EMA藥品注冊技術1.1歐盟概況歐洲聯盟（簡稱歐盟，EU）是由歐洲共同體（EEC）發展而來的，是一個集政治實體和經濟實體于一身、在世界上具有重要影響的區域一體化組織。截至2014年10月，歐盟共有28個成員國，人口超過5億，是世界上最大經濟實體。2014年19月我國和歐盟貿易額達到4.58千億美元， 累計同比增長10.2%。歐洲理事會（EuropeanCouncil）,即首腦會議，是歐盟的最高權利機構，由成員國國家元首或政府首腦及歐盟委員會主席組成，歐洲理事會主席由成員國選舉產生，任期為兩年半。歐盟理事會（Council of the European Union）,即部長理事會，主席由各成員國的代表輪流擔任，任期半年。它是歐盟最高決策機構，分為由各成員國外長組成的總務理事會和由農業、財經、科研、工業等部長組成的專門委員會。歐洲議會（EuropeanParliament）,是歐洲聯盟的執行監督和咨詢機構，在某些領域有立法職能，并有部分預算決定權，并可以三分之二多數彈劾歐盟委員會，迫其集體辭職。全體會議在斯特拉斯堡和布魯塞爾舉行，委員會會議也設在布魯塞爾舉行，會議秘書處設在盧森堡；自1979年起，歐洲議會議員由成員國直接普選產生，任期5年。歐盟委員會（EuropeanCommission），是歐洲聯盟的常設機構和執行機構。負責實施歐洲聯盟條約和歐盟理事會做出的決定，向理事會和歐洲議會提出報告和立法動議，處理聯盟的日常事務，代表歐盟對外聯系和進行貿易等方面的談判等。在歐盟實施共同體外交和安全政策范圍內，只有建議權和參與權。根據馬斯特里赫特條約，自1995年起，歐盟委員會任期為5年，設主席1人，副主席2人。該委員會由來自不同成員國28名代表組成。歐盟委員會主席人選由歐盟各成員國政府征詢歐洲議會意見后共同提名，歐盟委員會其他委員人選由各成員國政府共同協商提議。按此方式提名的歐盟委員會主席和其他委員須一起經歐洲會議表決同意后，由歐盟成員國政府共同任命。1.2歐盟的醫藥管理制度及機構1.2.1歐盟的醫藥管理法規歐盟藥品管理法規大體由三個層面組成：第一層面是指法令和法規，它們由歐洲議會和歐盟理事會頒布實施，少部分由歐盟委員會頒布實施。法令是歐盟用于建立統一藥事法規的法律框架，各成員國需要立法將其轉化為本國的法規后執行。第二層面是由歐盟委員會依據有關法令和法規而頒布實施的藥品注冊監督管理程序和GMP指南。第三個層面是由歐洲藥品管理局頒布實施的一些技術性指南和對一些法規條款作出的技術注釋。現行歐盟藥品管理法規分為10卷：（1）人用藥品法令、法規。（2）人用藥品注冊管理辦法-申請人須知。此卷分為三部分，一是上市許可證申請程序，二是注冊申請卷宗的格式及內容，三是注冊法規的指南文件。（3）人用藥品指南書。包含六部分：一是質量部分；二是生物制品部分；三是非臨床部分；四是臨床有效性和安全性部分；五是綜合事務部分；六是植物藥指南部分。（4）人用藥品及獸藥的GMP指南。包括三個部分和19個附錄，這三部分分別為：一是藥品GMP基本要求，共9章；二是活性成分作為起始物料的基本要求；三是GMP相關文件。另外GMP相關的一些其他文件也包含在本卷中，如GMP檢查程序及以包含EU格式和程序的信息更新交流，GDP等。（5）獸藥法令法規。（6）獸藥注冊-申請人須知。（7）獸藥指南。包含四部分：一是質量部分；二是安全性和殘留指南；三是有效性部分；四是免疫性產品指南。（8）最大殘留限度。建立以禽畜食品中獸藥最大殘留限度標準。（9）藥品安全的持續監控。（10）臨床試驗。歐盟的藥品管理法規體系比較復雜，新法令的頒布往往不是全文替代舊版本，而是在原有文件上進行修改及補充。1.2.2歐盟藥品監管制度1.2.2.1藥品審評程序藥品要在歐盟注冊上市，就要經歷藥品審評程序。藥品在歐洲經濟區上市可通過兩種方式進行，國家授權方式和集中授權方式。集中授權方式即集中程序，即藥品通過EMEA的上市許可后，即可在所有歐盟成員國上市，對應的審批程序是針對整個歐盟市場的集中審批程序。國家授權方式對應的注冊程序包括非集中程序、各成員國之間的互認程序和成員國自主的成員國審批程序。1、集中審評程序（Centralised Procedure，CP）集中審評藥品范圍：包括所有生物技術及其它高科技工藝制備的人用藥品和獸藥產品；治療艾滋病、腫瘤、糖尿病、神經退化（癡呆癥）、自身免疫疾病及其他免疫障礙及罕見病的包含新活性成分的人用藥物；用于促進動物生長、增加動物收益的藥品；根據Regulation (EC) No 141/2000定義為孤兒藥的藥物； 不適用于Regulation(EC) No 726/2004 Article 3(3)的基因藥物。上述以外的其它創新藥物，企業也可向歐洲藥品審評管理局遞交集中審評申請。符合上述規定的藥品申請人要想一次注冊藥品投放整個歐盟市場，應將注冊申請直接遞交歐洲藥品審評管理局（EMA），由其下屬的人用藥品委員會（CHMP）或獸用藥品委員會（CVMP）進行評價。這兩個委員會每月召開一次會議。企業上報申請材料后的審評程序如下：上市許可證申請所有材料（CTDModule 15完整版一份，如適用，還包括原料藥ASMF公開部分；Module12額外兩份，包括英文版產品特性總結，標簽及產品說明書；word版的電子格式的Module 12）送交審評人員（正、副審評員，此兩人由歐洲藥品管理局主管科學委員會指定）及EMEA，整個審評過程的協調和審評報告草案起草由審評人員負責。他們自行或召集其它專家共同完成審評后，起草出評估報告的草案。期間，審評員要就報告中的說明及提到的缺陷與申請人溝通，并對注冊申請人的答復進行評估，并將有關材料送人用藥品委員會或獸用藥品委員會討論。解決有爭議的意見和問題后，起草最終評估報告。審評工作完成后，EAEA制作初稿意見，而后由CHMP采用并作出授權與否的決定。集中審評的期限是210天。具體審評日期及安排請參閱本章第四節。集中審評程序批準的上市許可證的有效期為5年。申請人要在許可證失效前的9個月提前提出延期申請。2、非集中程序（Decentralised Procedure，DCP）申請可遞交到一個或多個成員國，當一個成員國正在對其進行審查，則其自動成為參照國（Reference State），其余成員國可將其暫時擱置，等待參照國對該產品的詳細評估報告，并在90天內審核、承認參照國的決定，并頒發產品特性概述相同的上市許可證。或者，將申請同時遞交到多個擬上市成員國，并選擇其中一個作為參照國，其余成員國根據參照國的評估報告進行審核，做出上市許可的決定。如有國家不同意參照國的批準意見時，它們可以要求歐洲藥品管理局的人用藥品委員會或獸用藥品委員會進行仲裁。3、互認程序（Mutual Recognition Procedure, MRP）1998年1月1日起，當藥品在第一個批準注冊的國家以外的某一個或多個歐盟成員國上市時，就必須執行互認程序。歐盟成員國互認程序適用于大多數常規仿制藥品。歐盟成員國任何國家的上市許可證可作為向其他歐洲國家申請互認的支持性文件。互認程序是基于互認協議（MutualAgreement）的，可分為兩個階段，第一階段為遞交申請和受理，第二階段是互認審評。一個互認的申請可首先遞交到其中一個成員國，此成員國則將作為參照國對申請進行審評，在獲得市場授權后，參照國就需將報告的副本發往所有相關國家，相關國家可在90天內審核、承認參照國的決定，并頒發產品特性概述相同的上市許可證。如有國家不同意參照國的批準意見時，它們可以要求歐洲藥品管理局的人用藥品委員會或獸用藥品委員會進行仲裁。一旦委員會做出決定，它對所有相關成員國都具有約束作用，相關成員國必須根據這一決定撤銷、頒發或變更上市許可證。如果成員國存在嚴重分歧，使委員會難以做出決定時，則可由歐盟理事會做出決定。4、單一成員國審評程序（National Procedure）如果藥品只銷往某一成員國，則執行單一成員國審評的程序，這種情況比較少，手續相對簡單。1.2.2.2檢查制度歐洲藥品管理局下設檢查處，它是人用和獸用二類藥品檢查的協調機構。根據歐盟法規要求，檢查處負責人用藥品委員會或獸藥委員會藥品注冊申請相關的GMP、GCP、GLP（統稱GXP）檢查或相關事宜的協調工作，以確保符合GXP及質量保證系統的要求。歐洲藥品管理局沒有自己獨立的專職檢查員，現場檢查由各成員國的專職檢查員承擔。歐盟檢查的特點是檢查與產品注冊的批準從制度上形成一個整體，批準前檢查是集中審評產品注冊的先決條件。GXP檢查具有以下目的：1、檢查并確認注冊申請中所提供資料是否可靠、準確并符合GCP的要求-資料獲取方式合理、合法；2、檢查并確認符合GMP、共同體的法律、法規；3、系統審核質量體系的運作并檢查申請人的具體文件和記錄，深入了解質量體系的實施情況；4、調查正副審評員在資料審評中提出的各種問題；5、調查審評報告中提到的各種缺陷項；6、檢查并確認臨床GCP的監視情況并符合要求；7、創造檢查員和企業共同提高的機會。歐盟檢查大體由四部分組成：GMP、GCP、GLP和藥品安全持續監控檢查。A、GMP檢查在歐洲，一個新藥申請上報后，要求進行GMP檢查。如是歐共體范圍內的企業，由其主管藥品管理部門進行檢查；歐共體以外的企業，由進口藥品所在國家的藥品主管部門進行檢查。特殊情況下，該部門也可委托歐共體進行檢查；如系互認協議所在國的企業，歐盟藥品主管部門一般認可歐共體或互認協議方進行檢查的結果。歐洲藥品管理局不進行GMP檢查，凡屬集中審評的藥品，由成員國以歐洲藥品管理局的名義進行檢查，有進行GMP檢查的主管部門出具GMP證書，或將不符合GMP的信息輸入歐洲GMP數據庫。因此，經歐盟成員國藥品監管部門GMP檢查合格的企業，即可認為符合歐盟GMP標準。歐盟法規并不強制要求對原料廠進行定期的GMP檢查，使用符合GMP要求的原料藥是制劑生產企業的責任。B、GCP檢查包括批準前的GCP（臨床試驗規則）檢查，即檢查并確認符合臨床試驗規范的要求，上報的臨床試驗資料有效。這種檢查可能事出有因，也可能是隨機的。批準后的GCP檢查，主要包括擴大適應癥在內的第2類變更；特殊監護責任、跟蹤措施或藥品安全持續監控責任的履行情況。C、GLP檢查主要是對是否符合GLP（藥品非臨床研究質量管理規范）原則進行檢查，包括人用藥品和獸藥的各種注冊申請的GLP檢查。檢查形式主要是調研性審計，個別情況下對設施進行審計。D、藥品安全持續監控的檢查為確保集中審批產品銷售許可證持有人履行藥品安全持續監控的責任，人用藥品委員會可要求進行藥品安全持續監控的檢查，其目的是確認銷售許可證持有人有適當的人員、系統、設施，能滿足對集中審批產品的安全性進行有效監控的要求；確保藥品安全持續監控系統的運行符合要求；檢查集中審批產品上報資料中有關安全的信息是可信的，準確的，可排除檢查前存在的各種顧慮；幫助銷售許可證持有人不斷改進；改進檢查結果，強化管理措施。檢查可能是常規的，也可能是某種原因造成的突然檢查，檢查結果將發給銷售許可證持有人，企業可對檢查報告的內容作出說明。1.2.2.3歐洲藥典1964年，比利時、法國、德國、意大利、盧森堡、荷蘭瑞士和英國，根據歐洲條約理事會的決議，創辦了歐洲藥典，以使這些國家的藥典（制劑及其組分的質量標準）標準化。1999年秋，歐洲藥典的簽名人有26位。歐洲藥典的專論也成了法規強制執行的標準。歐洲藥典的附錄是至今世界藥典中最全面、最完善、也是最先進的。第四版歐洲藥典于2002年1月1日起生效，并且自2002年開始每年出版三部增補本。第五版歐洲藥典從2005年1月1日起生效。第八版歐洲藥典于2014年1月1日起生效。歐洲藥品質量管理局起草出版歐洲藥典，并向生產企業提供歐洲藥典的對照品和標準品，以使制藥企業能夠檢測在歐洲生產并銷售的藥品質量，以及由歐洲出口藥品的質量。1.2.2.4藥品流通監管制度歐盟于1994年提出人用藥優良分銷管理規范指南，最新版為2013年3月出版發行的版本（即2013/C343/01），共包括11個部分，分別為質量管理、人員、廠房及設備、文件系統、操作、抱怨退貨造假嫌疑以及召回、外包活動、自檢、運輸、經銷商要求以及條例說明。要求藥品商運行的質量體系要確保銷售的藥品按照共同體法律得到批準，確保藥品的儲存條件、包括運輸過程始終處于監測狀態，確保藥品避免受污染或污染其他產品的情況，確保所儲存的藥品應有適當的周轉率，確保儲存地點應當安全和穩固等。1.2.2.5藥品說明書、標簽和廣告制度為推進合理用藥，歐盟于1992年批準了4項法令，對藥品說明書、標簽和人用藥品廣告等進行了規范。在標簽和藥品包裝說明書方面，它要求在藥品的外包裝上表明鑒別產品的所有信息，包括名稱、劑型、容量、被批準單位名稱和地址、批準文號和批號，組分、輔料、給藥方法及某些重要的警告事項。標簽必須清晰易讀，內容完整且不能拭除，并采用市場所在國的一種語言。應在藥品包裝內放置藥品說明書，除非說明書上的所有信息在藥品外包裝或內包裝容器上已有明確表述。說明書也要采用市場所在國的一種語言。人用藥品廣告管理分為非處方藥和處方藥兩類。非處方藥在柜臺購買，大部分非處方藥可以對公眾做廣告。處方藥的廣告范圍則限于醫生、開處方人員及藥師等健康從業人員。歐盟禁止其成員國對只能憑處方才能獲得的藥品、含有精神治療作用的藥物或麻醉品的藥品做廣告。符合報銷條件的藥品也不得做廣告。此外，法令還列出了一組適應癥，規定在對公眾的廣告中不得提及這類適應癥。1.2.2.6藥品安全的持續監控制度歐盟理事會法令要求成員國建立藥品持續的安全監控系統，以收集藥品不良反應的信息，對藥品的各種副反應進行評估并在必要時采取措施。企業也必須建立并實施藥品持續安全監控報告系統，以便必要時采取適當的措施。當懷疑出現危及公眾健康的情況時，公司可向人用藥品委員會的審評人員或相關成員國發送緊急安全報告書，并立即采取措施變更、召回或暫停使用該藥品。歐盟委員會可能對集中審評程序批準的產品采取緊急安全措施。集中審評程序藥品的持續安全監控資料由歐洲藥品管理局輸入歐洲藥品不良反應監管網。1.2.3歐盟的醫藥管理機構及其職能1.2.3.1歐盟委員會企業理事總會歐盟負責制藥行業總體事務的機構是歐盟委員會企業理事總會下屬的藥品部。其工作目標是高標準地保護公眾的健康，建立一個統一的歐洲藥品市場，創造一個穩定且可預見的藥品創新環境。藥品部的職能是在現實條件下，保持、更新并簡化歐盟藥事法規；起草新的法規；支持各成員國上市許可證決定的互認；確保藥品有適當的標準，保護消費者權益；提供立法指南，保證歐盟相關法規的良好執行。藥品部通過對批準藥品及藥品監督提出授權提議、對禽畜類食品中獸藥最大允許殘留規定提出授權提議、起草執行歐盟規程的詳細指南等方式加速決策過程。藥品部的對外政策是促進與ICH（人用藥品注冊技術標準國際協調會）、VICH（獸藥注冊技術要求國際合作協調會）國際標準及歐洲藥典一體化進程；和第三國就互認協議進行談判、磋商；促進歐盟候選國家加入。藥品部還負有信息技術方面的任務，通過建立遠程信息處理網、追溯系統、藥品不良反應監測報警及價格的數據庫，促進藥品主管部門的合作，加速制藥行業內部及對公眾的信息傳播。1.2.3.2歐洲藥品管理局1993年歐盟委員會根據同年7月22日通過的（EEC）No.2309/93號法規，建立了歐洲藥品評價局（EMEA），總部設在倫敦，EMEA于1995年1月1日正式開始運作，其職能是：負責協調提交到委員會的藥品科學評價意見，在歐盟內監督藥品使用的安全性和有效性，協調、監督、檢查GMP、GLP、GCP，并在歐盟內部促進科學技術的發展和交流。2004年4月30日（EC）No.2004/726法令中，將EMEA更名為EMA，但EMEA標識和基本職能不變。歐洲藥品管理局管理委員會由一名來自各成員國（28個）的代表、兩名歐盟委員會的代表、兩名歐洲議會的代表、兩名患者組織的代表、一名醫生組織的代表、一名獸藥組織代表組成，連同委員會常務理事及副常務理事共38人組成，另外，管理委員會另外吸收來自冰島、列支敦斯登以及挪威的觀察員各一名。EMA2014年財政預算為297,19,000歐元。歐洲藥品管理局日常工作由理事會領導下的常務理事主持，2004年時有300名工作人員，現有人數約500人，還有約4500名機構外專家提供技術支撐。歐洲藥品管理局下設7個專家委員會和一個中小企業辦公室。1、人用藥品委員會（CHMP）人用藥品委員會是歐洲藥品管理局處理人用藥品注冊審評中各種科學及技術方面問題的專門機構，其職責是：對藥品進行評估；藥品上市后對藥品進行管理；對各成員國對藥品的不同意見作出公斷。CHMP根據歐盟法律2001/83/EC，保證藥品的質量安全有效。CHMP在歐盟范圍內藥物的合作監管方面起著很重要的作用，如果需要，也會向歐盟委員會報告產品的暫停或撤市。某些情況下，CHMP提供一種緊急安全限令（USR），通知衛生保健專業人士藥品使用上可能發生的變化。CHMP對每個進入中心程序的藥品出版歐洲公共評估報告（EPAR），為藥品增加產品特點概要（SPC）、標簽和包裝要求，以及評估程序上的細節問題。CHMP還幫助制藥公司研究開發新藥提供幫助；為制藥行業制訂技術性及管理性的指導方針或指南；通過國際合作保證藥品的規范化。2、獸用藥品委員會（CVMP）獸用藥品委員會是歐洲藥品管理局處理獸藥注冊審評中各種科學及技術方面問題的專門機構。3、罕用藥品委員會（COMP）罕用藥品委員會是歐洲藥品管理局負責全面審核歐盟個人或公司創新藥物申請的審評專門機構，而這些創新藥物又與診斷、預防或治療有生命危險或對萬分之五以下的病人可能造成嚴重后果的藥物有關。罕用藥品大多是細胞毒性藥物或高活性、高致敏并可能導致患者生命危險的藥物。4、草藥委員會（HMPC）草藥委員會是歐洲藥品管理局處理草藥注冊審評中的各種科學及技術方面問題的專門機構。5、藥物警戒風險評估委員會（PRAC）負責評估及監測人用藥物的安全事務。6. 新技術治療委員會（CAT）負責新技術治療藥物的質量、安全性以及有效性的評估7. 兒科委員會（PDCO）負責評估兒科藥研究計劃內容的評估以及意見采納。歐盟文件中常把上述7個委員會概括為科學委員會（CXMP）。8、中小企業辦公室向中小企業提供具體幫助的專職機構。1.2.3.3歐洲藥品質量管理局歐洲藥品質量管理局（EDQM）是為了適應歐盟市場發展及與國家交往的需要，于1996年建立的，隸屬于歐洲理事會，據2005年資料，有35個成員國，其中包括24個歐洲國家，另有16個國家和WHO作為觀察員，我國于1994年成為EDQM觀察員。EDQM主要負責歐洲藥典委員會的技術秘書處；歐洲藥典的起草、出版發行；制備并提供歐洲藥典化學及生物參照標準品并對其進行監控；歐洲藥典專論的適用性認證；官方藥品檢驗所的網絡協調以促進成員國之間的合作及數據共享。1.2.3.4歐盟主要成員國藥品審批組織機構及職能以上從歐盟的層面對EMA的組織結構、職能及聯系方式進行了介紹，但歐盟各成員國也均有各自的政府職能部門負責藥品的審批及監督。以下將重點介紹德國、法國、英國的藥品審評機構及其職能。1、德國德國聯邦和州藥品管理部門對藥品的生產和流通實行聯合監管。聯邦和各州藥品管理部門分工明確，各司其職。聯邦一級的藥品管理部門有聯邦衛生與社會保障部、聯邦藥品及醫療用品管理局（BfArM）、聯邦血清與疫苗管理局和聯邦消費者健康保護與獸醫學研究所（受理獸藥注冊申請）。其中BfArM的前身是1975年7月1日建立的聯邦衛生局（Instiute for Drugs）藥品管理處。到1994年，BfArM正式授權成為德國專門負責人用藥品及醫療器械的安全、質量及有效性評估及上市審批的專門機構，其主要職能具體包括以下幾個方面：（1）受理藥品許可和注冊。根據德國藥品法進行成品藥的許可和注冊，對成品藥的功效、安全性、質量進行綜合評價，這是BfArM的主要職責。許可證的有效期為5年，5年后須重新申請和評價更換許可證。如果有大的變化，則必須在得到BfArM的許可后才能實施。（2）監測藥品風險。藥品上市后，BfArM收集并評價國內由醫師和制藥公司提供的副作用報告。如果其副反應程度嚴重且發作頻繁，超過了藥品給患者帶來的益處，BfArM將撤回該藥品的許可。（3）管理受控藥品。受控藥品包括麻醉藥、精神藥、前體藥物，由聯邦毒物藥品局進行控制，并監管其生產、貿易和栽培。（4）管理醫療設備。包括用于診斷、防治的醫療用品，如醫用敷料、醫療技術器械等。可以認為，聯邦政府批準的是一個藥物的標準（模式），而產生的產品是否符合該標準（模式），則是由各州具體負責。即聯邦政府負責批準藥品生產，并及時通知各州政府的衛生管理部門，而藥品的生產銷售的具體檢查和監督由每個州衛生管理部門所屬的藥品管理部門來負責。各州藥品主管部門的核心任務是：頒發藥品生產許可證；頒發藥品進口許可證；對藥廠進行定期視察監督；對市場的藥品進行抽檢；監督藥品臨床試驗和藥品廣告等。德國16個州共分成80個管理區，分別在州衛生管理部門的領導下實施管理：具體措施包括：（1）抽查藥廠的生產。各州藥品主管部門原則上每兩年對制藥廠和藥房進行一次抽查。檢查一般在正常的營業時間內進行，且不需要事先通報。每次檢查的結果必須要有書面備案。（2）跟蹤檢查上市后的藥品質量。5年內至少要在官方實驗室里對藥品做一次質量檢測。（3）實行藥品不良反應報告制度。州藥品監督管理部門和衛生行政部門要求，所有藥品生產和經營企業發現可能與用藥有關的嚴重不良反應時必須及時報告。2、法國法國衛生安全和健康委員會AFSSAPS是法國衛生部所屬的醫藥產品管理機構。該委員會創建于1998年，前身是法國藥品管理局，改建后職能從藥品管理擴大到對所有與人有關產品的管理，如藥品、醫藥原料、醫療設備、血液制品、人和動物源性產品、基因產品、藥用營養食品以及化妝品等。在法國，醫院、醫生以及藥店的開業經營歸法國衛生部直接管理。AFSSAPS內部設有9個委員會和2個專家組。委員會包括：上市許可證頒發委員會、國家藥物警戒委員會、國家麻醉劑和精神類藥物委員會、試劑注冊咨詢委員會、國家醫療設備警戒委員會、國家美容化妝委員、國家藥典委員會、藥物和健康相關產品廣告傳播監管委員會和藥品報銷透明委員會。專家組包括：生物醫學研究專家組和病毒類藥物安全專家組。其中藥典委員會與許可證頒發委員會負責藥品標準審核并頒發許可證。AFSSAPS的職責是：（1）獨立地管理藥品和衛生健康產品，確保生產、試驗、使用和檢驗時的科學權威性和管理的有效性。（2）針對有關藥品和衛生健康產品的生產、試驗、使用和商品化，參與各個環節的法律法規實施。（3）負責發放藥品的上市許可證。AFSSAPS有權以政府的名義發表決定，保證法國人民能夠獲得符合標準的各類藥品和衛生健康產品。具體措施主要體現在以下三個方面：（1）對醫藥企業的管理。醫藥企業的生產、開發、經營和進出口均需要通過AFSSPS的批準，醫藥產品需要通過BPF（即GMP）認證。（2）醫藥產品上市前審查。通過嚴格的科學審查和上市許可證的發放，保證藥品和健康產品的質量、有效性和安全性。（3）醫藥產品上市后監管。通過監管系統對市場上的藥品產品進行跟蹤管理，發現問題及時解決；藥品報銷程序透明，并可通過AFSSAPS內部的委員會對報銷藥品進行重新評定，療效不好的調整其報銷條件和價格。3、英國英國允許同一個產品既歸入藥品，也歸于食品，特別是植物制劑。如果歸于藥品，就按藥品管理。英國的藥品管理機構是衛生部下屬的英國藥審局（MCA），MCA對藥品的管理履行65/65/EEC法令，英國藥品法對其進行補充和強化。2003年4月1日成立的藥品及衛生保健產品管理局（MHRA）取代了英國藥審局（MCA）和英國醫療器械局（MDA），成為英國新的藥品審評和監管部門，下設信息管理部、行政支持部、人力資源部和財務部等4個職能部門。MHRA的主要職能是：（1）評價藥品的質量、安全性和有效性，審批藥品注冊許可證。包括新藥、植物復方藥制劑的注冊登記，許可證發放及藥物毒副作用的監測。這些工作由中央政府辦理，地方政府無權審批。（2）控制藥價。（3）審批醫療器械的生產許可和監測其臨床安全性、有效性。中草藥大多以食品的形式進入英國，由于英國對食品安全性控制極為嚴格，部分中藥材被限制進入。同時，如果中藥作為有健康聲明的保健食品，則應向COMA申請審批。COMA負責有關食品政策中有關醫學作用的審查。2004年11月英國做出新決定，改變其一貫的藥品管理方式，建立一個新的委員會，對醫藥行業進行監督。新委員會稱為藥品安全性及有效性委員會，替代原有的藥品及衛生保健產品管理局（MHRA）。根據新規定，新委員會成員增加民眾及患者代表，而且委員會成員不得與醫藥行業有利益瓜葛。新委員會條款進一步維護患者利益，同時加強行業利益相關規定，透明度的增強將更有助于增進公眾健康。英國政府于2014年5月全面實施中成藥禁售令，英國市場上的中成藥（未注冊的）存貨全部下架，這給英國中醫藥業帶來巨大影響，華人對此高度關注，并擔心此禁令將波及整個歐洲。4、其他部分歐盟成員國介紹（1）比利時公共衛生和環境部為比利時主要負責藥品和食品的管理機構。其在國王的授權下負責制訂食品、藥品的生產、銷售、進出口、標簽及其他相關法律、條例；同時，對藥品、食品的安全使用負責，在其進入市場前進行評審和檢查；此外，如果該產品來源于植物，或者是農產品，農業部亦有檢查的權力，包括對植物保護、生藥原料檢查、農藥殘渣留量、食品標簽等進行監督和檢查。此外，經濟事務部對產品進入市場亦有監督和檢查的權力。（2）丹麥丹麥負責藥品管理的是衛生部下屬的丹麥藥品局。負責食品管理的則有衛生部的食品處、環境國家食品局及農業部的食品處。這些機構按食品法在各自授權范圍內管理食品和藥品。（3）愛爾蘭愛爾蘭藥品管理機構是國家藥品管理局，為衛生部公共衛生署的下屬機構。1996年后被愛爾蘭藥品委員會（IMB）取代。IMB負責藥品的審評，執行歐共體有關藥品法規（65/65/EEC）以評價植物藥制品。（4）意大利意大利衛生部負責藥品的審批及管理，執行歐共體藥品管理法。中草藥在意大利歸屬健康食品或營養品，意大利政府按歐共體89/398/EEC法令對其進行管理。（5）盧森堡盧森堡的藥品食品管理機構為衛生部。具體執行機構為國立衛生試驗室。藥品由醫藥部的藥物處管理。此外，農業部的獸醫服務署亦參與肉類及獸醫藥產品的管理。盧森堡執行歐共體有關食品及藥品法令，在藥品方面，盧森堡認可其他歐共體成員國的市場授權。盧森堡國立衛生試驗室有醫用植物的清單，但這些植物制劑不作為藥品，不標示治療說明，作為食品管理。（6）荷蘭荷蘭藥品管理機構為荷蘭藥審局。荷蘭執行歐共體食品法92/99/EEC有關條令，并由Warenwet商品法對其作適當的補充和調整。在植物藥方面，執行65/65/EEC法令，作為藥審指導原則。（7）葡萄牙藥品在葡萄牙歸屬衛生部下屬的國家醫藥局管理。按葡萄牙法律，植物制劑不屬于藥品，無特別的法規。由植物制成的健康食品，接食品法規管理；某些已注冊的植物藥按化學藥的藥品法管理。葡萄牙執行93/39/EEC醫藥法規，并將其收入到葡萄牙藥品法中。（8）西班牙西班牙藥品管理由衛生部藥審局負責，執行93/39/EEC歐共體藥品法。同時，由皇家法令767/1933及1995年12月7日頒發的2001/1995皇家法令休整案對它進行補充和調整。植物制劑可歸入食品類（例如進口中藥），按食品法管理，亦可歸于草藥，按專業藥物管理或者傳統植物藥管理。植物制劑作為藥品需要在衛生部藥審局注冊，按藥品法管理。皇家法令附錄I中所列植物制劑，則不需要注冊，但必須在衛生部備案。同時，必須提供有關質量和安全的文件供查詢。1.3 歐盟藥品注冊制度歐盟藥品注冊申請的類別可以分為兩大類別：一是提供和藥品安全性、有效性和質量可控性有關的全部研究或文獻資料，亦即完整申請。下文所論述的全套資料的申請、固有應用藥品的申請、固定組方的復方制劑的申請均屬于完整申請類別。二是僅提供全套資料中的一部分申報資料即可，一般稱之為簡化申請。傳統草藥藥品簡化注冊申請屬于一種特殊的簡化申請，將在本書中作詳細介紹。1.3.1 完整注冊申請1.3.1.1 全套資料申請按照第二節中所描述的任何一種審批程序進行藥品上市申請時，如果提供的申報資料是全面、完整而沒有任何申報內容的減免，那么這樣的藥品申請就是全套資料的申請。換言之，申報資料中包括新藥審批所需要的全部研究內容和文件。修正的2001/83/EC指令中對完整程序申請所需要的研究內容和申報資料提出了具體要求，其中研究內容包括：1、理化等藥學或微生物試驗；2、藥理學和毒理學試驗；3、臨床研究。上述試驗結果均應包括申報資料中。上述三個科學內容并不是一定要求全部提供試驗研究結果，根據產品的具體情況，上述的部分研究內容可以用文獻資料代替。實際上，在歐洲藥品注冊的申報資料中常常或多或少地有一些文獻資料以補充試驗研究內容之不足。這樣導致了歐洲的藥品申報資料既有研究內容又有文獻資料。因此，在歐盟藥品注冊管理法規文件中，全套資料的完整申請這一類別項下又分出亞類別：混合資料為主，輔以試驗研究內容。文獻申請的條件有嚴格的界定（見下文固有應用藥品的申請一節）。歐盟藥品申報資料分為五個模塊，分別為模塊1、2、3、4和5。模塊1、地區性行政管理資料；模塊2、研究內容概要和綜述；模塊3、質量研究報告；模塊4、非臨床研究報告；模塊5、臨床研究報告。全套資料的申請必須提供上述五個模塊資料。這五個模塊資料基本同于我國新藥注冊所需要的申報資料。我國新藥注冊的上報資料由四部分所組成，和歐洲申報資料相比較，我國沒有上述申報資料項目中的模塊2、研究內容概要和綜述，雖然我國的藥品申報資料沒有將這一部分內容作為一項申報資料目錄列出，但其內容均包括在醫學、臨床前藥理毒理和臨床研究等三部分申報資料中了。1.3.1.2 固有應用藥品的申請具備下列條件才被認為固有應用的藥品：1、該產品所包含的活性成分在歐共體內用于醫療藥品至少10年。這一時限計算起點為：從第一次系統使用具有文獻記載之日作為上述10年期限的計算起點。2、在上述10年期間，該藥品必須是廣泛的應用，因此在申報資料中還要提供該品廣泛使用的證明資料或文件。在臨床研究中應用不屬于廣泛使用的范疇。3、該品長期、廣泛地用于某一適應癥的治療，在申報時，只限于這一適應癥。如果更換其他適應癥，它就不完全屬于固有應用的產品。這種情況下，還要提供這一新適應癥的研究資料及必要的安全性評價資料。符合上述固有應用條件的藥品，可以用正式版的科技文獻資料代替藥理學、毒理學和臨床醫學的實驗研究內容。由于其申報資料主要為文獻資料，故固有應用藥品的申請也稱為文獻申請。需要指出的是：固有應用藥品申請的藥理毒理及臨床研究可以用文獻資料，但藥學研究資料一般不得使用文獻代替。這里還要回答一個問題：既然已經作為藥品廣泛地使用已長達10年之久，那么為何還要向藥品管理部門申請上市許可呢？在歐洲藥品市場上，有兩類藥品有可能屬于固有應用的產品：1、已超過專利期的藥品或非專利藥品；2、在歐盟不少國家也像中國一樣，也有相當數量的傳統藥品（包括傳統草藥）。這些傳統藥品在這些國家頒布藥品注冊管理法規之前便已廣泛長期地使用和合法地存在于市場上。這類藥品雖在市場作為醫藥產品而銷售、使用，但它們并未經藥品管理部門審批而成為上市許可的醫藥產品。一些歐盟有關藥品法規文件明確指出，醫藥產品并不等于上市許可的醫藥產品。固有應用藥品的申請可以通過成員國程序、互認程序和集中程序進行申報，一般清苦抗類藥品多采用于前兩種方式。其申報資料如下：固有應用藥品的申報資料僅需要提交模塊1，2和3三部分申報資料，模塊4和5的內容則用文獻資料取而代之。關于這五部分資料的具體申報內容和要求詳見本書第四章。由于固有應用藥品申請主要依靠科技文獻，那么所提供的文獻應當全面、準確。為了證明所提供文獻的全面性，應當在申報資料中說明檢索和收集文獻的方法、范圍和取舍原則，而且文獻資料要客觀公正，既要有正確有利的，也應有負面不利的（如果確有此類文獻），不僅將有關文獻全文羅列出來，而且要在文獻的基礎上提交相應的文獻綜述。在歐洲藥品市場銷售的一部分植物制劑便可通過固有應用藥品申請途徑來申請上市許可，中國的中藥制劑能否按照固有應用藥品進行申請尚不明確。如果中藥有資格按此類申請途徑在歐洲申請上市許可，那么這也是中藥進入歐洲市場的一種簡捷、快速的通道。這里需要解決的問題是：在中國（而不是在歐洲諸國）廣泛、長期（10年或10年以上）臨床藥用的中成藥能否被歐盟藥品管理部門認可為固有應用藥品而允許采用上述文獻申請途徑？目前歐盟藥品管理部門對此是持否定態度的，但隨著WTO國民待遇原則的普及和深入，再加上我國各方人員的努力，也有可能使歐盟改變態度，認可我國中成藥可以作為固有應用藥品 采用 文獻申請的途徑。1.3.1.3 固定組方的藥品申請根據修訂的2001/83/EC指令的第10條第1款（b）：如果新藥包含的已知成分，目前還沒有組合使用，必須提供有關組合使用的毒理學和臨床試驗結果，但不必提供有關單一成分的文獻資料。嚴格來說，復方藥品是一種新的特殊的藥品，需要一個完全獨立的上市審批和有關藥品全方位的描述（SPC）。它可以被看作是需要提供全套資料的獨立申請。在歐盟，復方藥品完全是另一個新藥，并不因為其中含有藥味均是已知且上市的藥品而減免申報內容，相反，在必要時，除了要實驗證明每一種藥味所起的藥效學作用之外，還要做該復方中各藥味之間相互作用的藥理學試驗。因此申請復方制劑藥品上市許可的技術要求和難度明顯地大于單一化合物組方的藥品。需要指出的是，這是針對化學藥上市許可而制定的。對于植物藥（草藥）復方制劑，歐盟的藥品管理政策法規不同于上述化學藥復方制劑。歐洲各國的植物藥制劑多由單味植物藥組成，多味植物藥組成的復方制劑較少，組成的藥味多為2 3種植物藥。因此，歐盟有關植物藥復方制劑的基本要求是：其組成藥味不要超過5味。如果3味或更少更容易被接受。換言之，不超過5味藥的植物藥復方制劑被歐盟藥品管理部門當作為一個整體或一味藥來進行審批，而不必做拆方和各藥味之間相互作用的藥理學試驗研究。歐盟一些成員國（例如法國）還規定：如果組成植物藥復方制劑的各單味藥是已批準上市或被官方藥典或轉論所收載，那么其組方可以按這些成員國自定的簡化申請程序進行申報而不必提供藥理、毒理和臨床研究資料。這種情況只能按成員國程序進行申請，因為在歐盟層面上，尚未對植物藥復方制劑制定如法國那樣的簡化注冊政策。1.3.2 簡化注冊申請簡化申請包含兩種類型：知情同意申請和仿制藥申請。簡化申請的法律依據為：修訂的2001/83/EC第10條第1款a項之（i）和(iii)的第一段。該法規明確指出：如果申請的藥品符合下述兩個條件中的任意一個要求，那么申請人可以不必提供藥理毒理試驗結果或臨床試驗結果：a) 申請的藥品與相關成員國已許可的藥品本質相似，并且原藥品上市許可持有者同意將原藥品的毒理、藥理和/或臨床資料用于所述申報藥品的評價。此種藥品簡化申請也叫知情同意申請。b) 申請的藥品與歐共體已批準的藥品本質相似，該藥品歐盟已被批準不少于6或8年（基于其提交日期，參見本章最后一段話），并且在提出申請的成員國上市。此種藥品簡化申請也稱仿制藥申請。上述兩種類型的申請都涉及要參閱另外一個初始的原創藥品申報資料所包含的研究內容。這些內容通常在公開發表的領域中不一定能完全得到。因此仿制藥申請和知情同意申請的審批常常與原創藥品的審批資料密切相關。所以，提交仿制藥申請和知情同意申請時必須符合以下條件：1.3.2.1 原研藥品具備的條件所參考的原研藥品具有完整的申報資料并按全套資料申請而獲得上市許可。本文中所提到的全程序申請、文獻申請或固定組方制劑申請的申報資料一般均是全套、完整的申報資料，而且所有的相關資料都在這些原創藥品的檔案資料中。因此，仿制藥申請和知情同意申請可以參閱這類審批藥品的申報資料。由于簡化申請的申報資料不是完整、全套的，所以一個簡化申請不能參照或參考另一簡化申請的資料。一個已經上市的藥品增加規格、改變劑型或增加適應癥（也叫補充申請產品）的申請資料，如果申請人仍是原創藥上市許可證持有者，而且該原創藥品在申請上市許可時，已提供了全套申報資料，那么這種補充申請的申報資料也被認為是一個完整的資料。因此，仿制藥申請和知情同意申請也可以參考原創藥品的補充申請產品的申報資料。1.3.2.2 原創藥品的市場狀態主管部門必須核查：所參考的這個原創藥品在簡化申請時是否仍然是屬于批準上市的藥品。如果原研藥品的上市許可因安全性或質量等嚴重問題而被吊銷，那么簡化申請不能被受理和批準。然而，如果原創藥品的上市許可在仿制藥和知情同意申請注冊受理之后，但又在正式批準之前被收回，而且原研藥品的被收回或吊銷不是因嚴重的健康問題而導致的，那么主管部門仍然可批準簡化申請藥品的上市許可。1.3.2.3 簡化申請的途徑原研藥品的檔案材料通常保存和控制在有關藥品主管部門中，這就意味著簡化申請只能向保存原創藥品檔案資料的藥品主管部門進行申請。簡化申請所要采用的申請途徑究竟是集中程序，還是成員國申請，取決于原研藥的審批程序。換言之，原創藥當時是采用的哪種申請程序，簡化申請也同樣采用哪種申請程序。這一條原則已在歐盟通訊（Commission Communication）(98/C229/03)中被認可。它明確指出，對于在本質上與歐共體所批準的藥品相類似的藥品，如果它要進行簡化申請（仿制藥和知情同意申請），那就必須采用集中申請的途徑。如果以成員國自主批準上市的藥品為參照藥，那么簡化申請就必須采用成員國審批途徑。1.3.2.4 簡化申請的時機仿制藥申請和知情同意申請只能在原創藥品已經批準上市之后方可進行申報。藥品的簡化申請不能和所參照的原研藥品同時申請上市許可。1.3.2.5 本質上相似是簡化申請的基礎無論是仿制藥申請，還是知情同意申請，兩種申請共同的條件都是：申請簡化申請的藥品必須與原研藥品/參照藥品在本質上相似。既然本質上相似在簡化申請中如此重要，那么就有必要闡明一些術語的概念：1、原研藥品在歐共體批準上市銷售了至少6或10年的藥品，這些藥品申報的資料是完整的。2、參照藥品來源于原創藥品，它在歐盟成員國已批準上市，并與原創藥品有本質上的相似性，該參照藥品在該成員國批準上市的時間少于6或10年。參照藥品可能是原創藥品的不同規格，或不同劑型或不同適應癥或不同輔料的另外一種藥品。3、生物等效性實驗研究的參比（比照）藥品用于比較生物等效性實驗研究的藥品。這種藥品和參照藥品相同。仿制藥申請一般均要提供生物等效性臨床研究數據，以證明仿制藥完全等同于原創藥品。4、本質上相似 一個藥品只有符合下述條件，才能被認可為從本質上相似于另一個原創藥品/參照藥品。（1）藥品中的活性物質/成分在質和量上是完全相同的；（2）相同的藥物劑型；（3）生物等效。同一個活性物質的不同鹽、酯和衍生物不一定是本質上相似的兩個藥品。這種情況必須提供所申請藥品和已上市藥品具有相同的安全性和有效性的證據。對于生物制劑，很難界定本質上相似這一概念。因為對于生物大分子物質例如蛋白質，要證明它們在化學上、藥學上相似、并具有生物等效性，將是非常困難的。本文所提到的本質上相似不包括生物制劑。簡化申請藥品的非活性成分（輔料），可以與原研藥品不同，但必須保證申請的藥品與原研藥品相比，不產生重大安全性和有效性的變化。除了本質上相似，仿制藥申請的另一個基本條件是：原創藥品必須是在歐共體內已被批準上市至少6或10年的一種藥品。通常，從藥品管理角度，一個上市藥品能否合法的被仿制取決于該藥品專利期是否已過，以及申請上市許可時所申報研究資料的數據保護期是否已過期。數據保護期是藥品管理部門對新藥原創者知識產權的一種保護措施。我國的藥品注冊管理規定中也有數據保護期的規定。因此，仿制藥申請除了考慮專利期是否到期之外，還要考慮該藥的數據保護期是否到期。數據保護期在歐共體及其各成員國所規定的時限是不一樣的：有的是6年，有的是10年，這就是本文總是用6或10年這一不確定的時限之緣故。歐盟及其成員國當前的數據保護期（也稱數據獨享期）如下：a10年適用于根據No.2309/93/EC規定，經過集中程序審批的所有醫藥產品；b10年適用于根據CPMP意見（依據87/22/EEC指令4款的規定）所批準上市的所有醫藥產品；c比利時、德國、法國、意大利、荷蘭、瑞典、英國及盧森堡等成員國審批的藥品數據保護期為10年；d奧地利、丹麥、芬蘭、愛爾蘭、葡萄牙、西班牙、希臘、挪威及冰島等成員國審批的藥品數據保護期為6年。對于高技術醫藥產品，6年數據保護期可以延長至10年，但要按照有關規定的手續辦理延長期。此外，成員國也可以根據需要，將本國批準上市的藥品數據保護期延長至10年。成員國之間數據保護期的不同為互認程序帶來一定困難：在互認程序中，如果所涉及的各成員國數據保護期完全相同，就不存在任何問題；如果在某成員國的數據保護期長于另一個成員國的保護期，那么只有在較長保護期到期之后，才能向那個保護期較長的成員國進行互認程序的申請。上述簡化申請仍是在完整申請的框架內作一些相關內容的簡化，其適用范圍包括所有的藥品，主要是針對化學藥和生物制品。上述的6年或10年期限僅限于在2005年11月20號或Directive2004/27/EC Article 3中所指日期前遞交的產品。根據Directive 2004/27/EC，現行Directive 2001/83/EC，Regulation (EC) No 726/2004，2005年11月20號之后遞交的原研藥其數據保護期為八年，市場獨占期為10年或11年。1.4 歐盟藥品審批程序EMA將藥品上市許可程序分成集中程序、非集中程序、互認程序和成員國程序。下面就主要申報途徑作一詳細論述。1.4.1 集中程序集中程序是藥品在歐盟各國