EMA藥品注冊(cè)技術(shù)1.1歐盟概況歐洲聯(lián)盟（簡(jiǎn)稱歐盟，EU）是由歐洲共同體（EEC）發(fā)展而來的，是一個(gè)集政治實(shí)體和經(jīng)濟(jì)實(shí)體于一身、在世界上具有重要影響的區(qū)域一體化組織。截至2014年10月，歐盟共有28個(gè)成員國(guó)，人口超過5億，是世界上最大經(jīng)濟(jì)實(shí)體。2014年19月我國(guó)和歐盟貿(mào)易額達(dá)到4.58千億美元， 累計(jì)同比增長(zhǎng)10.2%。歐洲理事會(huì)（EuropeanCouncil）,即首腦會(huì)議，是歐盟的最高權(quán)利機(jī)構(gòu)，由成員國(guó)國(guó)家元首或政府首腦及歐盟委員會(huì)主席組成，歐洲理事會(huì)主席由成員國(guó)選舉產(chǎn)生，任期為兩年半。歐盟理事會(huì)（Council of the European Union）,即部長(zhǎng)理事會(huì)，主席由各成員國(guó)的代表輪流擔(dān)任，任期半年。它是歐盟最高決策機(jī)構(gòu)，分為由各成員國(guó)外長(zhǎng)組成的總務(wù)理事會(huì)和由農(nóng)業(yè)、財(cái)經(jīng)、科研、工業(yè)等部長(zhǎng)組成的專門委員會(huì)。歐洲議會(huì)（EuropeanParliament）,是歐洲聯(lián)盟的執(zhí)行監(jiān)督和咨詢機(jī)構(gòu)，在某些領(lǐng)域有立法職能，并有部分預(yù)算決定權(quán)，并可以三分之二多數(shù)彈劾歐盟委員會(huì)，迫其集體辭職。全體會(huì)議在斯特拉斯堡和布魯塞爾舉行，委員會(huì)會(huì)議也設(shè)在布魯塞爾舉行，會(huì)議秘書處設(shè)在盧森堡；自1979年起，歐洲議會(huì)議員由成員國(guó)直接普選產(chǎn)生，任期5年。歐盟委員會(huì)（EuropeanCommission），是歐洲聯(lián)盟的常設(shè)機(jī)構(gòu)和執(zhí)行機(jī)構(gòu)。負(fù)責(zé)實(shí)施歐洲聯(lián)盟條約和歐盟理事會(huì)做出的決定，向理事會(huì)和歐洲議會(huì)提出報(bào)告和立法動(dòng)議，處理聯(lián)盟的日常事務(wù)，代表歐盟對(duì)外聯(lián)系和進(jìn)行貿(mào)易等方面的談判等。在歐盟實(shí)施共同體外交和安全政策范圍內(nèi)，只有建議權(quán)和參與權(quán)。根據(jù)馬斯特里赫特條約，自1995年起，歐盟委員會(huì)任期為5年，設(shè)主席1人，副主席2人。該委員會(huì)由來自不同成員國(guó)28名代表組成。歐盟委員會(huì)主席人選由歐盟各成員國(guó)政府征詢歐洲議會(huì)意見后共同提名，歐盟委員會(huì)其他委員人選由各成員國(guó)政府共同協(xié)商提議。按此方式提名的歐盟委員會(huì)主席和其他委員須一起經(jīng)歐洲會(huì)議表決同意后，由歐盟成員國(guó)政府共同任命。1.2歐盟的醫(yī)藥管理制度及機(jī)構(gòu)1.2.1歐盟的醫(yī)藥管理法規(guī)歐盟藥品管理法規(guī)大體由三個(gè)層面組成：第一層面是指法令和法規(guī)，它們由歐洲議會(huì)和歐盟理事會(huì)頒布實(shí)施，少部分由歐盟委員會(huì)頒布實(shí)施。法令是歐盟用于建立統(tǒng)一藥事法規(guī)的法律框架，各成員國(guó)需要立法將其轉(zhuǎn)化為本國(guó)的法規(guī)后執(zhí)行。第二層面是由歐盟委員會(huì)依據(jù)有關(guān)法令和法規(guī)而頒布實(shí)施的藥品注冊(cè)監(jiān)督管理程序和GMP指南。第三個(gè)層面是由歐洲藥品管理局頒布實(shí)施的一些技術(shù)性指南和對(duì)一些法規(guī)條款作出的技術(shù)注釋。現(xiàn)行歐盟藥品管理法規(guī)分為10卷：（1）人用藥品法令、法規(guī)。（2）人用藥品注冊(cè)管理辦法-申請(qǐng)人須知。此卷分為三部分，一是上市許可證申請(qǐng)程序，二是注冊(cè)申請(qǐng)卷宗的格式及內(nèi)容，三是注冊(cè)法規(guī)的指南文件。（3）人用藥品指南書。包含六部分：一是質(zhì)量部分；二是生物制品部分；三是非臨床部分；四是臨床有效性和安全性部分；五是綜合事務(wù)部分；六是植物藥指南部分。（4）人用藥品及獸藥的GMP指南。包括三個(gè)部分和19個(gè)附錄，這三部分分別為：一是藥品GMP基本要求，共9章；二是活性成分作為起始物料的基本要求；三是GMP相關(guān)文件。另外GMP相關(guān)的一些其他文件也包含在本卷中，如GMP檢查程序及以包含EU格式和程序的信息更新交流，GDP等。（5）獸藥法令法規(guī)。（6）獸藥注冊(cè)-申請(qǐng)人須知。（7）獸藥指南。包含四部分：一是質(zhì)量部分；二是安全性和殘留指南；三是有效性部分；四是免疫性產(chǎn)品指南。（8）最大殘留限度。建立以禽畜食品中獸藥最大殘留限度標(biāo)準(zhǔn)。（9）藥品安全的持續(xù)監(jiān)控。（10）臨床試驗(yàn)。歐盟的藥品管理法規(guī)體系比較復(fù)雜，新法令的頒布往往不是全文替代舊版本，而是在原有文件上進(jìn)行修改及補(bǔ)充。1.2.2歐盟藥品監(jiān)管制度1.2.2.1藥品審評(píng)程序藥品要在歐盟注冊(cè)上市，就要經(jīng)歷藥品審評(píng)程序。藥品在歐洲經(jīng)濟(jì)區(qū)上市可通過兩種方式進(jìn)行，國(guó)家授權(quán)方式和集中授權(quán)方式。集中授權(quán)方式即集中程序，即藥品通過EMEA的上市許可后，即可在所有歐盟成員國(guó)上市，對(duì)應(yīng)的審批程序是針對(duì)整個(gè)歐盟市場(chǎng)的集中審批程序。國(guó)家授權(quán)方式對(duì)應(yīng)的注冊(cè)程序包括非集中程序、各成員國(guó)之間的互認(rèn)程序和成員國(guó)自主的成員國(guó)審批程序。1、集中審評(píng)程序（Centralised Procedure，CP）集中審評(píng)藥品范圍：包括所有生物技術(shù)及其它高科技工藝制備的人用藥品和獸藥產(chǎn)品；治療艾滋病、腫瘤、糖尿病、神經(jīng)退化（癡呆癥）、自身免疫疾病及其他免疫障礙及罕見病的包含新活性成分的人用藥物；用于促進(jìn)動(dòng)物生長(zhǎng)、增加動(dòng)物收益的藥品；根據(jù)Regulation (EC) No 141/2000定義為孤兒藥的藥物； 不適用于Regulation(EC) No 726/2004 Article 3(3)的基因藥物。上述以外的其它創(chuàng)新藥物，企業(yè)也可向歐洲藥品審評(píng)管理局遞交集中審評(píng)申請(qǐng)。符合上述規(guī)定的藥品申請(qǐng)人要想一次注冊(cè)藥品投放整個(gè)歐盟市場(chǎng)，應(yīng)將注冊(cè)申請(qǐng)直接遞交歐洲藥品審評(píng)管理局（EMA），由其下屬的人用藥品委員會(huì)（CHMP）或獸用藥品委員會(huì)（CVMP）進(jìn)行評(píng)價(jià)。這兩個(gè)委員會(huì)每月召開一次會(huì)議。企業(yè)上報(bào)申請(qǐng)材料后的審評(píng)程序如下：上市許可證申請(qǐng)所有材料（CTDModule 15完整版一份，如適用，還包括原料藥ASMF公開部分；Module12額外兩份，包括英文版產(chǎn)品特性總結(jié)，標(biāo)簽及產(chǎn)品說明書；word版的電子格式的Module 12）送交審評(píng)人員（正、副審評(píng)員，此兩人由歐洲藥品管理局主管科學(xué)委員會(huì)指定）及EMEA，整個(gè)審評(píng)過程的協(xié)調(diào)和審評(píng)報(bào)告草案起草由審評(píng)人員負(fù)責(zé)。他們自行或召集其它專家共同完成審評(píng)后，起草出評(píng)估報(bào)告的草案。期間，審評(píng)員要就報(bào)告中的說明及提到的缺陷與申請(qǐng)人溝通，并對(duì)注冊(cè)申請(qǐng)人的答復(fù)進(jìn)行評(píng)估，并將有關(guān)材料送人用藥品委員會(huì)或獸用藥品委員會(huì)討論。解決有爭(zhēng)議的意見和問題后，起草最終評(píng)估報(bào)告。審評(píng)工作完成后，EAEA制作初稿意見，而后由CHMP采用并作出授權(quán)與否的決定。集中審評(píng)的期限是210天。具體審評(píng)日期及安排請(qǐng)參閱本章第四節(jié)。集中審評(píng)程序批準(zhǔn)的上市許可證的有效期為5年。申請(qǐng)人要在許可證失效前的9個(gè)月提前提出延期申請(qǐng)。2、非集中程序（Decentralised Procedure，DCP）申請(qǐng)可遞交到一個(gè)或多個(gè)成員國(guó)，當(dāng)一個(gè)成員國(guó)正在對(duì)其進(jìn)行審查，則其自動(dòng)成為參照國(guó)（Reference State），其余成員國(guó)可將其暫時(shí)擱置，等待參照國(guó)對(duì)該產(chǎn)品的詳細(xì)評(píng)估報(bào)告，并在90天內(nèi)審核、承認(rèn)參照國(guó)的決定，并頒發(fā)產(chǎn)品特性概述相同的上市許可證。或者，將申請(qǐng)同時(shí)遞交到多個(gè)擬上市成員國(guó)，并選擇其中一個(gè)作為參照國(guó)，其余成員國(guó)根據(jù)參照國(guó)的評(píng)估報(bào)告進(jìn)行審核，做出上市許可的決定。如有國(guó)家不同意參照國(guó)的批準(zhǔn)意見時(shí)，它們可以要求歐洲藥品管理局的人用藥品委員會(huì)或獸用藥品委員會(huì)進(jìn)行仲裁。3、互認(rèn)程序（Mutual Recognition Procedure, MRP）1998年1月1日起，當(dāng)藥品在第一個(gè)批準(zhǔn)注冊(cè)的國(guó)家以外的某一個(gè)或多個(gè)歐盟成員國(guó)上市時(shí)，就必須執(zhí)行互認(rèn)程序。歐盟成員國(guó)互認(rèn)程序適用于大多數(shù)常規(guī)仿制藥品。歐盟成員國(guó)任何國(guó)家的上市許可證可作為向其他歐洲國(guó)家申請(qǐng)互認(rèn)的支持性文件。互認(rèn)程序是基于互認(rèn)協(xié)議（MutualAgreement）的，可分為兩個(gè)階段，第一階段為遞交申請(qǐng)和受理，第二階段是互認(rèn)審評(píng)。一個(gè)互認(rèn)的申請(qǐng)可首先遞交到其中一個(gè)成員國(guó)，此成員國(guó)則將作為參照國(guó)對(duì)申請(qǐng)進(jìn)行審評(píng)，在獲得市場(chǎng)授權(quán)后，參照國(guó)就需將報(bào)告的副本發(fā)往所有相關(guān)國(guó)家，相關(guān)國(guó)家可在90天內(nèi)審核、承認(rèn)參照國(guó)的決定，并頒發(fā)產(chǎn)品特性概述相同的上市許可證。如有國(guó)家不同意參照國(guó)的批準(zhǔn)意見時(shí)，它們可以要求歐洲藥品管理局的人用藥品委員會(huì)或獸用藥品委員會(huì)進(jìn)行仲裁。一旦委員會(huì)做出決定，它對(duì)所有相關(guān)成員國(guó)都具有約束作用，相關(guān)成員國(guó)必須根據(jù)這一決定撤銷、頒發(fā)或變更上市許可證。如果成員國(guó)存在嚴(yán)重分歧，使委員會(huì)難以做出決定時(shí)，則可由歐盟理事會(huì)做出決定。4、單一成員國(guó)審評(píng)程序（National Procedure）如果藥品只銷往某一成員國(guó)，則執(zhí)行單一成員國(guó)審評(píng)的程序，這種情況比較少，手續(xù)相對(duì)簡(jiǎn)單。1.2.2.2檢查制度歐洲藥品管理局下設(shè)檢查處，它是人用和獸用二類藥品檢查的協(xié)調(diào)機(jī)構(gòu)。根據(jù)歐盟法規(guī)要求，檢查處負(fù)責(zé)人用藥品委員會(huì)或獸藥委員會(huì)藥品注冊(cè)申請(qǐng)相關(guān)的GMP、GCP、GLP（統(tǒng)稱GXP）檢查或相關(guān)事宜的協(xié)調(diào)工作，以確保符合GXP及質(zhì)量保證系統(tǒng)的要求。歐洲藥品管理局沒有自己獨(dú)立的專職檢查員，現(xiàn)場(chǎng)檢查由各成員國(guó)的專職檢查員承擔(dān)。歐盟檢查的特點(diǎn)是檢查與產(chǎn)品注冊(cè)的批準(zhǔn)從制度上形成一個(gè)整體，批準(zhǔn)前檢查是集中審評(píng)產(chǎn)品注冊(cè)的先決條件。GXP檢查具有以下目的：1、檢查并確認(rèn)注冊(cè)申請(qǐng)中所提供資料是否可靠、準(zhǔn)確并符合GCP的要求-資料獲取方式合理、合法；2、檢查并確認(rèn)符合GMP、共同體的法律、法規(guī)；3、系統(tǒng)審核質(zhì)量體系的運(yùn)作并檢查申請(qǐng)人的具體文件和記錄，深入了解質(zhì)量體系的實(shí)施情況；4、調(diào)查正副審評(píng)員在資料審評(píng)中提出的各種問題；5、調(diào)查審評(píng)報(bào)告中提到的各種缺陷項(xiàng)；6、檢查并確認(rèn)臨床GCP的監(jiān)視情況并符合要求；7、創(chuàng)造檢查員和企業(yè)共同提高的機(jī)會(huì)。歐盟檢查大體由四部分組成：GMP、GCP、GLP和藥品安全持續(xù)監(jiān)控檢查。A、GMP檢查在歐洲，一個(gè)新藥申請(qǐng)上報(bào)后，要求進(jìn)行GMP檢查。如是歐共體范圍內(nèi)的企業(yè)，由其主管藥品管理部門進(jìn)行檢查；歐共體以外的企業(yè)，由進(jìn)口藥品所在國(guó)家的藥品主管部門進(jìn)行檢查。特殊情況下，該部門也可委托歐共體進(jìn)行檢查；如系互認(rèn)協(xié)議所在國(guó)的企業(yè)，歐盟藥品主管部門一般認(rèn)可歐共體或互認(rèn)協(xié)議方進(jìn)行檢查的結(jié)果。歐洲藥品管理局不進(jìn)行GMP檢查，凡屬集中審評(píng)的藥品，由成員國(guó)以歐洲藥品管理局的名義進(jìn)行檢查，有進(jìn)行GMP檢查的主管部門出具GMP證書，或?qū)⒉环螱MP的信息輸入歐洲GMP數(shù)據(jù)庫(kù)。因此，經(jīng)歐盟成員國(guó)藥品監(jiān)管部門GMP檢查合格的企業(yè)，即可認(rèn)為符合歐盟GMP標(biāo)準(zhǔn)。歐盟法規(guī)并不強(qiáng)制要求對(duì)原料廠進(jìn)行定期的GMP檢查，使用符合GMP要求的原料藥是制劑生產(chǎn)企業(yè)的責(zé)任。B、GCP檢查包括批準(zhǔn)前的GCP（臨床試驗(yàn)規(guī)則）檢查，即檢查并確認(rèn)符合臨床試驗(yàn)規(guī)范的要求，上報(bào)的臨床試驗(yàn)資料有效。這種檢查可能事出有因，也可能是隨機(jī)的。批準(zhǔn)后的GCP檢查，主要包括擴(kuò)大適應(yīng)癥在內(nèi)的第2類變更；特殊監(jiān)護(hù)責(zé)任、跟蹤措施或藥品安全持續(xù)監(jiān)控責(zé)任的履行情況。C、GLP檢查主要是對(duì)是否符合GLP（藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范）原則進(jìn)行檢查，包括人用藥品和獸藥的各種注冊(cè)申請(qǐng)的GLP檢查。檢查形式主要是調(diào)研性審計(jì)，個(gè)別情況下對(duì)設(shè)施進(jìn)行審計(jì)。D、藥品安全持續(xù)監(jiān)控的檢查為確保集中審批產(chǎn)品銷售許可證持有人履行藥品安全持續(xù)監(jiān)控的責(zé)任，人用藥品委員會(huì)可要求進(jìn)行藥品安全持續(xù)監(jiān)控的檢查，其目的是確認(rèn)銷售許可證持有人有適當(dāng)?shù)娜藛T、系統(tǒng)、設(shè)施，能滿足對(duì)集中審批產(chǎn)品的安全性進(jìn)行有效監(jiān)控的要求；確保藥品安全持續(xù)監(jiān)控系統(tǒng)的運(yùn)行符合要求；檢查集中審批產(chǎn)品上報(bào)資料中有關(guān)安全的信息是可信的，準(zhǔn)確的，可排除檢查前存在的各種顧慮；幫助銷售許可證持有人不斷改進(jìn)；改進(jìn)檢查結(jié)果，強(qiáng)化管理措施。檢查可能是常規(guī)的，也可能是某種原因造成的突然檢查，檢查結(jié)果將發(fā)給銷售許可證持有人，企業(yè)可對(duì)檢查報(bào)告的內(nèi)容作出說明。1.2.2.3歐洲藥典1964年，比利時(shí)、法國(guó)、德國(guó)、意大利、盧森堡、荷蘭瑞士和英國(guó)，根據(jù)歐洲條約理事會(huì)的決議，創(chuàng)辦了歐洲藥典，以使這些國(guó)家的藥典（制劑及其組分的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）標(biāo)準(zhǔn)化。1999年秋，歐洲藥典的簽名人有26位。歐洲藥典的專論也成了法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行的標(biāo)準(zhǔn)。歐洲藥典的附錄是至今世界藥典中最全面、最完善、也是最先進(jìn)的。第四版歐洲藥典于2002年1月1日起生效，并且自2002年開始每年出版三部增補(bǔ)本。第五版歐洲藥典從2005年1月1日起生效。第八版歐洲藥典于2014年1月1日起生效。歐洲藥品質(zhì)量管理局起草出版歐洲藥典，并向生產(chǎn)企業(yè)提供歐洲藥典的對(duì)照品和標(biāo)準(zhǔn)品，以使制藥企業(yè)能夠檢測(cè)在歐洲生產(chǎn)并銷售的藥品質(zhì)量，以及由歐洲出口藥品的質(zhì)量。1.2.2.4藥品流通監(jiān)管制度歐盟于1994年提出人用藥優(yōu)良分銷管理規(guī)范指南，最新版為2013年3月出版發(fā)行的版本（即2013/C343/01），共包括11個(gè)部分，分別為質(zhì)量管理、人員、廠房及設(shè)備、文件系統(tǒng)、操作、抱怨退貨造假嫌疑以及召回、外包活動(dòng)、自檢、運(yùn)輸、經(jīng)銷商要求以及條例說明。要求藥品商運(yùn)行的質(zhì)量體系要確保銷售的藥品按照共同體法律得到批準(zhǔn)，確保藥品的儲(chǔ)存條件、包括運(yùn)輸過程始終處于監(jiān)測(cè)狀態(tài)，確保藥品避免受污染或污染其他產(chǎn)品的情況，確保所儲(chǔ)存的藥品應(yīng)有適當(dāng)?shù)闹苻D(zhuǎn)率，確保儲(chǔ)存地點(diǎn)應(yīng)當(dāng)安全和穩(wěn)固等。1.2.2.5藥品說明書、標(biāo)簽和廣告制度為推進(jìn)合理用藥，歐盟于1992年批準(zhǔn)了4項(xiàng)法令，對(duì)藥品說明書、標(biāo)簽和人用藥品廣告等進(jìn)行了規(guī)范。在標(biāo)簽和藥品包裝說明書方面，它要求在藥品的外包裝上表明鑒別產(chǎn)品的所有信息，包括名稱、劑型、容量、被批準(zhǔn)單位名稱和地址、批準(zhǔn)文號(hào)和批號(hào)，組分、輔料、給藥方法及某些重要的警告事項(xiàng)。標(biāo)簽必須清晰易讀，內(nèi)容完整且不能拭除，并采用市場(chǎng)所在國(guó)的一種語言。應(yīng)在藥品包裝內(nèi)放置藥品說明書，除非說明書上的所有信息在藥品外包裝或內(nèi)包裝容器上已有明確表述。說明書也要采用市場(chǎng)所在國(guó)的一種語言。人用藥品廣告管理分為非處方藥和處方藥兩類。非處方藥在柜臺(tái)購(gòu)買，大部分非處方藥可以對(duì)公眾做廣告。處方藥的廣告范圍則限于醫(yī)生、開處方人員及藥師等健康從業(yè)人員。歐盟禁止其成員國(guó)對(duì)只能憑處方才能獲得的藥品、含有精神治療作用的藥物或麻醉品的藥品做廣告。符合報(bào)銷條件的藥品也不得做廣告。此外，法令還列出了一組適應(yīng)癥，規(guī)定在對(duì)公眾的廣告中不得提及這類適應(yīng)癥。1.2.2.6藥品安全的持續(xù)監(jiān)控制度歐盟理事會(huì)法令要求成員國(guó)建立藥品持續(xù)的安全監(jiān)控系統(tǒng)，以收集藥品不良反應(yīng)的信息，對(duì)藥品的各種副反應(yīng)進(jìn)行評(píng)估并在必要時(shí)采取措施。企業(yè)也必須建立并實(shí)施藥品持續(xù)安全監(jiān)控報(bào)告系統(tǒng)，以便必要時(shí)采取適當(dāng)?shù)拇胧．?dāng)懷疑出現(xiàn)危及公眾健康的情況時(shí)，公司可向人用藥品委員會(huì)的審評(píng)人員或相關(guān)成員國(guó)發(fā)送緊急安全報(bào)告書，并立即采取措施變更、召回或暫停使用該藥品。歐盟委員會(huì)可能對(duì)集中審評(píng)程序批準(zhǔn)的產(chǎn)品采取緊急安全措施。集中審評(píng)程序藥品的持續(xù)安全監(jiān)控資料由歐洲藥品管理局輸入歐洲藥品不良反應(yīng)監(jiān)管網(wǎng)。1.2.3歐盟的醫(yī)藥管理機(jī)構(gòu)及其職能1.2.3.1歐盟委員會(huì)企業(yè)理事總會(huì)歐盟負(fù)責(zé)制藥行業(yè)總體事務(wù)的機(jī)構(gòu)是歐盟委員會(huì)企業(yè)理事總會(huì)下屬的藥品部。其工作目標(biāo)是高標(biāo)準(zhǔn)地保護(hù)公眾的健康，建立一個(gè)統(tǒng)一的歐洲藥品市場(chǎng)，創(chuàng)造一個(gè)穩(wěn)定且可預(yù)見的藥品創(chuàng)新環(huán)境。藥品部的職能是在現(xiàn)實(shí)條件下，保持、更新并簡(jiǎn)化歐盟藥事法規(guī)；起草新的法規(guī)；支持各成員國(guó)上市許可證決定的互認(rèn)；確保藥品有適當(dāng)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)，保護(hù)消費(fèi)者權(quán)益；提供立法指南，保證歐盟相關(guān)法規(guī)的良好執(zhí)行。藥品部通過對(duì)批準(zhǔn)藥品及藥品監(jiān)督提出授權(quán)提議、對(duì)禽畜類食品中獸藥最大允許殘留規(guī)定提出授權(quán)提議、起草執(zhí)行歐盟規(guī)程的詳細(xì)指南等方式加速?zèng)Q策過程。藥品部的對(duì)外政策是促進(jìn)與ICH（人用藥品注冊(cè)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)）、VICH（獸藥注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際合作協(xié)調(diào)會(huì)）國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)及歐洲藥典一體化進(jìn)程；和第三國(guó)就互認(rèn)協(xié)議進(jìn)行談判、磋商；促進(jìn)歐盟候選國(guó)家加入。藥品部還負(fù)有信息技術(shù)方面的任務(wù)，通過建立遠(yuǎn)程信息處理網(wǎng)、追溯系統(tǒng)、藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)報(bào)警及價(jià)格的數(shù)據(jù)庫(kù)，促進(jìn)藥品主管部門的合作，加速制藥行業(yè)內(nèi)部及對(duì)公眾的信息傳播。1.2.3.2歐洲藥品管理局1993年歐盟委員會(huì)根據(jù)同年7月22日通過的（EEC）No.2309/93號(hào)法規(guī)，建立了歐洲藥品評(píng)價(jià)局（EMEA），總部設(shè)在倫敦，EMEA于1995年1月1日正式開始運(yùn)作，其職能是：負(fù)責(zé)協(xié)調(diào)提交到委員會(huì)的藥品科學(xué)評(píng)價(jià)意見，在歐盟內(nèi)監(jiān)督藥品使用的安全性和有效性，協(xié)調(diào)、監(jiān)督、檢查GMP、GLP、GCP，并在歐盟內(nèi)部促進(jìn)科學(xué)技術(shù)的發(fā)展和交流。2004年4月30日（EC）No.2004/726法令中，將EMEA更名為EMA，但EMEA標(biāo)識(shí)和基本職能不變。歐洲藥品管理局管理委員會(huì)由一名來自各成員國(guó)（28個(gè)）的代表、兩名歐盟委員會(huì)的代表、兩名歐洲議會(huì)的代表、兩名患者組織的代表、一名醫(yī)生組織的代表、一名獸藥組織代表組成，連同委員會(huì)常務(wù)理事及副常務(wù)理事共38人組成，另外，管理委員會(huì)另外吸收來自冰島、列支敦斯登以及挪威的觀察員各一名。EMA2014年財(cái)政預(yù)算為297,19,000歐元。歐洲藥品管理局日常工作由理事會(huì)領(lǐng)導(dǎo)下的常務(wù)理事主持，2004年時(shí)有300名工作人員，現(xiàn)有人數(shù)約500人，還有約4500名機(jī)構(gòu)外專家提供技術(shù)支撐。歐洲藥品管理局下設(shè)7個(gè)專家委員會(huì)和一個(gè)中小企業(yè)辦公室。1、人用藥品委員會(huì)（CHMP）人用藥品委員會(huì)是歐洲藥品管理局處理人用藥品注冊(cè)審評(píng)中各種科學(xué)及技術(shù)方面問題的專門機(jī)構(gòu)，其職責(zé)是：對(duì)藥品進(jìn)行評(píng)估；藥品上市后對(duì)藥品進(jìn)行管理；對(duì)各成員國(guó)對(duì)藥品的不同意見作出公斷。CHMP根據(jù)歐盟法律2001/83/EC，保證藥品的質(zhì)量安全有效。CHMP在歐盟范圍內(nèi)藥物的合作監(jiān)管方面起著很重要的作用，如果需要，也會(huì)向歐盟委員會(huì)報(bào)告產(chǎn)品的暫停或撤市。某些情況下，CHMP提供一種緊急安全限令（USR），通知衛(wèi)生保健專業(yè)人士藥品使用上可能發(fā)生的變化。CHMP對(duì)每個(gè)進(jìn)入中心程序的藥品出版歐洲公共評(píng)估報(bào)告（EPAR），為藥品增加產(chǎn)品特點(diǎn)概要（SPC）、標(biāo)簽和包裝要求，以及評(píng)估程序上的細(xì)節(jié)問題。CHMP還幫助制藥公司研究開發(fā)新藥提供幫助；為制藥行業(yè)制訂技術(shù)性及管理性的指導(dǎo)方針或指南；通過國(guó)際合作保證藥品的規(guī)范化。2、獸用藥品委員會(huì)（CVMP）獸用藥品委員會(huì)是歐洲藥品管理局處理獸藥注冊(cè)審評(píng)中各種科學(xué)及技術(shù)方面問題的專門機(jī)構(gòu)。3、罕用藥品委員會(huì)（COMP）罕用藥品委員會(huì)是歐洲藥品管理局負(fù)責(zé)全面審核歐盟個(gè)人或公司創(chuàng)新藥物申請(qǐng)的審評(píng)專門機(jī)構(gòu)，而這些創(chuàng)新藥物又與診斷、預(yù)防或治療有生命危險(xiǎn)或?qū)θf分之五以下的病人可能造成嚴(yán)重后果的藥物有關(guān)。罕用藥品大多是細(xì)胞毒性藥物或高活性、高致敏并可能導(dǎo)致患者生命危險(xiǎn)的藥物。4、草藥委員會(huì)（HMPC）草藥委員會(huì)是歐洲藥品管理局處理草藥注冊(cè)審評(píng)中的各種科學(xué)及技術(shù)方面問題的專門機(jī)構(gòu)。5、藥物警戒風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估委員會(huì)（PRAC）負(fù)責(zé)評(píng)估及監(jiān)測(cè)人用藥物的安全事務(wù)。6. 新技術(shù)治療委員會(huì)（CAT）負(fù)責(zé)新技術(shù)治療藥物的質(zhì)量、安全性以及有效性的評(píng)估7. 兒科委員會(huì)（PDCO）負(fù)責(zé)評(píng)估兒科藥研究計(jì)劃內(nèi)容的評(píng)估以及意見采納。歐盟文件中常把上述7個(gè)委員會(huì)概括為科學(xué)委員會(huì)（CXMP）。8、中小企業(yè)辦公室向中小企業(yè)提供具體幫助的專職機(jī)構(gòu)。1.2.3.3歐洲藥品質(zhì)量管理局歐洲藥品質(zhì)量管理局（EDQM）是為了適應(yīng)歐盟市場(chǎng)發(fā)展及與國(guó)家交往的需要，于1996年建立的，隸屬于歐洲理事會(huì)，據(jù)2005年資料，有35個(gè)成員國(guó)，其中包括24個(gè)歐洲國(guó)家，另有16個(gè)國(guó)家和WHO作為觀察員，我國(guó)于1994年成為EDQM觀察員。EDQM主要負(fù)責(zé)歐洲藥典委員會(huì)的技術(shù)秘書處；歐洲藥典的起草、出版發(fā)行；制備并提供歐洲藥典化學(xué)及生物參照標(biāo)準(zhǔn)品并對(duì)其進(jìn)行監(jiān)控；歐洲藥典專論的適用性認(rèn)證；官方藥品檢驗(yàn)所的網(wǎng)絡(luò)協(xié)調(diào)以促進(jìn)成員國(guó)之間的合作及數(shù)據(jù)共享。1.2.3.4歐盟主要成員國(guó)藥品審批組織機(jī)構(gòu)及職能以上從歐盟的層面對(duì)EMA的組織結(jié)構(gòu)、職能及聯(lián)系方式進(jìn)行了介紹，但歐盟各成員國(guó)也均有各自的政府職能部門負(fù)責(zé)藥品的審批及監(jiān)督。以下將重點(diǎn)介紹德國(guó)、法國(guó)、英國(guó)的藥品審評(píng)機(jī)構(gòu)及其職能。1、德國(guó)德國(guó)聯(lián)邦和州藥品管理部門對(duì)藥品的生產(chǎn)和流通實(shí)行聯(lián)合監(jiān)管。聯(lián)邦和各州藥品管理部門分工明確，各司其職。聯(lián)邦一級(jí)的藥品管理部門有聯(lián)邦衛(wèi)生與社會(huì)保障部、聯(lián)邦藥品及醫(yī)療用品管理局（BfArM）、聯(lián)邦血清與疫苗管理局和聯(lián)邦消費(fèi)者健康保護(hù)與獸醫(yī)學(xué)研究所（受理獸藥注冊(cè)申請(qǐng)）。其中BfArM的前身是1975年7月1日建立的聯(lián)邦衛(wèi)生局（Instiute for Drugs）藥品管理處。到1994年，BfArM正式授權(quán)成為德國(guó)專門負(fù)責(zé)人用藥品及醫(yī)療器械的安全、質(zhì)量及有效性評(píng)估及上市審批的專門機(jī)構(gòu)，其主要職能具體包括以下幾個(gè)方面：（1）受理藥品許可和注冊(cè)。根據(jù)德國(guó)藥品法進(jìn)行成品藥的許可和注冊(cè)，對(duì)成品藥的功效、安全性、質(zhì)量進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，這是BfArM的主要職責(zé)。許可證的有效期為5年，5年后須重新申請(qǐng)和評(píng)價(jià)更換許可證。如果有大的變化，則必須在得到BfArM的許可后才能實(shí)施。（2）監(jiān)測(cè)藥品風(fēng)險(xiǎn)。藥品上市后，BfArM收集并評(píng)價(jià)國(guó)內(nèi)由醫(yī)師和制藥公司提供的副作用報(bào)告。如果其副反應(yīng)程度嚴(yán)重且發(fā)作頻繁，超過了藥品給患者帶來的益處，BfArM將撤回該藥品的許可。（3）管理受控藥品。受控藥品包括麻醉藥、精神藥、前體藥物，由聯(lián)邦毒物藥品局進(jìn)行控制，并監(jiān)管其生產(chǎn)、貿(mào)易和栽培。（4）管理醫(yī)療設(shè)備。包括用于診斷、防治的醫(yī)療用品，如醫(yī)用敷料、醫(yī)療技術(shù)器械等。可以認(rèn)為，聯(lián)邦政府批準(zhǔn)的是一個(gè)藥物的標(biāo)準(zhǔn)（模式），而產(chǎn)生的產(chǎn)品是否符合該標(biāo)準(zhǔn)（模式），則是由各州具體負(fù)責(zé)。即聯(lián)邦政府負(fù)責(zé)批準(zhǔn)藥品生產(chǎn)，并及時(shí)通知各州政府的衛(wèi)生管理部門，而藥品的生產(chǎn)銷售的具體檢查和監(jiān)督由每個(gè)州衛(wèi)生管理部門所屬的藥品管理部門來負(fù)責(zé)。各州藥品主管部門的核心任務(wù)是：頒發(fā)藥品生產(chǎn)許可證；頒發(fā)藥品進(jìn)口許可證；對(duì)藥廠進(jìn)行定期視察監(jiān)督；對(duì)市場(chǎng)的藥品進(jìn)行抽檢；監(jiān)督藥品臨床試驗(yàn)和藥品廣告等。德國(guó)16個(gè)州共分成80個(gè)管理區(qū)，分別在州衛(wèi)生管理部門的領(lǐng)導(dǎo)下實(shí)施管理：具體措施包括：（1）抽查藥廠的生產(chǎn)。各州藥品主管部門原則上每?jī)赡陮?duì)制藥廠和藥房進(jìn)行一次抽查。檢查一般在正常的營(yíng)業(yè)時(shí)間內(nèi)進(jìn)行，且不需要事先通報(bào)。每次檢查的結(jié)果必須要有書面?zhèn)浒浮＃?）跟蹤檢查上市后的藥品質(zhì)量。5年內(nèi)至少要在官方實(shí)驗(yàn)室里對(duì)藥品做一次質(zhì)量檢測(cè)。（3）實(shí)行藥品不良反應(yīng)報(bào)告制度。州藥品監(jiān)督管理部門和衛(wèi)生行政部門要求，所有藥品生產(chǎn)和經(jīng)營(yíng)企業(yè)發(fā)現(xiàn)可能與用藥有關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)時(shí)必須及時(shí)報(bào)告。2、法國(guó)法國(guó)衛(wèi)生安全和健康委員會(huì)AFSSAPS是法國(guó)衛(wèi)生部所屬的醫(yī)藥產(chǎn)品管理機(jī)構(gòu)。該委員會(huì)創(chuàng)建于1998年，前身是法國(guó)藥品管理局，改建后職能從藥品管理擴(kuò)大到對(duì)所有與人有關(guān)產(chǎn)品的管理，如藥品、醫(yī)藥原料、醫(yī)療設(shè)備、血液制品、人和動(dòng)物源性產(chǎn)品、基因產(chǎn)品、藥用營(yíng)養(yǎng)食品以及化妝品等。在法國(guó)，醫(yī)院、醫(yī)生以及藥店的開業(yè)經(jīng)營(yíng)歸法國(guó)衛(wèi)生部直接管理。AFSSAPS內(nèi)部設(shè)有9個(gè)委員會(huì)和2個(gè)專家組。委員會(huì)包括：上市許可證頒發(fā)委員會(huì)、國(guó)家藥物警戒委員會(huì)、國(guó)家麻醉劑和精神類藥物委員會(huì)、試劑注冊(cè)咨詢委員會(huì)、國(guó)家醫(yī)療設(shè)備警戒委員會(huì)、國(guó)家美容化妝委員、國(guó)家藥典委員會(huì)、藥物和健康相關(guān)產(chǎn)品廣告?zhèn)鞑ケO(jiān)管委員會(huì)和藥品報(bào)銷透明委員會(huì)。專家組包括：生物醫(yī)學(xué)研究專家組和病毒類藥物安全專家組。其中藥典委員會(huì)與許可證頒發(fā)委員會(huì)負(fù)責(zé)藥品標(biāo)準(zhǔn)審核并頒發(fā)許可證。AFSSAPS的職責(zé)是：（1）獨(dú)立地管理藥品和衛(wèi)生健康產(chǎn)品，確保生產(chǎn)、試驗(yàn)、使用和檢驗(yàn)時(shí)的科學(xué)權(quán)威性和管理的有效性。（2）針對(duì)有關(guān)藥品和衛(wèi)生健康產(chǎn)品的生產(chǎn)、試驗(yàn)、使用和商品化，參與各個(gè)環(huán)節(jié)的法律法規(guī)實(shí)施。（3）負(fù)責(zé)發(fā)放藥品的上市許可證。AFSSAPS有權(quán)以政府的名義發(fā)表決定，保證法國(guó)人民能夠獲得符合標(biāo)準(zhǔn)的各類藥品和衛(wèi)生健康產(chǎn)品。具體措施主要體現(xiàn)在以下三個(gè)方面：（1）對(duì)醫(yī)藥企業(yè)的管理。醫(yī)藥企業(yè)的生產(chǎn)、開發(fā)、經(jīng)營(yíng)和進(jìn)出口均需要通過AFSSPS的批準(zhǔn)，醫(yī)藥產(chǎn)品需要通過BPF（即GMP）認(rèn)證。（2）醫(yī)藥產(chǎn)品上市前審查。通過嚴(yán)格的科學(xué)審查和上市許可證的發(fā)放，保證藥品和健康產(chǎn)品的質(zhì)量、有效性和安全性。（3）醫(yī)藥產(chǎn)品上市后監(jiān)管。通過監(jiān)管系統(tǒng)對(duì)市場(chǎng)上的藥品產(chǎn)品進(jìn)行跟蹤管理，發(fā)現(xiàn)問題及時(shí)解決；藥品報(bào)銷程序透明，并可通過AFSSAPS內(nèi)部的委員會(huì)對(duì)報(bào)銷藥品進(jìn)行重新評(píng)定，療效不好的調(diào)整其報(bào)銷條件和價(jià)格。3、英國(guó)英國(guó)允許同一個(gè)產(chǎn)品既歸入藥品，也歸于食品，特別是植物制劑。如果歸于藥品，就按藥品管理。英國(guó)的藥品管理機(jī)構(gòu)是衛(wèi)生部下屬的英國(guó)藥審局（MCA），MCA對(duì)藥品的管理履行65/65/EEC法令，英國(guó)藥品法對(duì)其進(jìn)行補(bǔ)充和強(qiáng)化。2003年4月1日成立的藥品及衛(wèi)生保健產(chǎn)品管理局（MHRA）取代了英國(guó)藥審局（MCA）和英國(guó)醫(yī)療器械局（MDA），成為英國(guó)新的藥品審評(píng)和監(jiān)管部門，下設(shè)信息管理部、行政支持部、人力資源部和財(cái)務(wù)部等4個(gè)職能部門。MHRA的主要職能是：（1）評(píng)價(jià)藥品的質(zhì)量、安全性和有效性，審批藥品注冊(cè)許可證。包括新藥、植物復(fù)方藥制劑的注冊(cè)登記，許可證發(fā)放及藥物毒副作用的監(jiān)測(cè)。這些工作由中央政府辦理，地方政府無權(quán)審批。（2）控制藥價(jià)。（3）審批醫(yī)療器械的生產(chǎn)許可和監(jiān)測(cè)其臨床安全性、有效性。中草藥大多以食品的形式進(jìn)入英國(guó)，由于英國(guó)對(duì)食品安全性控制極為嚴(yán)格，部分中藥材被限制進(jìn)入。同時(shí)，如果中藥作為有健康聲明的保健食品，則應(yīng)向COMA申請(qǐng)審批。COMA負(fù)責(zé)有關(guān)食品政策中有關(guān)醫(yī)學(xué)作用的審查。2004年11月英國(guó)做出新決定，改變其一貫的藥品管理方式，建立一個(gè)新的委員會(huì)，對(duì)醫(yī)藥行業(yè)進(jìn)行監(jiān)督。新委員會(huì)稱為藥品安全性及有效性委員會(huì)，替代原有的藥品及衛(wèi)生保健產(chǎn)品管理局（MHRA）。根據(jù)新規(guī)定，新委員會(huì)成員增加民眾及患者代表，而且委員會(huì)成員不得與醫(yī)藥行業(yè)有利益瓜葛。新委員會(huì)條款進(jìn)一步維護(hù)患者利益，同時(shí)加強(qiáng)行業(yè)利益相關(guān)規(guī)定，透明度的增強(qiáng)將更有助于增進(jìn)公眾健康。英國(guó)政府于2014年5月全面實(shí)施中成藥禁售令，英國(guó)市場(chǎng)上的中成藥（未注冊(cè)的）存貨全部下架，這給英國(guó)中醫(yī)藥業(yè)帶來巨大影響，華人對(duì)此高度關(guān)注，并擔(dān)心此禁令將波及整個(gè)歐洲。4、其他部分歐盟成員國(guó)介紹（1）比利時(shí)公共衛(wèi)生和環(huán)境部為比利時(shí)主要負(fù)責(zé)藥品和食品的管理機(jī)構(gòu)。其在國(guó)王的授權(quán)下負(fù)責(zé)制訂食品、藥品的生產(chǎn)、銷售、進(jìn)出口、標(biāo)簽及其他相關(guān)法律、條例；同時(shí)，對(duì)藥品、食品的安全使用負(fù)責(zé)，在其進(jìn)入市場(chǎng)前進(jìn)行評(píng)審和檢查；此外，如果該產(chǎn)品來源于植物，或者是農(nóng)產(chǎn)品，農(nóng)業(yè)部亦有檢查的權(quán)力，包括對(duì)植物保護(hù)、生藥原料檢查、農(nóng)藥殘?jiān)袅俊⑹称窐?biāo)簽等進(jìn)行監(jiān)督和檢查。此外，經(jīng)濟(jì)事務(wù)部對(duì)產(chǎn)品進(jìn)入市場(chǎng)亦有監(jiān)督和檢查的權(quán)力。（2）丹麥丹麥負(fù)責(zé)藥品管理的是衛(wèi)生部下屬的丹麥藥品局。負(fù)責(zé)食品管理的則有衛(wèi)生部的食品處、環(huán)境國(guó)家食品局及農(nóng)業(yè)部的食品處。這些機(jī)構(gòu)按食品法在各自授權(quán)范圍內(nèi)管理食品和藥品。（3）愛爾蘭愛爾蘭藥品管理機(jī)構(gòu)是國(guó)家藥品管理局，為衛(wèi)生部公共衛(wèi)生署的下屬機(jī)構(gòu)。1996年后被愛爾蘭藥品委員會(huì)（IMB）取代。IMB負(fù)責(zé)藥品的審評(píng)，執(zhí)行歐共體有關(guān)藥品法規(guī)（65/65/EEC）以評(píng)價(jià)植物藥制品。（4）意大利意大利衛(wèi)生部負(fù)責(zé)藥品的審批及管理，執(zhí)行歐共體藥品管理法。中草藥在意大利歸屬健康食品或營(yíng)養(yǎng)品，意大利政府按歐共體89/398/EEC法令對(duì)其進(jìn)行管理。（5）盧森堡盧森堡的藥品食品管理機(jī)構(gòu)為衛(wèi)生部。具體執(zhí)行機(jī)構(gòu)為國(guó)立衛(wèi)生試驗(yàn)室。藥品由醫(yī)藥部的藥物處管理。此外，農(nóng)業(yè)部的獸醫(yī)服務(wù)署亦參與肉類及獸醫(yī)藥產(chǎn)品的管理。盧森堡執(zhí)行歐共體有關(guān)食品及藥品法令，在藥品方面，盧森堡認(rèn)可其他歐共體成員國(guó)的市場(chǎng)授權(quán)。盧森堡國(guó)立衛(wèi)生試驗(yàn)室有醫(yī)用植物的清單，但這些植物制劑不作為藥品，不標(biāo)示治療說明，作為食品管理。（6）荷蘭荷蘭藥品管理機(jī)構(gòu)為荷蘭藥審局。荷蘭執(zhí)行歐共體食品法92/99/EEC有關(guān)條令，并由Warenwet商品法對(duì)其作適當(dāng)?shù)难a(bǔ)充和調(diào)整。在植物藥方面，執(zhí)行65/65/EEC法令，作為藥審指導(dǎo)原則。（7）葡萄牙藥品在葡萄牙歸屬衛(wèi)生部下屬的國(guó)家醫(yī)藥局管理。按葡萄牙法律，植物制劑不屬于藥品，無特別的法規(guī)。由植物制成的健康食品，接食品法規(guī)管理；某些已注冊(cè)的植物藥按化學(xué)藥的藥品法管理。葡萄牙執(zhí)行93/39/EEC醫(yī)藥法規(guī)，并將其收入到葡萄牙藥品法中。（8）西班牙西班牙藥品管理由衛(wèi)生部藥審局負(fù)責(zé)，執(zhí)行93/39/EEC歐共體藥品法。同時(shí)，由皇家法令767/1933及1995年12月7日頒發(fā)的2001/1995皇家法令休整案對(duì)它進(jìn)行補(bǔ)充和調(diào)整。植物制劑可歸入食品類（例如進(jìn)口中藥），按食品法管理，亦可歸于草藥，按專業(yè)藥物管理或者傳統(tǒng)植物藥管理。植物制劑作為藥品需要在衛(wèi)生部藥審局注冊(cè)，按藥品法管理。皇家法令附錄I中所列植物制劑，則不需要注冊(cè)，但必須在衛(wèi)生部備案。同時(shí)，必須提供有關(guān)質(zhì)量和安全的文件供查詢。1.3 歐盟藥品注冊(cè)制度歐盟藥品注冊(cè)申請(qǐng)的類別可以分為兩大類別：一是提供和藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性有關(guān)的全部研究或文獻(xiàn)資料，亦即完整申請(qǐng)。下文所論述的全套資料的申請(qǐng)、固有應(yīng)用藥品的申請(qǐng)、固定組方的復(fù)方制劑的申請(qǐng)均屬于完整申請(qǐng)類別。二是僅提供全套資料中的一部分申報(bào)資料即可，一般稱之為簡(jiǎn)化申請(qǐng)。傳統(tǒng)草藥藥品簡(jiǎn)化注冊(cè)申請(qǐng)屬于一種特殊的簡(jiǎn)化申請(qǐng)，將在本書中作詳細(xì)介紹。1.3.1 完整注冊(cè)申請(qǐng)1.3.1.1 全套資料申請(qǐng)按照第二節(jié)中所描述的任何一種審批程序進(jìn)行藥品上市申請(qǐng)時(shí)，如果提供的申報(bào)資料是全面、完整而沒有任何申報(bào)內(nèi)容的減免，那么這樣的藥品申請(qǐng)就是全套資料的申請(qǐng)。換言之，申報(bào)資料中包括新藥審批所需要的全部研究?jī)?nèi)容和文件。修正的2001/83/EC指令中對(duì)完整程序申請(qǐng)所需要的研究?jī)?nèi)容和申報(bào)資料提出了具體要求，其中研究?jī)?nèi)容包括：1、理化等藥學(xué)或微生物試驗(yàn)；2、藥理學(xué)和毒理學(xué)試驗(yàn)；3、臨床研究。上述試驗(yàn)結(jié)果均應(yīng)包括申報(bào)資料中。上述三個(gè)科學(xué)內(nèi)容并不是一定要求全部提供試驗(yàn)研究結(jié)果，根據(jù)產(chǎn)品的具體情況，上述的部分研究?jī)?nèi)容可以用文獻(xiàn)資料代替。實(shí)際上，在歐洲藥品注冊(cè)的申報(bào)資料中常常或多或少地有一些文獻(xiàn)資料以補(bǔ)充試驗(yàn)研究?jī)?nèi)容之不足。這樣導(dǎo)致了歐洲的藥品申報(bào)資料既有研究?jī)?nèi)容又有文獻(xiàn)資料。因此，在歐盟藥品注冊(cè)管理法規(guī)文件中，全套資料的完整申請(qǐng)這一類別項(xiàng)下又分出亞類別：混合資料為主，輔以試驗(yàn)研究?jī)?nèi)容。文獻(xiàn)申請(qǐng)的條件有嚴(yán)格的界定（見下文固有應(yīng)用藥品的申請(qǐng)一節(jié)）。歐盟藥品申報(bào)資料分為五個(gè)模塊，分別為模塊1、2、3、4和5。模塊1、地區(qū)性行政管理資料；模塊2、研究?jī)?nèi)容概要和綜述；模塊3、質(zhì)量研究報(bào)告；模塊4、非臨床研究報(bào)告；模塊5、臨床研究報(bào)告。全套資料的申請(qǐng)必須提供上述五個(gè)模塊資料。這五個(gè)模塊資料基本同于我國(guó)新藥注冊(cè)所需要的申報(bào)資料。我國(guó)新藥注冊(cè)的上報(bào)資料由四部分所組成，和歐洲申報(bào)資料相比較，我國(guó)沒有上述申報(bào)資料項(xiàng)目中的模塊2、研究?jī)?nèi)容概要和綜述，雖然我國(guó)的藥品申報(bào)資料沒有將這一部分內(nèi)容作為一項(xiàng)申報(bào)資料目錄列出，但其內(nèi)容均包括在醫(yī)學(xué)、臨床前藥理毒理和臨床研究等三部分申報(bào)資料中了。1.3.1.2 固有應(yīng)用藥品的申請(qǐng)具備下列條件才被認(rèn)為固有應(yīng)用的藥品：1、該產(chǎn)品所包含的活性成分在歐共體內(nèi)用于醫(yī)療藥品至少10年。這一時(shí)限計(jì)算起點(diǎn)為：從第一次系統(tǒng)使用具有文獻(xiàn)記載之日作為上述10年期限的計(jì)算起點(diǎn)。2、在上述10年期間，該藥品必須是廣泛的應(yīng)用，因此在申報(bào)資料中還要提供該品廣泛使用的證明資料或文件。在臨床研究中應(yīng)用不屬于廣泛使用的范疇。3、該品長(zhǎng)期、廣泛地用于某一適應(yīng)癥的治療，在申報(bào)時(shí)，只限于這一適應(yīng)癥。如果更換其他適應(yīng)癥，它就不完全屬于固有應(yīng)用的產(chǎn)品。這種情況下，還要提供這一新適應(yīng)癥的研究資料及必要的安全性評(píng)價(jià)資料。符合上述固有應(yīng)用條件的藥品，可以用正式版的科技文獻(xiàn)資料代替藥理學(xué)、毒理學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)的實(shí)驗(yàn)研究?jī)?nèi)容。由于其申報(bào)資料主要為文獻(xiàn)資料，故固有應(yīng)用藥品的申請(qǐng)也稱為文獻(xiàn)申請(qǐng)。需要指出的是：固有應(yīng)用藥品申請(qǐng)的藥理毒理及臨床研究可以用文獻(xiàn)資料，但藥學(xué)研究資料一般不得使用文獻(xiàn)代替。這里還要回答一個(gè)問題：既然已經(jīng)作為藥品廣泛地使用已長(zhǎng)達(dá)10年之久，那么為何還要向藥品管理部門申請(qǐng)上市許可呢？在歐洲藥品市場(chǎng)上，有兩類藥品有可能屬于固有應(yīng)用的產(chǎn)品：1、已超過專利期的藥品或非專利藥品；2、在歐盟不少國(guó)家也像中國(guó)一樣，也有相當(dāng)數(shù)量的傳統(tǒng)藥品（包括傳統(tǒng)草藥）。這些傳統(tǒng)藥品在這些國(guó)家頒布藥品注冊(cè)管理法規(guī)之前便已廣泛長(zhǎng)期地使用和合法地存在于市場(chǎng)上。這類藥品雖在市場(chǎng)作為醫(yī)藥產(chǎn)品而銷售、使用，但它們并未經(jīng)藥品管理部門審批而成為上市許可的醫(yī)藥產(chǎn)品。一些歐盟有關(guān)藥品法規(guī)文件明確指出，醫(yī)藥產(chǎn)品并不等于上市許可的醫(yī)藥產(chǎn)品。固有應(yīng)用藥品的申請(qǐng)可以通過成員國(guó)程序、互認(rèn)程序和集中程序進(jìn)行申報(bào)，一般清苦抗類藥品多采用于前兩種方式。其申報(bào)資料如下：固有應(yīng)用藥品的申報(bào)資料僅需要提交模塊1，2和3三部分申報(bào)資料，模塊4和5的內(nèi)容則用文獻(xiàn)資料取而代之。關(guān)于這五部分資料的具體申報(bào)內(nèi)容和要求詳見本書第四章。由于固有應(yīng)用藥品申請(qǐng)主要依靠科技文獻(xiàn)，那么所提供的文獻(xiàn)應(yīng)當(dāng)全面、準(zhǔn)確。為了證明所提供文獻(xiàn)的全面性，應(yīng)當(dāng)在申報(bào)資料中說明檢索和收集文獻(xiàn)的方法、范圍和取舍原則，而且文獻(xiàn)資料要客觀公正，既要有正確有利的，也應(yīng)有負(fù)面不利的（如果確有此類文獻(xiàn)），不僅將有關(guān)文獻(xiàn)全文羅列出來，而且要在文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上提交相應(yīng)的文獻(xiàn)綜述。在歐洲藥品市場(chǎng)銷售的一部分植物制劑便可通過固有應(yīng)用藥品申請(qǐng)途徑來申請(qǐng)上市許可，中國(guó)的中藥制劑能否按照固有應(yīng)用藥品進(jìn)行申請(qǐng)尚不明確。如果中藥有資格按此類申請(qǐng)途徑在歐洲申請(qǐng)上市許可，那么這也是中藥進(jìn)入歐洲市場(chǎng)的一種簡(jiǎn)捷、快速的通道。這里需要解決的問題是：在中國(guó)（而不是在歐洲諸國(guó)）廣泛、長(zhǎng)期（10年或10年以上）臨床藥用的中成藥能否被歐盟藥品管理部門認(rèn)可為固有應(yīng)用藥品而允許采用上述文獻(xiàn)申請(qǐng)途徑？目前歐盟藥品管理部門對(duì)此是持否定態(tài)度的，但隨著WTO國(guó)民待遇原則的普及和深入，再加上我國(guó)各方人員的努力，也有可能使歐盟改變態(tài)度，認(rèn)可我國(guó)中成藥可以作為固有應(yīng)用藥品 采用 文獻(xiàn)申請(qǐng)的途徑。1.3.1.3 固定組方的藥品申請(qǐng)根據(jù)修訂的2001/83/EC指令的第10條第1款（b）：如果新藥包含的已知成分，目前還沒有組合使用，必須提供有關(guān)組合使用的毒理學(xué)和臨床試驗(yàn)結(jié)果，但不必提供有關(guān)單一成分的文獻(xiàn)資料。嚴(yán)格來說，復(fù)方藥品是一種新的特殊的藥品，需要一個(gè)完全獨(dú)立的上市審批和有關(guān)藥品全方位的描述（SPC）。它可以被看作是需要提供全套資料的獨(dú)立申請(qǐng)。在歐盟，復(fù)方藥品完全是另一個(gè)新藥，并不因?yàn)槠渲泻兴幬毒且阎疑鲜械乃幤范鴾p免申報(bào)內(nèi)容，相反，在必要時(shí)，除了要實(shí)驗(yàn)證明每一種藥味所起的藥效學(xué)作用之外，還要做該復(fù)方中各藥味之間相互作用的藥理學(xué)試驗(yàn)。因此申請(qǐng)復(fù)方制劑藥品上市許可的技術(shù)要求和難度明顯地大于單一化合物組方的藥品。需要指出的是，這是針對(duì)化學(xué)藥上市許可而制定的。對(duì)于植物藥（草藥）復(fù)方制劑，歐盟的藥品管理政策法規(guī)不同于上述化學(xué)藥復(fù)方制劑。歐洲各國(guó)的植物藥制劑多由單味植物藥組成，多味植物藥組成的復(fù)方制劑較少，組成的藥味多為2 3種植物藥。因此，歐盟有關(guān)植物藥復(fù)方制劑的基本要求是：其組成藥味不要超過5味。如果3味或更少更容易被接受。換言之，不超過5味藥的植物藥復(fù)方制劑被歐盟藥品管理部門當(dāng)作為一個(gè)整體或一味藥來進(jìn)行審批，而不必做拆方和各藥味之間相互作用的藥理學(xué)試驗(yàn)研究。歐盟一些成員國(guó)（例如法國(guó)）還規(guī)定：如果組成植物藥復(fù)方制劑的各單味藥是已批準(zhǔn)上市或被官方藥典或轉(zhuǎn)論所收載，那么其組方可以按這些成員國(guó)自定的簡(jiǎn)化申請(qǐng)程序進(jìn)行申報(bào)而不必提供藥理、毒理和臨床研究資料。這種情況只能按成員國(guó)程序進(jìn)行申請(qǐng)，因?yàn)樵跉W盟層面上，尚未對(duì)植物藥復(fù)方制劑制定如法國(guó)那樣的簡(jiǎn)化注冊(cè)政策。1.3.2 簡(jiǎn)化注冊(cè)申請(qǐng)簡(jiǎn)化申請(qǐng)包含兩種類型：知情同意申請(qǐng)和仿制藥申請(qǐng)。簡(jiǎn)化申請(qǐng)的法律依據(jù)為：修訂的2001/83/EC第10條第1款a項(xiàng)之（i）和(iii)的第一段。該法規(guī)明確指出：如果申請(qǐng)的藥品符合下述兩個(gè)條件中的任意一個(gè)要求，那么申請(qǐng)人可以不必提供藥理毒理試驗(yàn)結(jié)果或臨床試驗(yàn)結(jié)果：a) 申請(qǐng)的藥品與相關(guān)成員國(guó)已許可的藥品本質(zhì)相似，并且原藥品上市許可持有者同意將原藥品的毒理、藥理和/或臨床資料用于所述申報(bào)藥品的評(píng)價(jià)。此種藥品簡(jiǎn)化申請(qǐng)也叫知情同意申請(qǐng)。b) 申請(qǐng)的藥品與歐共體已批準(zhǔn)的藥品本質(zhì)相似，該藥品歐盟已被批準(zhǔn)不少于6或8年（基于其提交日期，參見本章最后一段話），并且在提出申請(qǐng)的成員國(guó)上市。此種藥品簡(jiǎn)化申請(qǐng)也稱仿制藥申請(qǐng)。上述兩種類型的申請(qǐng)都涉及要參閱另外一個(gè)初始的原創(chuàng)藥品申報(bào)資料所包含的研究?jī)?nèi)容。這些內(nèi)容通常在公開發(fā)表的領(lǐng)域中不一定能完全得到。因此仿制藥申請(qǐng)和知情同意申請(qǐng)的審批常常與原創(chuàng)藥品的審批資料密切相關(guān)。所以，提交仿制藥申請(qǐng)和知情同意申請(qǐng)時(shí)必須符合以下條件：1.3.2.1 原研藥品具備的條件所參考的原研藥品具有完整的申報(bào)資料并按全套資料申請(qǐng)而獲得上市許可。本文中所提到的全程序申請(qǐng)、文獻(xiàn)申請(qǐng)或固定組方制劑申請(qǐng)的申報(bào)資料一般均是全套、完整的申報(bào)資料，而且所有的相關(guān)資料都在這些原創(chuàng)藥品的檔案資料中。因此，仿制藥申請(qǐng)和知情同意申請(qǐng)可以參閱這類審批藥品的申報(bào)資料。由于簡(jiǎn)化申請(qǐng)的申報(bào)資料不是完整、全套的，所以一個(gè)簡(jiǎn)化申請(qǐng)不能參照或參考另一簡(jiǎn)化申請(qǐng)的資料。一個(gè)已經(jīng)上市的藥品增加規(guī)格、改變劑型或增加適應(yīng)癥（也叫補(bǔ)充申請(qǐng)產(chǎn)品）的申請(qǐng)資料，如果申請(qǐng)人仍是原創(chuàng)藥上市許可證持有者，而且該原創(chuàng)藥品在申請(qǐng)上市許可時(shí)，已提供了全套申報(bào)資料，那么這種補(bǔ)充申請(qǐng)的申報(bào)資料也被認(rèn)為是一個(gè)完整的資料。因此，仿制藥申請(qǐng)和知情同意申請(qǐng)也可以參考原創(chuàng)藥品的補(bǔ)充申請(qǐng)產(chǎn)品的申報(bào)資料。1.3.2.2 原創(chuàng)藥品的市場(chǎng)狀態(tài)主管部門必須核查：所參考的這個(gè)原創(chuàng)藥品在簡(jiǎn)化申請(qǐng)時(shí)是否仍然是屬于批準(zhǔn)上市的藥品。如果原研藥品的上市許可因安全性或質(zhì)量等嚴(yán)重問題而被吊銷，那么簡(jiǎn)化申請(qǐng)不能被受理和批準(zhǔn)。然而，如果原創(chuàng)藥品的上市許可在仿制藥和知情同意申請(qǐng)注冊(cè)受理之后，但又在正式批準(zhǔn)之前被收回，而且原研藥品的被收回或吊銷不是因嚴(yán)重的健康問題而導(dǎo)致的，那么主管部門仍然可批準(zhǔn)簡(jiǎn)化申請(qǐng)藥品的上市許可。1.3.2.3 簡(jiǎn)化申請(qǐng)的途徑原研藥品的檔案材料通常保存和控制在有關(guān)藥品主管部門中，這就意味著簡(jiǎn)化申請(qǐng)只能向保存原創(chuàng)藥品檔案資料的藥品主管部門進(jìn)行申請(qǐng)。簡(jiǎn)化申請(qǐng)所要采用的申請(qǐng)途徑究竟是集中程序，還是成員國(guó)申請(qǐng)，取決于原研藥的審批程序。換言之，原創(chuàng)藥當(dāng)時(shí)是采用的哪種申請(qǐng)程序，簡(jiǎn)化申請(qǐng)也同樣采用哪種申請(qǐng)程序。這一條原則已在歐盟通訊（Commission Communication）(98/C229/03)中被認(rèn)可。它明確指出，對(duì)于在本質(zhì)上與歐共體所批準(zhǔn)的藥品相類似的藥品，如果它要進(jìn)行簡(jiǎn)化申請(qǐng)（仿制藥和知情同意申請(qǐng)），那就必須采用集中申請(qǐng)的途徑。如果以成員國(guó)自主批準(zhǔn)上市的藥品為參照藥，那么簡(jiǎn)化申請(qǐng)就必須采用成員國(guó)審批途徑。1.3.2.4 簡(jiǎn)化申請(qǐng)的時(shí)機(jī)仿制藥申請(qǐng)和知情同意申請(qǐng)只能在原創(chuàng)藥品已經(jīng)批準(zhǔn)上市之后方可進(jìn)行申報(bào)。藥品的簡(jiǎn)化申請(qǐng)不能和所參照的原研藥品同時(shí)申請(qǐng)上市許可。1.3.2.5 本質(zhì)上相似是簡(jiǎn)化申請(qǐng)的基礎(chǔ)無論是仿制藥申請(qǐng)，還是知情同意申請(qǐng)，兩種申請(qǐng)共同的條件都是：申請(qǐng)簡(jiǎn)化申請(qǐng)的藥品必須與原研藥品/參照藥品在本質(zhì)上相似。既然本質(zhì)上相似在簡(jiǎn)化申請(qǐng)中如此重要，那么就有必要闡明一些術(shù)語的概念：1、原研藥品在歐共體批準(zhǔn)上市銷售了至少6或10年的藥品，這些藥品申報(bào)的資料是完整的。2、參照藥品來源于原創(chuàng)藥品，它在歐盟成員國(guó)已批準(zhǔn)上市，并與原創(chuàng)藥品有本質(zhì)上的相似性，該參照藥品在該成員國(guó)批準(zhǔn)上市的時(shí)間少于6或10年。參照藥品可能是原創(chuàng)藥品的不同規(guī)格，或不同劑型或不同適應(yīng)癥或不同輔料的另外一種藥品。3、生物等效性實(shí)驗(yàn)研究的參比（比照）藥品用于比較生物等效性實(shí)驗(yàn)研究的藥品。這種藥品和參照藥品相同。仿制藥申請(qǐng)一般均要提供生物等效性臨床研究數(shù)據(jù)，以證明仿制藥完全等同于原創(chuàng)藥品。4、本質(zhì)上相似 一個(gè)藥品只有符合下述條件，才能被認(rèn)可為從本質(zhì)上相似于另一個(gè)原創(chuàng)藥品/參照藥品。（1）藥品中的活性物質(zhì)/成分在質(zhì)和量上是完全相同的；（2）相同的藥物劑型；（3）生物等效。同一個(gè)活性物質(zhì)的不同鹽、酯和衍生物不一定是本質(zhì)上相似的兩個(gè)藥品。這種情況必須提供所申請(qǐng)藥品和已上市藥品具有相同的安全性和有效性的證據(jù)。對(duì)于生物制劑，很難界定本質(zhì)上相似這一概念。因?yàn)閷?duì)于生物大分子物質(zhì)例如蛋白質(zhì)，要證明它們?cè)诨瘜W(xué)上、藥學(xué)上相似、并具有生物等效性，將是非常困難的。本文所提到的本質(zhì)上相似不包括生物制劑。簡(jiǎn)化申請(qǐng)藥品的非活性成分（輔料），可以與原研藥品不同，但必須保證申請(qǐng)的藥品與原研藥品相比，不產(chǎn)生重大安全性和有效性的變化。除了本質(zhì)上相似，仿制藥申請(qǐng)的另一個(gè)基本條件是：原創(chuàng)藥品必須是在歐共體內(nèi)已被批準(zhǔn)上市至少6或10年的一種藥品。通常，從藥品管理角度，一個(gè)上市藥品能否合法的被仿制取決于該藥品專利期是否已過，以及申請(qǐng)上市許可時(shí)所申報(bào)研究資料的數(shù)據(jù)保護(hù)期是否已過期。數(shù)據(jù)保護(hù)期是藥品管理部門對(duì)新藥原創(chuàng)者知識(shí)產(chǎn)權(quán)的一種保護(hù)措施。我國(guó)的藥品注冊(cè)管理規(guī)定中也有數(shù)據(jù)保護(hù)期的規(guī)定。因此，仿制藥申請(qǐng)除了考慮專利期是否到期之外，還要考慮該藥的數(shù)據(jù)保護(hù)期是否到期。數(shù)據(jù)保護(hù)期在歐共體及其各成員國(guó)所規(guī)定的時(shí)限是不一樣的：有的是6年，有的是10年，這就是本文總是用6或10年這一不確定的時(shí)限之緣故。歐盟及其成員國(guó)當(dāng)前的數(shù)據(jù)保護(hù)期（也稱數(shù)據(jù)獨(dú)享期）如下：a10年適用于根據(jù)No.2309/93/EC規(guī)定，經(jīng)過集中程序?qū)徟乃嗅t(yī)藥產(chǎn)品；b10年適用于根據(jù)CPMP意見（依據(jù)87/22/EEC指令4款的規(guī)定）所批準(zhǔn)上市的所有醫(yī)藥產(chǎn)品；c比利時(shí)、德國(guó)、法國(guó)、意大利、荷蘭、瑞典、英國(guó)及盧森堡等成員國(guó)審批的藥品數(shù)據(jù)保護(hù)期為10年；d奧地利、丹麥、芬蘭、愛爾蘭、葡萄牙、西班牙、希臘、挪威及冰島等成員國(guó)審批的藥品數(shù)據(jù)保護(hù)期為6年。對(duì)于高技術(shù)醫(yī)藥產(chǎn)品，6年數(shù)據(jù)保護(hù)期可以延長(zhǎng)至10年，但要按照有關(guān)規(guī)定的手續(xù)辦理延長(zhǎng)期。此外，成員國(guó)也可以根據(jù)需要，將本國(guó)批準(zhǔn)上市的藥品數(shù)據(jù)保護(hù)期延長(zhǎng)至10年。成員國(guó)之間數(shù)據(jù)保護(hù)期的不同為互認(rèn)程序帶來一定困難：在互認(rèn)程序中，如果所涉及的各成員國(guó)數(shù)據(jù)保護(hù)期完全相同，就不存在任何問題；如果在某成員國(guó)的數(shù)據(jù)保護(hù)期長(zhǎng)于另一個(gè)成員國(guó)的保護(hù)期，那么只有在較長(zhǎng)保護(hù)期到期之后，才能向那個(gè)保護(hù)期較長(zhǎng)的成員國(guó)進(jìn)行互認(rèn)程序的申請(qǐng)。上述簡(jiǎn)化申請(qǐng)仍是在完整申請(qǐng)的框架內(nèi)作一些相關(guān)內(nèi)容的簡(jiǎn)化，其適用范圍包括所有的藥品，主要是針對(duì)化學(xué)藥和生物制品。上述的6年或10年期限僅限于在2005年11月20號(hào)或Directive2004/27/EC Article 3中所指日期前遞交的產(chǎn)品。根據(jù)Directive 2004/27/EC，現(xiàn)行Directive 2001/83/EC，Regulation (EC) No 726/2004，2005年11月20號(hào)之后遞交的原研藥其數(shù)據(jù)保護(hù)期為八年，市場(chǎng)獨(dú)占期為10年或11年。1.4 歐盟藥品審批程序EMA將藥品上市許可程序分成集中程序、非集中程序、互認(rèn)程序和成員國(guó)程序。下面就主要申報(bào)途徑作一詳細(xì)論述。1.4.1 集中程序集中程序是藥品在歐盟各國(guó)