2基因的變異有關 2 細胞內信號轉導相關基因 一些經典的細胞內信號轉導通路的異常也與孤獨癥相關 這些信號基因編碼的蛋白質參與包括新陳代謝 成長 發育 生存等重要生理過程的信號傳導 最新的研究表明抑癌基因PTEN TSC1 2 NFI可抑制PI3K Akt mTOR通路 這是一個經典的信號傳導通路 參與細胞增殖 凋亡 分化 遷移等的調節 該通路與突觸的異常增長速度有關 這些抑癌基因已證實與結節性硬化癥 神經纖維瘤病等發育障礙有關 對于那些患單基因遺傳病伴有孤獨癥表型的病人 其孤獨癥樣癥狀與此類基因密切相關 1 PTEN基因 為腫瘤抑制基因 主要防止失控的細胞生長和分裂 在一些孤獨癥及頭圍異常增大的患者中證實存在PTEN基因的突變 部分孤獨癥兒童頭圍在妊娠晚期及大腦發育頭幾年的異常增大 被認為與大腦白質的異常增生有關 很可能與突觸發育過程中 突觸修剪異常有關 2 TSC1 TSC2基因 同屬于抑癌基因 位于9號染色體 突變后可導致結節性硬化癥 TSC 臨床表現為全身多器官良性腫瘤及腦部特征性病變 可有認知發育遲緩 癲癇等 其中15 一60 有孤獨癥樣癥狀 3 NFI基因 NFl編碼的Neurofibromin是一種腫瘤抑制蛋白 具有Ras GTP酶活性 從而抑制MAPK激酶 絲裂原活化蛋白激酶 和PI 3激酶 磷脂酰肌醇3激酶 途徑 突變可導致多發性神經纖維瘤 部分患者可有孤獨癥表現 3 神經細胞離子轉運相關基因 神經細胞間離子轉運的異常也參與到孤獨癥的病因中 目前的研究已表明 幾個電壓門控和配體門控離子通道相關的基因突變 可導致調節神經元興奮性的Ca2 信號異常 此外 鈣離子還調節突觸形成和樹突的發展密切相關的信號蛋白 這些基因都和孤獨癥密切相關 1 STK39基因 STK39基因編碼絲氨酸 蘇氨酸激酶在大腦中充分表達 與細胞分化 轉化和擴散有關 并調節離子轉運體 STK39基因的單核苷酸多態性rsl807984 P 0 007 有傳遞過剩現象 以及兩個單核苷酸多態性片段 rsl517342 P 0 012和rs971257 P 0 030 和單體型 P 0 003 與孤獨癥顯著相關 2 CACNAIG基因 17q21在男性病人家族 maleprobands MO 中被發現與孤獨癥顯著相關 CACNAIG基因位于17號染色體上 CACNAIG可調控神經細胞的興奮性 與其他和孤獨癥相關聯的基因一起負責調控細胞內外的鈣離子 而鈣離子可激活腦部神經細胞 細胞內外電解質離子的不平衡會導致神經突觸連接時過度活躍 從而導致與發育障礙相關問題 4 神經遞質相關基因 與神經遞質相關的基因 既包括與神經遞質合成有關的基因 也包括與遞質受體有關的基因 目前已知孤獨癥的發病主要與谷氨酸 氨基丁酸 催產素 5 羥色胺等神經遞質相關 1 谷氨酸相關基因SLC25A12基因 SLC25A12基因為Ca2 依賴性線粒體天冬氨酸 谷氨酸載體 AGC1 基因 位于2q24區域 所編碼的AGC1是線粒體特有的蛋白質 它的異常會影響線粒體的功能及ATP的合成 從而間接地影響神經元的功能 在孤獨癥患者中也發現有線粒體功能異常及部分呼吸鏈的阻斷 其單核苷酸多態性片段與孤獨癥顯著相關 2 氨基丁酸相關基因GABAA和UBE3A基因 染色體15q11 13包含了一組與哺乳動物神經正常發育密切相關的印跡基因 主要包括GABAA和UBE3A 氨基丁酸受體基因組 GABAA 它主要負責編碼GABRB3 GABRA5 GABRG3受體亞單位 氨基丁酸為興奮性神經通路的抑制性神經遞質 并且在神經發育的早期就有表達 UBE3A它是位于15q11 13的另一個基因 來源母系 主要在人類的大腦中表達 來自母系的15q11 13基因的重復或過度表達 會造成15q11 13相關孤獨癥 3 催產素受體基因OXTR與催產素釋放相關CD38基因 催產素不僅促進子宮平滑肌收縮及產后乳母產乳 還廣泛作用與大腦邊緣系統 對依戀的形成 社交 認知功能都有影響 許多研究均顯示 催產素神經通路異常可以解釋孤獨癥的許多方面如重復行為 認知障礙 神經發育的改變等 其受體基因OXTR位于3p25 3 研究表明OXTR單核苷酸多態性片段rs2254298與兒童孤獨癥的發病有關 而CD38作為一種細胞膜糖蛋白 在催產素的釋放過程中發揮重要作用 CD38基因位于4p15 其多個單核苷酸多態性與孤獨癥相關 5 突觸形成和突觸功能基因及相關的細胞黏附分子基因 突觸是連接神經元之間的橋梁 各神經元之間通過突觸連結成網 進行信息的交換和儲存 在大腦發育的早期 突觸迅速形成和成熟 無用的突觸被剪修掉 而且突觸的可塑性被認為是學習和記憶形成的基礎 研究發現一些突觸功能基因異常及其相關的細胞黏附分子基因異常與孤獨癥顯著相關 表明 突觸穩態異常是孤獨癥的一個重要危險因素 1 神經配蛋白家族 Neuroligins 與Neurexins家族 基因NLGN3 4 SHANK3均屬于神經配蛋白家族 NRXNI及CNT NAP2屬于Neurexins家族 這些基因的突變 可以改變突觸功能 而導致智力遲鈍 典型的孤獨癥或Asperger綜合征 NRXN NLGN SHANK通路與突觸中興奮和抑制電流不平衡有關 2 與突觸相關的細胞黏附分子基因 CDH9和CDHIO基因 位于5p14 1 編碼細胞黏附分子 鈣黏蛋白 全基因關聯分析發現兩個獨立的歐裔孤獨癥家系群體與這兩個基因相關 涉及到6個單核苷酸多態性 其中rs4307059最顯著 CNTN4基因 此基因屬于軸突相關細胞黏附分子超家族 AxCAMs 中TAG 1 F3亞群中的一員 位于3q 在形成 維護神經網絡的功能和可塑性方面發揮重大作用 在孤獨癥家系中發現CNTN4基因的缺失和重復和拷貝數變異 二 腦器質性因素腦結構的異常是造成孤獨癥的重要原因 研究表明 海馬 杏仁核 胼胝體 小腦以及顳葉和額葉皮層功能障礙是導致孤獨癥各種異常行為的主要腦生理機制 1 孤獨癥患者的掌管高級推理能力的大腦額葉明顯大于常人大腦額葉 這主要是因為其中含有過量的大腦灰質及細胞間軸突索 患有自閉癥的兒童2歲以前大腦生長速度異常的快 并且出現原因不明的炎癥跡象 2 孤獨癥患者胼胝體則比常人大腦小 這種聯結組織可將大腦的左右兩個半球聯系起來 這使得自閉癥患者不善于進行需要兩個半球各種區域協調參與的活動 他們在做這種活動時更像是進行生硬的爵士演奏 而不像是和諧的交響樂演出 3 其杏仁核區域也比常人更大 這一區域的作用使人們更易感覺到來自環境 情緒及社會行為的威脅 研究表明 杏仁核是處理社會信息的重要生理結構 對臉孔信息的識別 加工和提取都有積極作用 自閉癥患者在看人的面孔時 也會像面臨危險時一樣 其大腦的杏仁核區顯得更為活躍 4 其海馬區域也比常人大出約10 這一區域對人的記憶能力尤為重要 因為自閉癥患者在面對陌生情況時 更傾向于依賴記憶來對這些陌生情況進行分析 而不是向其他人一樣 不假思索 勇往直前 5 其小腦區域和額葉一樣其中含有過量的白質 這一區域與人的身體協調能力 運動計劃能力及預測能力密切相關 而這些能力都是自閉癥患者所缺乏的 腦細胞之間由軸突相互聯系的 而在自閉癥患者的大腦中 連接區域與區域之間的軸突索較少 導致腦結構的關聯障礙 三 氧化應激因素氧化應激是指機體在遭受各種有害刺激時 體內氧自由基產生過多 氧化系統和抗氧化系統失衡 從而導致組織損傷 氧化應激可能導致了孤獨癥的發生 孤獨癥的氧化應激易患性基因和環境的共同作用使孤獨癥患兒對氧化應激具有易患性 研究發現 在不同孤獨癥患者體內編碼還原型葉酸載體 轉轱胺素 亞甲基四氫葉酸還原酶 谷胱甘肽s轉移酶M1的等位基因頻率各不相同 基因與基因之間的相互影響引發氧化應激狀態 從而可能導致孤獨癥發病 谷胱甘肽s轉移酶M1基因敲除小鼠表現出與孤獨癥相似的一些癥狀如社會行為缺陷等 環境污染可能是引起氧化應激的因素 例如懷孕期間居住在鐵路和主要公路沿線的母親所生嬰兒也易導致孤獨癥 1 氧化應激與脂肪酸代謝異常活性氧最主要的靶目標是細胞膜磷脂 研究表明 孤獨癥患兒與健康兒童相比 紅細胞膜磷脂酰乙醇胺含量下降 磷脂酰絲氨酸含量增加 脂肪酸代謝途徑的異常會影響神經系統功能 進而導致孤獨癥 在孤獨癥患兒體內發現膜脂肪酸合成異常 磷脂酶A2環加氧酶合成途徑異常等 推測氧化應激通過干擾膜脂肪酸代謝而引發孤獨癥 2 氧化應激與炎癥和興奮毒性損傷研究表明慢性感染性疾病能夠誘發其他感染 導致在胎兒和嬰兒時期產生一種虛弱 致敏 免疫易患狀態 從而增加對孤獨癥的易患性 促炎免疫細胞因子介導的腦內谷氨酸能神經傳遞失調和興奮性受體功能增強可能導致孤獨癥發病 環境和飲食中的興奮性毒素 水銀 鋁和氟化物能夠通過加重興奮毒性損傷而使孤獨癥的病理和臨床癥狀惡化 3 氧化應激與自身免疫研究表明 在44例埃及孤獨癥患兒中 88 6 存在氧化應激 表現為血漿中F2異前列烷含量增加 而谷胱甘肽過氧化酶含量下降 并且發現氧化應激和自身免疫有關 54 5 患兒血清抗神經元抗體陽性 說明氧化應激可能通過過度免疫機制導致孤獨癥發病 4 氧化應激與線粒體功能障礙線粒體受到氧化應激損傷時表現為形態腫脹 嵴斷裂等結構改變 細胞色素C氧化酶大量釋放 線粒體DNA斷裂 線粒體膜電位下降 線粒體損傷導致能量合成障礙 ATP酶活性下降 致使與能量代謝有關的神經發育受到影響 導致孤獨癥 綜上所述 氧化應激可能通過膜脂代謝異常 炎癥反應 興奮毒性損傷 過度免疫及能量代謝障礙等機制導致孤獨癥 幾種因素相互作用可能共同導致孤獨癥發病 四 神經生化因素神經生化方面研究發現 5 羥色胺在約三分之一的自閉癥患者及一級親屬的全血或血小板顯著升高 鈣離子依賴的分泌激活蛋白2功能異常也會造成神經營養因子