1 抗菌藥物的PK PD理論及臨床應用簡介 2 當前隨著抗菌藥物使用的增加 細菌耐藥迅速變遷 而新的抗菌藥物研發嚴重滯后 為了減少和預防耐藥菌的產生 國家相繼出臺了多種政策來確保抗菌藥物的合理應用 如何應用現有的抗菌藥物對抗感染性疾病是一個嚴峻的問題 PK PD理論的臨床應用是發揮現有抗菌藥物治療潛力的可靠策略之一 3 目錄 一 抗菌藥物PK和PD相關概念 二 抗菌藥物PK PD的分類 三 基于PK PD特性的給藥方案優化設計 4 一 抗菌藥物PK和PD相關概念 5 抗菌藥物PK和PD相關概念 藥物代謝動力學 Pharmacokinetics PK 是研究藥物通過各種途徑進入體內的吸收 分布 代謝和消除 即ADME過程中藥物濃度隨時間變化的動態規律的一門科學 藥物效應動力學 Pharmacodynamics PD 是研究藥物對機體功能的影響 即研究藥物的效應及其作用機制 以及藥物劑量與效應之間的關系的規律的科學 6 藥代動力學 PK 7 藥代動力學 PK 常見藥物的清除途徑 8 藥代動力學 PK 相關參數 Cmax 峰濃度Tmax 達峰時間AUC 濃度 時間曲線 曲線下面積 Vd 表觀分布容積 藥物達動態平衡后 體內藥量與血藥濃度的比值 與藥物的脂溶性及蛋白結合率密切相關 T1 2 消除半衰期CL 清除率 單位時間內多少容積血漿中的藥物被清除干凈 Tmax 9 藥效動力學 PD 主要指標 10 藥效動力學 PD 主要指標 PAE的發生機制 可能與作用在靶位的抗菌藥物未解離而持續發揮作用或是在抗菌藥物打擊下細菌生理功能恢復緩慢有關 其大小反映抗菌藥物作用于細菌后的持續抑制作用 對革蘭陽性菌 幾乎所有的藥物都有一定的PAE 對于革蘭陰性菌 干擾蛋白和核酸合成的抗菌藥物都有較長的PAE 這些藥物包括 氨基糖苷類 喹諾酮類 四環素類 氯霉素類及利福平等 多數 內酰胺類對革蘭陰性菌表現為短PAE或無PAE 但碳青霉烯類對革蘭陰性菌仍有較長的PAE 11 藥效動力學 PD 主要指標 MIC 最低抑菌濃度 MBC 最低殺菌濃度 MEC 最低有效濃度 MPC 防耐藥突變濃度 MSW 耐藥突變選擇窗 PAE 抗生素后效應 12 二 抗菌藥物PK PD的分類 13 抗菌藥物PK PD 抗菌藥物PK PD是將藥物濃度與時間和抗菌活性結合起來 闡明抗菌藥物在特定劑量或給藥方案下血液或組織濃度抑菌或殺菌效果的時間過程 因此基于PK PD原理制定的抗菌藥物治療方案 可使抗菌藥物在人體內達到最大殺菌活性和最佳臨床療效和安全性 并減少細菌耐藥性的發生和發展 14 PK PD相關參數 藥代動力學 PK Cmax 血藥峰濃度 Cmin 血藥谷濃度 AUC24h 藥時曲線下面積 T1 2 半衰期 Vd 表觀分布容積 CL 清除率 藥效學 PD MIC 最低抑菌濃度 MBC 最低殺菌濃度 MPC 防耐藥突變濃度 PAE 抗生素后效應 PK PDCmax MICAUC24h MIC T MIC 15 抗菌藥物PK PD分類 16 時間依賴性抗菌藥物 血藥濃度 4 5個MIC時 增加濃度不增加殺菌效果 一般來說T MIC大于給藥間隔的40 60 時 臨床療效較好 但不同的藥物各有不同 總藥量不變 增加給藥次數 17 時間依賴性且長PAE抗菌藥物 該類藥物雖然是時間依賴性 但由于PAE或T1 2較長 使其抗菌作用持續時間延長 療效相關參數 AUC0 24 MIC一般推薦日劑量分2次給藥方案 18 對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度 與時間關系不大 氨基糖苷類 氟喹諾酮類 甲硝唑類 兩性霉素B 達托霉素 殺菌作用取決于峰濃度 而與作用時間關系不密切 血藥峰濃度越高 清除致病菌的作用越強 多數藥物具有較長的PAE 濃度依賴性抗菌藥物 19 各類抗菌藥物的PK PD特點 20 三 基于PK PD特性的給藥方案優化設計 21 1 內酰胺類 內酰胺類多屬于時間依賴性抗菌藥物 多數無或僅有短的PAE 碳青霉烯類除外 療效相關參數 T MIC 給藥方案優化 增加給藥次數延長滴注時間 采用持續靜脈滴注 考慮藥物的半衰期 如頭孢曲松 半衰期長 每12 24h給藥1次就能夠持續維持有效的血漿藥物濃度 22 增加給藥次數比增加給藥劑量臨床療效更好 所有給藥方式中給予3gq6hivdrip T MIC的時間最長 其次是3gq8hivdrip 增加給藥次數 頭孢哌酮舒巴坦 舒普深 23 哌拉西林他唑巴坦 特治星 背景 針對470株銅綠假單胞菌 比較哌拉西林他唑巴坦各種給藥方式的效果 目的 計算達到50 T MIC 的可能性 研究最佳給藥方式 AryunKimetal PHARMACOTHERAPY Volume27 Number11 2007 延長輸注時間or持續靜滴 24 碳青霉烯類 長PAE 美平0 5g q6h與1g q8h給藥時的臨床效果比較 MIC 4mg L0 5g q6h1g q8h T MIC43 91 45 77 兩種給藥方法的 T MIC同等 說明用低劑量多次給藥 可得到同等的最適宜的作用時間 5000例回顧性地比較研究表明 對包括銅綠假單胞菌在內的各種感染 0 5g q6h在整個治療期美平的總給藥量較少 13gvs18g p 0 05 有效率與1g q8h相同 Kotapati etal AmJHealthSystPharm 2004 61 12 1264 70 25 碳青霉烯類 長PAE 理論上可以延長給藥時間 但很多研究結果表明 通過增加給藥次數或延長滴注時間可以得到更好的治療效果 因此現在很多指南在重癥患者 多重耐藥菌感染時推薦美羅培南滴注持續時間3小時 亞胺培南2小時 或者泵入給藥 美平500mg點滴30分鐘或3小時時的血藥濃度 DandekarPK etal Pharmacotherapy 2003 23 8 988 91 26 2 氨基糖苷類 屬濃度依賴性抗菌藥物 PAE較長 約0 5 7 5h 且其PAE也具有濃度依賴性 療效相關參數 Cmax MIC 8 10 AUC0 24 MIC 100 給藥方案優化 每日劑量一次性給予 考慮到耳腎對這類藥物的攝取具有 飽和性 這種給藥方式在獲得抗菌作用所需較高Cmax的同時 有能減少毒性 27 28 3 大環內酯類 紅霉素 羅紅霉素短PAE且短T1 2的時間依賴性抗菌藥物療效評價參數 T MIC 為40 50 需要每日分次給藥 克拉霉素 阿奇霉素長PAE且長T1 2的時間依賴性抗菌藥物療效評價參數 AUC0 24 MIC可每日給藥一次 阿奇霉素給藥3天后 停藥7天 組織中仍能保持有效血藥濃度 29 4 喹諾酮類 屬于有一定PAE的濃度依賴性抗菌藥物 療效相關參數 AUC0 24 MIC Cmax MIC 給藥方案優化 1 左氧氟沙星 莫西沙星等每日劑量一次給藥 2 環丙沙星由于半衰期短且不良反應有一定濃度依賴性 仍采用每日劑量分2 3次給藥的方式 30 喹諾酮類 MPC是防止細菌產生耐藥突變的抗菌藥物濃度實驗表明MPC通常高于MIC4 8倍近年來在優化喹諾酮類藥物療效的研究中 常需評價抗菌藥物在耐藥突變選擇窗中存在的時間百分比 TMSW 和MPC 優點 能預測在達到清除感染目的同時 兼顧防止耐藥的產生 HansenGTetal AntimicrobAgentsChemother 2003 47 440 441 31 喹諾酮類 氟喹諾酮對肺炎鏈球菌的游離藥物AUC24 MIC 莫西沙星的AUC MIC值最高 抗肺炎鏈球菌活性強 并能預防耐藥菌產生 32 5 四環素類 四環素 多西環素 米諾環素 屬于長PAE的時間依賴性抗菌藥物 療效相關參數 AUC0 24 MIC 給藥方案優化 米諾環素 33 6 甘氨酰環素類 替加環素 屬于有一定PAE的時間依賴性抗菌藥物 療效相關參數 AUC0 24 MIC靶值 17 9替加環素的血漿蛋白結合率為71 89 當白蛋白水平低 2 6g L時 臨床抗菌療效為57 當白蛋白水平低 2 6g L時 臨床抗菌療效增至93 給藥方案優化 常規 首劑100mg后 50mgq12h 對于低蛋白血癥 嚴重感染 MDR或XDR革蘭陰性桿菌感染者 首劑200mg后 100mgqd 34 7 糖肽類 萬古霉素 去