新甲型H1N1流感與流感大流行何劍峰，張正敏1流感大流行流感大流行是指當人類流感病毒出現新亞型（包括舊亞型的重現），人群普遍缺乏相應免疫力，造成病毒在人群中快速傳播，引起全國、區域或全球范圍內的廣泛流行。流感大流行具有發病率高、傳播迅速和波及范圍廣的特點，可給人類造成巨大的生命與社會、經濟的損失。11歷史上的4次流感大流行人類歷史上曾發生過多次的流感大流行，自上世紀有明確記載的就有四次，第一次大流行發生于19181919年，稱為“西班牙流感”(SpanishInfluenza)。當時導致約7億多人感染，2000多萬人死亡，而且死亡者多為青壯年，是人類史上已知的最大瘟疫之一。回顧性研究發現引起這次大流行的病原體是H1N1亞型病毒，而且該病毒的8個基因節段全部來自于禽類，種系發生分析表明，這次大流行的流感病毒的HA基因雖更接近于禽流感病毒，但它屬于哺乳動物流感病毒，有人推測可能是禽流感病毒全基因先傳給豬再傳給人。第二次大流行發生于1957年，稱為“亞洲流感”(AsianInfluenza)，最早出現于中國貴州，由22亞型(也稱甲2亞型)病毒引起，這一亞型是人和禽流感病毒通過基因重配而來，其HA、作者單位：廣東省疾病預防控制中心，廣東廣州510300作者簡介：何劍峰（1966），男，大學本科，主任醫師。主要從事傳染病預防控制工作及相關研究NA、PB1三個基因片段來源于禽流感病毒，其余的基因片段來自當時人流感病毒。第三次大流行發生于1968年，稱為“香港流感”(HongKongInfluenza)，最早出現于中國香港（后經回顧調查，廣東、上海等地比香港還要早），由H3N2亞型(也稱甲3亞型)病毒引起，這一亞型也是人和禽流感病毒通過基因重配而來，其HA和PB1基因來源于禽流感病毒，其余的基因節段來自當時人流感病毒。人流感病毒HA基因被禽流感病毒的等位基因取代，由其表達的HA抗原（在病毒表面）屬禽流感病毒的HA，當時的人群缺乏相應的HA糖蛋白的中和抗體，從而引起了世界大流行。第四次大流行發生于1977年，稱為“俄羅斯流感”(RussianInfluenza)，由H1N1亞型引起，后經調查發現，最早出現于中國東北和華北地區，傳播較慢，主要侵襲青年人和中小學生。唯獨這次大流行的毒株與禽流感沒有直接關聯，對于此次大流行，有學者（Scholtissek等）認為是在一定條件下人流感與動物流感發生第二次重組，從而使舊亞型毒株又重新出現，但也有學者認為這次大流行的毒株可能來自于隱藏在冰凍地帶、動物宿主體內或者是從實驗室意外逃出。12流感大流行的威脅流感大流行給人類帶來的威脅主要有以下幾個方面，一是由于大多數人對引起大流行的流感病毒不具免疫力，感染和患病率預期將高于季節性流感，使得大量的受感染人口將需要某種形式的醫療保健，可很少有國家在開始時能具備應對大量突然患病的病人所需的人員、設施、設備。二是在大流行之初及其后的數月，兩項最重要的醫療干預措施，即疫苗和抗病毒藥物的供應缺乏，不能使全人群通過接種建立免疫屏障，很多發展中國家在整個大流行期間甚至不能獲得疫苗。三是從歷史上來看，一次大流行的死亡人數存在著很大差異，死亡率主要取決于下述四個因素：受染人數、病毒的毒性、受染人群的基礎特性和脆弱性以及預防措施的有效性。對死亡數字估計完全是猜測性的，世界衛生組織為此使用了一個相對保守的估算：低至200萬、高至740萬人死亡，這一估算的基礎是1957年相對輕度的流行，如果是以近似1918年發生的更強的病毒為基礎進行估算的話，這一數字可能會更高。四是流感大流行對經濟和社會造成破壞，因為大流行可能讓社會中出現疾病高發率和工作人員高缺勤率的情況；在過去的歷次大流行中，流行高峰不是一過性的，都是兩次甚至三次高峰。當缺勤率大到損及能源、運輸和通訊等基本服務時，將會產生嚴重的社會動蕩。上述這些均是大流行可能給人類帶來的威脅。13流感大流行的應對131世界衛生組織（WHO）關于流感大流行的警戒級別為應對流感大流行威脅，WHO曾于1999年發布了流感大流行防備指南，并在2005年進行了修訂，2007年國際衛生條例(2005)的實施為國際社會提供了一個解決國際關注的公共衛生問題的框架。對流感大流行劃分為六個不同防御階段，并對不同的階段（大流行預警階段、大流行病毒的出現階段、宣布大流行及其隨后的國際傳播階段）提出了不同的建議并確定了政府、工業界和世界衛生組織的職責。132流感大流行應對目的與措施流感大流行應對目的是指為減輕大流行的危害，因此必須針對大流行前、大流行期間及大流行后采取不同預防控制措施。各項準備與措施通過各級政府及相關行政部門、專業部門共同努力，來實現以下目的：及時監測、預測預警流感的大流行；延遲或減緩流感大流行的傳播速度；在流感大流行期間最大限度地減少嚴重疾病和死亡；最大程度地減少流感大流行對廣東社會或經濟秩序的破壞。這些應對措施主要包括監測、檢測、現場調查控制、信息溝通、救治、藥物貯備與使用（抗流感病毒藥物、中成藥等）、疫苗、健康促進、危機應對等。2甲型H1N1流感2009年甲型H1N1流感大流行是一次由甲型流感病毒新亞型所引發的全球性流行流感大流行。21大流行的發現與甲型H1N1流感病毒2009年3月底，甲型H1N1流感（當時稱為豬流感）首先在墨西哥和美國加利福尼亞州、得克薩斯州出現，并引起傳播。4月25日，世界衛生組織的緊急委員會在日內瓦召開會議，鑒于墨西哥疫情向全球發出全球緊急預警，世衛總干事陳馮富珍宣布把這次疫情定位為“國際關注的突發公共衛生事件”，其原因是對于該病毒導致的病例中的臨床癥狀、流行病學及病毒學報告缺乏認識；4月27日，世衛再召開會議，把流感大流行警戒級別從第三級提升至第四級，預示新型流感病毒可以在人與人之間傳播。4月29日，世衛再次把流感大流行警戒級別提升至第五級，強烈地提示即將發生流感大流行。5月，世界衛生組織將這種新型流感病毒命名為新甲型H1N1流感病毒（NovelH1N1Influenza）,6月11日，正式將警戒級別提升至最高的第六級，即宣布流感大流行已經發生。甲型流感病毒是人類最常感染的流感病毒之一。所謂“H1N1”是病毒名稱的縮寫，其“H”指的是血球凝集素（Hemagglutinin）、而“N”指的是神經氨酸酶（Neuraminidase），兩種都是病毒上的抗原名稱。血球凝集素共有115型，神經氨酸酶共有19型。一些H1N1的種類可以在人類間傳播，包括1918年的流感大爆發，另一些可在雀鳥和豬只間傳播，在人們已熟悉的季節性流感中就有H1N1。引起本次大流行的甲型H1N1流感是按它的血凝素蛋白和神經氨酸酶的類型來分分的，但它有與以往季節性H1N1流感病毒不同的基因構成，是在之前從未被發現的一個全新的病毒，它的病毒基因是人類流感病毒、豬流感及禽流感的基因組成全新的組合，為一新的甲型流感病亞型病毒。22甲型H1N1流感流行病學特征傳染源：甲型H1N1流感病人為主要傳染源，無癥狀感染者也具有傳染性。目前尚無動物傳染人類的證據。傳播途徑：主要通過飛沫經呼吸道傳播，也可通過口腔、鼻腔、眼睛等處黏膜直接或間接接觸傳播。接觸患者的呼吸道分泌物、體液和被病毒污染的物品亦可能引起感染。通過氣溶膠經呼吸道傳播有待進一步確證。易感人群：人群普遍易感。下列人群出現流感樣癥狀后，較易發展為重癥病例，1.妊娠期婦女；2.伴有以下疾病或狀況者：慢性呼吸系統疾病、心血管系統疾病（高血壓除外）、腎病、肝病、血液系統疾病、神經系統及神經肌肉疾病、代謝及內分泌系統疾病、免疫功能抑制(包括應用免疫抑制劑或HIV感染等致免疫功能低下)、19歲以下長期服用阿司匹林者；3.肥胖者（體重指數40危險度高，體重指數在3039可能是高危因素）；4.年齡5歲的兒童（年齡2歲更易發生嚴重并發癥）；5.年齡65歲的老年人。據新英格蘭醫學雜志（NEJM）報道：4月15日至5月5日，美國41個州確診的642例甲型H1N1流感病例中，年齡從3個月到81歲不等，60%的病例是18歲及以下人群，16%的病例是在學校暴發甲型H1N1時被發現的。381例資料詳細可靠的病人中，18%的病例最近去過墨西哥。最常見的癥狀是發熱（94%）、咳嗽（92%）和咽痛（66%）；25%的病例出現腹瀉或嘔吐。22例臨床資料明確的住院病例中，12例出現嚴重的流感癥狀，11例出現肺炎，8例進入ICU治療，4例出現呼吸衰竭，2例死亡。據Science報道，目前的臨床資料表明，該病的嚴重性似乎低于1918年的流感但與1957年那次相當。在LaGloria，兒童的臨床罹患率約為成人的2倍（15歲：61%，15：29%）。3種不同的流行病學分析得出的基礎傳播指數R0的范圍為1.41.6，而基因分析得出的中位數估計值是1.2。這些估計值與截至4月份墨西哥本土已發生的人傳人的事實相一致。甲型H1N1的傳染性要比季節性流感強，而以前流感大流行時獲得的R0比新型甲型H1N1流感的R0要低。23甲型H1N1流感疫情現狀截至12月27日，全球有208個國家或地區共報告超過50萬例甲型H1N1流感病例，其中死亡人數超過11500人。據專家分析，實際病例數和死亡數遠超過報告數。病原學監測數據表明，甲型H1N1流感病毒已成為南半球各個國家及許多北半球國家流感流行的優勢毒株。2009年5月份以來南半球進入流感流行季節，流感樣病例占就診病例的比例（ILI%）出現了峰值，6月上旬以來甲型H1N1流感成為南半球各國家流感流行的優勢毒株，進入10月份以后南半球流感流行季節已經結束，流感活動處于低水平。甲型H1N1流感所導致的超額死亡率未超過季節性流感流行季節的水平。10月以來，北半球已經進入秋冬季，美國、日本、歐洲各國、中國等地ILI和甲型H1N1流感活動呈快速上升趨勢。流行高峰較往年提前2個月左右，并持續快速上升，流行強度超過往年季節性流感的秋冬季流行高峰，2009年12月開始下降。2009年10月后，甲型H1N1流感病毒已成為北半球各國家流感流行的優勢毒株，季節性A（H1N1）、A（H3N2）和B型的流行同時存在。24甲型H1N1流感診斷與治療241臨床表現潛伏期一般為17天，多為13天。通常表現為流感樣癥狀，包括發熱、咽痛、流涕、鼻塞、咳嗽、咯痰、頭痛、全身酸痛、乏力。部分病例出現嘔吐和/或腹瀉。少數病例僅有輕微的上呼吸道癥狀，無發熱。體征主要包括咽部充血和扁桃體腫大。并發癥：肺炎等。少數病例病情進展迅速，出現呼吸衰竭、多臟器功能不全或衰竭，可導致原有基礎疾病病情加重，呈現相應的臨床表現。病情嚴重者可以導致死亡。出現以下情況之一者為重癥病例：1.持續高熱3天；2.劇烈咳嗽，咳膿痰、血痰，或胸痛；3.呼吸頻率快，呼吸困難，口唇紫紺；4.神志改變：反應遲鈍、嗜睡、躁動、驚厥等；5.嚴重嘔吐、腹瀉，出現脫水表現；6.影像學檢查有肺炎征象；7.肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）等心肌酶水平迅速增高；8.原有基礎疾病明顯加重。出現以下情況之一者為危重病例：1.呼吸衰竭；2.感染中毒性休克；3.多臟器功能不全；4.出現其他需進行監護治療的嚴重臨床情況。242實驗室檢查1.外周血象檢查：白細胞總數一般不高或降低。2.血生化檢查：部分病例出現低鉀血癥,少數病例肌酸激酶、天門冬氨酸氨基轉移酶、丙氨酸氨基轉移酶、乳酸脫氫酶升高。3.病原學檢查：（1）病毒核酸檢測，（2）病毒分離，（3）血清抗體檢查。4.胸部影像學檢查：合并肺炎時肺內可見片狀陰影。233治療一般治療：休息，多飲水，密切觀察病情變化；對高熱病例可給予退熱治療。抗病毒治療：甲型H1N1流感病毒目前對神經氨酸酶抑制劑奧司他韋（oseltamivir）、扎那米韋（zanamivir）敏感，對金剛烷胺和金剛乙胺耐藥。其他治療：（1）如出現低氧血癥或呼吸衰竭，應及時給予相應的治療措施，包括氧療或機械通氣等。（2）合并休克時給予相應抗休克治療。（3）出現其他臟器功能損害時，給予相應支持治療。（4）合并細菌和/或真菌感染時，給予相應抗菌和/或抗真菌藥物治療。（5）對于重癥和危重病例，也可以考慮使用甲型H1N1流感近期康復者恢復期血漿或疫苗接種者免