第十九章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥Antipyretic analgesicandAnti inflammatoryDrugs 張曉杰 中南大學藥學院藥理學系 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥 一類具有解熱 鎮(zhèn)痛 抗炎及抗風濕作用的藥物又稱為非甾體類抗炎藥 Non SteroidalAnti InflammatoryDrugs NSAIDs 作用機制 抑制前列腺素 Prostaglandin PG 的生物合成 前列腺素 prostaglandin PG 前列腺素是一族含有一個五碳環(huán)和兩條側(cè)連的二十碳不飽和脂肪酸 廣泛存在于人和哺乳動物的各種重要組織和體液中 參與多種體內(nèi)功能的調(diào)節(jié) PGE2 PGF2a PG的生成途徑 環(huán)氧酶 COX 磷脂 花生四烯酸 AA 磷脂酶A2 PGG2 5 HPETES LTs 脂氧合酶 PGI2 PGE2 PGF22 TXA2 PG的生理學效應PGE2 舒張支氣管 擴張血管 保護胃粘膜 病理 炎癥 發(fā)熱 致痛 PGF22 收縮支氣管 血管 子宮PGI2 抑制血小板聚集 擴張血管TXA2 促進血小板聚集 收縮血管 環(huán)氧酶 cyclo oxygenase COX 是PG生物合成的關鍵酶 包括兩種同工酶COX 1 正常狀態(tài)表達 維持正常生理功能COX 2 炎癥刺激表達 參與炎癥等病理過程 COX 1COX 2結(jié)構(gòu)型誘導型生成固有的 存在于誘導產(chǎn)生 存在正常組織中于受損傷的組織中功能穩(wěn)定細胞功能 具有強的致炎 保護細胞致痛作用抑制不良反應治療作用 COX 1和COX 2的特性比較 降低發(fā)熱病人體溫 不影響正常體溫抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)PG的生物合成而發(fā)揮解熱作用 一 解熱作用Antipyretics 外源性致熱原 如細菌內(nèi)毒素 中性粒細胞 內(nèi)源性致熱原 e g IL 1 IL 6 TNF 下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞PG 體溫調(diào)定點 發(fā)熱 解熱機制 發(fā)燒者腦脊液中PGE2含量增高數(shù)倍 靜脈滴注不發(fā)燒 PGE2腦室給藥發(fā)燒 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥對直接注入腦室的PGs引起的發(fā)燒無效 實驗依據(jù) NSAIDs和氯丙嗪的解熱作用比較 人工冬眠 對輕 中度慢性疼痛有效 如牙痛 頭痛 神經(jīng)痛 肌肉痛 關節(jié)痛 痛經(jīng) 對創(chuàng)傷引起的劇痛和內(nèi)臟絞痛無效 無欣快現(xiàn)象和呼吸抑制無成癮性和耐受性外周鎮(zhèn)痛 二 鎮(zhèn)痛作用Analgesia 合成并釋放致痛化學物質(zhì) 組胺 緩激肽 PG 疼痛 組織受損或炎癥 疼覺神經(jīng)末梢 鎮(zhèn)痛機制 NSAIDs和阿片類生物堿的鎮(zhèn)痛作用比較 三 抗炎抗風濕作用Anti inflammatoryandanti rheumatics 迅速緩解炎癥的紅 腫 熱 痛等癥狀對癥非對因治療 不能阻止病程的發(fā)展 促炎因子 PG 緩激肽 組胺 5 HT 血管擴張 通透性 痛覺敏感 炎癥 紅 腫 熱 痛 抗炎機制 NSAIDs的分類 化學結(jié)構(gòu) 水楊酸類Salicylates 阿司匹林 水楊酸鈉2 苯胺類Benzenamines 非那西丁 對乙酰氨基酚3 吡唑酮類Pyrazolyketons 保泰松 羥基保泰松其它有機酸類Otherorganicacids 吲哚美辛 布洛芬 一 水楊酸類Salicylates 阿司匹林 水楊酸鈉 水楊酸 阿司匹林Aspirin 體內(nèi)過程 1 口服快速吸收 為弱有機酸 2 快速水解為乙酸和水楊酸 血漿蛋白結(jié)合率達80 90 3 水楊酸主要經(jīng)肝藥酶代謝 小劑量 一級動力學 t1 2 2 3h 大劑量 零級動力學 t1 2 15h 4 主要以代謝產(chǎn)物形式經(jīng)尿排出 高劑量時以水楊酸形式排出 堿化尿液利于水楊酸的排泄 PH 解離型的水楊酸 腎小管重吸收 水楊酸排泄 藥理作用及臨床應用 1 解熱鎮(zhèn)痛及抗炎抗風濕作用 常用劑量 0 5g 解熱 鎮(zhèn)痛輕 中度的炎性鈍痛 感冒發(fā)熱 大劑量 3 5g d 抗炎 抗風濕類風濕性關節(jié)炎急性風濕熱 迅速控制癥狀 可作鑒別診斷注意 用藥量大 需檢測血藥濃度 防治中毒 臨床將小劑量 每日50mg 阿司匹林作為抗血小板藥 成功地用于防止心血管病的高凝狀態(tài) 2 抑制血小板聚集 抗血栓形成 心肌梗死冠狀動脈粥樣硬化腦血栓 冠心病 腦梗死事件減少1 3 心血管死亡減少1 6 小劑量阿司匹林可防止血栓形成 治療缺血性心臟病和腦缺血患者 大劑量可能促血栓形成 機制 3 其他 老年性癡呆Alzmer sdisease膽道蛔蟲妊娠高血壓抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移 TXA2 PGI2 1 胃腸道反應 最常見 短期 惡心 嘔吐 上腹不適長期大劑量 胃炎 胃潰瘍 胃出血可能機制 藥物的對胃粘膜的直接刺激 興奮延髓催吐中樞 抑制了PG對胃粘膜的保護作用飯后服用 服用腸溶阿司匹林或同服抗酸藥 PG 胃潰瘍患者禁用 藥物不良反應 2 凝血障礙 血小板生成TXA2 血小板聚集 凝血功能障礙 出血時間延長禁忌癥 血友病嚴重肝損傷VitaminK缺乏術(shù)前一周分娩前 3 水楊酸反應 阿司匹林劑量過大 5g d 導致的中毒反應 表現(xiàn)為頭痛 眩暈 惡心 嘔吐 耳鳴 視力聽力減退 嚴重可致過度換氣 酸堿平衡失調(diào) 高熱 精神錯亂 昏迷 解救方案 停藥 靜脈滴注碳酸氫鈉 堿化尿液 加速水楊酸排泄 4 過敏反應 蕁麻疹 神經(jīng)血管性水腫 過敏性休克 阿司匹林哮喘 aspirinasthma 禁忌 哮喘 蕁麻疹 鼻息肉 AA LTs PGs COX PG 糖皮質(zhì)激素 5 瑞氏綜合征Reye ssyndrome 罕見 死亡率高患病毒性感染伴發(fā)熱的青少年癥狀 發(fā)熱 驚厥 嘔吐 譫妄 昏迷病理 肝脂肪變性 急性腦水腫病毒感染 流感 水痘 麻疹 流行性腮腺炎等 患兒慎用 可用對乙酰氨基酚代替 6 肝 腎損害 肝損傷 肝轉(zhuǎn)氨酶升高 肝細胞壞死 多見于兒童腎損傷 對正常人群影響較小 對特殊人群 老年及心 肝 腎功能損害者 易導致水腫 多尿等腎小管受損表現(xiàn) 血管收縮性急性腎衰 腎乳突壞死 間質(zhì)性腎炎 藥物相互作用 競爭血漿蛋白 香豆素類抗凝藥 磺尿類降糖藥 苯巴比妥 苯妥英鈉及糖皮質(zhì)激素的藥效 競爭腎小管分泌系統(tǒng) 抑制甲氨蝶呤排泄 呋塞米可抑制水楊酸排泄 堿性藥物 氨茶堿 碳酸氫鈉 可降低其療效 酸性藥物增加血藥濃度 增加其他NSAIDs的血藥濃度和胃腸道不良反應 二 苯胺類Benzenamines 非那西丁Phenacetine對乙酰氨基酚 撲熱息痛Acetaminophen非那西丁的活性代謝產(chǎn)物 毒性低于非那西丁 非那西丁 對乙酰氨基酚 對氨苯乙醚 體內(nèi)過程 作用特點 1 對中樞PG合成酶的抑制作用強 對外周PG合成酶的抑制作用較弱2 無明顯抗炎抗風濕作用3 解熱鎮(zhèn)痛作用緩慢而持久 強度類似aspirin 鎮(zhèn)痛作用部位可能在中樞 用于解熱 鎮(zhèn)痛及對阿司匹林過敏或不能耐受者 不良反應 對乙酰氨基酚 胃腸道不良反應少 不引起胃出血 過量中毒可致肝臟損害 非那西丁 大劑量可致高鐵血紅蛋白血癥 溶血性貧血 長期使用可致腎損害 腎乳頭壞死 間質(zhì)性腎炎 肝 腎疾病患者慎用長期使用易產(chǎn)生依賴性 藥物相互作用 與肝藥酶誘導藥 如巴比妥類 合用易產(chǎn)生肝臟毒性反應 延長氯霉素半衰期 增加其毒性 三 吡唑酮類Pyrazolyketons 氨基比林安乃近保泰松羥基保泰松 保泰松Phenylbutazone 羥基保泰松Oxyphenylbutazone 保泰松和羥基保泰松 體內(nèi)過程 血漿蛋白結(jié)合率98 可透過關節(jié)滑膜保泰松的代謝產(chǎn)物可促進尿酸排泄t1 2達50 65h 藥理作用及應用 抗炎抗風濕作用強 解熱鎮(zhèn)痛作用弱 風濕性 類風濕性關節(jié)炎 強直性脊柱炎 急性進展期 痛風 保泰松 不良反應 毒性較大 不作為抗風濕的首先藥胃腸道反應飯后服藥水腫低鈉飲食再障貧血 粒細胞缺乏定期檢查血象肝 腎損害甲狀腺腫大 禁忌 潰瘍 高血壓 心功能不全 肝腎功能不全者 藥物相互作用 誘導肝藥酶 加速強心苷代謝競爭血漿蛋白的結(jié)合 使香豆素類抗凝藥 磺脲類降糖藥妥 苯妥英鈉 腎上腺皮質(zhì)激素等血藥濃度增加 吲哚美辛Indomethacin 消炎痛metholin 藥理作用及應用 最強大的COX抑制藥用于急性風濕性和類風濕性關節(jié)炎及癌性發(fā)熱等 不作首選 四 其他抗炎有機酸類 不良反應 不良反應多且嚴重 35 50 胃腸道反應中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀肝臟損害抑制造血系統(tǒng)過敏反應 阿司匹林哮喘 禁忌 孕婦 兒童 哮喘 潰瘍 癲癇 帕金森 腎病患者 布洛芬 芬必得 作用 相對選擇性抑制COX 2 抗炎抗風濕及解熱鎮(zhèn)痛作用較強 同aspirin 抗炎作用更突出用途 可進入滑膜腔 主要用于治療風濕和類風濕性關節(jié)炎 也用于減輕中度疼痛及痛經(jīng)不良反應 胃腸道反應輕 病人較易耐受 但長期應用仍可引起胃出血及潰瘍 1 高度選擇性抑制COX 22 解熱 鎮(zhèn)痛 抗炎作用強3 胃腸道不良反應輕4 用于風濕 類風濕及骨關節(jié)炎的治療不良反應長期使用存在增加心血管疾病發(fā)生的危險以及肝 腎臟損害等 選擇性環(huán)氧酶 2抑制藥 塞來考昔 celecoxib西樂葆1998年 1 選擇性抑制COX 2 為COX 1的400倍 治療量對COX 1型無明顯影響2 應用 風濕 類風濕性關節(jié)炎 骨關節(jié)炎 術(shù)后鎮(zhèn)痛 牙痛 痛經(jīng)等3 不良反應 較非選擇性藥物輕 但仍有損害 羅非考昔 rofecoxib萬絡 1998年上市 2004年因可能導致心血管疾病 默沙東公司被迫在全球范圍內(nèi)撤回萬絡 尼美舒利 nimesulide 1 新型NSAID 較高的選擇性抑制COX22 抗炎鎮(zhèn)痛作用強 不良反應小3 主要用于類風濕性關節(jié)炎 骨關節(jié)炎 腰腿痛 牙痛 痛經(jīng)治療 2002年因肝毒性在歐州暫停使用在歐美均禁用于12歲以下兒童在中國作為兒童退燒藥廣泛使用 NSAIDs的配伍應用 鎮(zhèn)靜催眠藥 苯巴比妥中樞興奮藥 咖啡因抗過敏 撲爾敏粘膜收縮藥 偽麻黃素維生素類 VitC牛黃酸麻醉性鎮(zhèn)痛藥 可待因 感康金剛烷胺 對乙酰氨基酚 人工牛黃 咖啡因等白加黑片白 對乙酰氨基酚 鹽酸偽麻黃堿 氫溴酸右美沙芬黑 再加上鹽酸苯海拉明 康必得對乙酰氨基酚 葡萄糖酸鋅 鹽酸二氧丙嗪 板藍根浸膏粉速效傷風膠囊對乙酰氨基酚 人工牛黃 馬來酸氯苯那敏 咖啡因 抗痛風藥 痛風是體內(nèi)嘌呤代謝紊亂引起的一種代謝性疾病 表現(xiàn)為血中尿酸持續(xù)增高 尿酸在關節(jié) 腎及結(jié)締組織等處析出結(jié)晶 引起局部粒細胞浸潤及炎癥反應 發(fā)展為慢性痛風性關節(jié)炎 腎病等 臨床表現(xiàn) 藥物治療 一 抑制尿酸生成藥別嘌醇機制 別嘌醇為次黃嘌呤的異構(gòu)體 抑制黃嘌呤氧化酶 減少尿酸生成 二 促進尿酸排泄藥丙磺舒機制 脂溶性高 易被重吸收 可競爭性抑制尿酸從腎小管重吸收 促進尿酸排泄用于治療慢性痛風因無抗炎止痛作用 不用于急性痛風 三 抑制痛風炎癥藥秋水仙堿機制 抑制急性痛風發(fā)作時的粒細胞浸潤 對急性痛風性關節(jié)炎有抗炎 鎮(zhèn)痛作用 可迅速控制急性痛風發(fā)作癥狀 抗腫瘤作用不良反應多 思考題 簡述解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的基本作用機制簡述阿司匹林的作用特點 用途及常見不良反應 后面內(nèi)容直接刪除就行資料可以編輯修