類抗心律失常藥物的評價和選用【關鍵詞】,心律失常；抗心律失常藥；溴芐胺；胺碘酮【關鍵詞】心律失常；抗心律失常藥；溴芐胺；胺碘酮類抗心律失常藥物是抗心律失常藥物家族中新興的成員，自20世紀8090年代開始逐漸應用于臨床。這主要是由于CAST等一系列臨床試驗顯示了類藥物的弊端，類藥物雖能抑制器質性心臟病患者的心律失常，但增高了死亡率；而類藥物以胺碘酮為代表，對心功能無抑制作用，器質性心臟病、心力衰竭患者服用胺碘酮，在抑制心律失常的同時不增高死亡率。因此類藥物取代了類藥物的地位，成為抗心律失常的藥物的中流砥柱。近年來一些新型類藥物被開發和應用，其中伊布利特（Ibutilide）和多非利特（Dofetilide）已被ACC/AHA治療指南批準為治療持續性房顫的一線藥物，Azimilide、Dronedarone等尚處于臨床試驗階斷。類藥物包括傳統的和新型的藥物，其共同的藥理作用為阻滯K+通道，延長心臟所有組織的動作電位時程（APD）和有效不應期（ERP）。除索他洛爾外，多數的類藥物對心功能無抑制作用，故可用于器質性心臟病、心力衰竭患者合并的心律失常。類藥物除溴芐胺、胺碘酮外，共同的不良反應為促心律失常作用發生率較高，尖端扭轉型室速（TdP）的發生率3%1。1傳統的藥物1.1溴芐胺溴芐胺是最早用于臨床的類藥物，近年來臨床很少應用。本品主要作用于浦肯野纖維和心室肌，延長其動作電位時程和有效不應期，故僅對室性心律失常有效2。1.1.1適應證：待續性室速：20世紀80年代Castle報道，對利多卡因、普魯卡因酰胺無效的頑固性持續性室速，溴芐胺的有效率為73%；急性心?；颊邞娩迤S胺預防室顫的發生，有效率達99%。另外，對電除顫后反復發作室顫者，溴芐胺可作為輔助治療措施。1.1.2劑量及用法：心室顫動：可用5mg/kg（不加稀釋）直接靜脈推注，注射前后進行心肺復蘇；如室顫持續存在，每15min可靜注510mg/kg，直至總量達30mg/kg；室速：510mg/kg溶于10%葡萄液50ml中靜滴1030min，維持量為13mg/min靜滴或用5mg/kg靜注，每6h1次。1.1.3不良反應及禁忌證：主要不良反應為低血壓，有時可引起惡心、嘔吐，偶可引起心動過緩、心臟停搏。無特殊禁忌證，洋地黃中毒引起的室速應避免使用。1.2胺碘酮（可達龍，Amiodarone，Cordarone）胺碘酮是當前臨床應用最廣的抗心律失常藥物，是抗心律失常藥物中療效最高的，也是產生不良反應最多的藥物。故美國著名心臟病學家Prytowsky稱它為“Thebestoftimesandtheworstoftioes”（時代最好的和時代最壞的）胺碘酮除抑制了3相K+外流外，還兼有、類藥物的作用如阻滯Na+通道、Ca2+通道和非競爭性阻滯受體作用。1.2.1適應證1.2.1.1心房顫動：對左室功能不全者合并的房顫，不論時間長短，胺碘酮為首選的復律藥物。對持續時間較長的房顫，如無特殊禁忌證，采用電復律療效更佳。7d的房顫：可打用胺碘酮靜注及靜滴，12h內轉復律可達50%60%3。筆者多次對急性心肌梗死合并的房顫采用胺碘酮靜注，12次劑量（150300mg）即可復律。持續性房顫：對不適于電復律的持續性房顫可采用胺碘酮復律，胺碘酮起效十分緩慢，常需數周才能復律，筆者觀察到一些患者服用胺碘酮4周以上方恢復竇律。房顫復律后維持竇律：多數的持續性房顫復律后需服用藥物維持竇律，現有的藥物療效均不理想，各種藥物在1年能維持竇律者為50%70%。其中以胺碘酮療效相對較高。新近文獻報道，胺碘酮與厄貝沙坦或依那普利合用可增強維持竇律的療效4，維持竇律藥物的選擇可參考表1。表1維持竇律藥物的選擇（略）1.2.1.2室性心動過速：對急性心肌缺血、梗死及各種器質性心臟病特別是合并心力衰竭伴發的持續性室速，胺碘酮應作為首選藥物。先靜注23次負荷量，然后持續靜滴。對反復發作的頑固性室速，應同時糾正可能存在的病因如心肌缺血、電解質紊亂、低氧血癥及藥物作用等。對存在交感活性增高的情況，并用阻滯劑十分有效。急性心肌梗死、冠心病并發的多形性室速伴QT間期正常者胺碘酮常有滿意的療效。1.2.1.3寬QRS心動過速：對原因不明的寬QRS心動過速若血流動力學穩定，可考慮使用胺碘酮靜注及靜滴，因其對室速有效，對旁路性心動過速由于阻滯旁路傳導也可能終止發作，對機率不大的室上速合并室內傳導異常（約占寬QRS心動過速的5%10%）療效雖不滿意，也無明顯負面作用。1.2.1.4預防心源性猝死：一系列臨床研究表明，心肌梗死或充血性心力衰竭患者應用胺碘酮可降低心律失常猝死率，也可能降低總病死率，但其療效遠不如ICD。對心肌梗死后高危心律失?；颊撸↙VEF30%，出現非持續性室速或心臟電刺激可誘發出室速/室顫），安放ICD是首選的治療措施，如無條件安放ICD，服用胺碘酮（可與阻滯劑合用）也有相當的療效且比較安全5。心力衰竭患者已服用ACEIR、阻滯劑及醛固酮受體拮抗劑者，無需加用胺碘酮預防心律失常性猝死，如伴有非持續性室速或房顫可考慮加用胺碘酮。1.2.2劑量及用法：靜脈用藥：對持續性室速、房顫伴快速心室率者，先用負荷量150mg靜滴10min（如有心衰應減慢靜滴速度），必要時間隔1015min后可再重復12次，然后用115mg/min，靜滴6h，以后根據病情逐漸減慢至05mg/min，24h用量為12002000mg。靜注胺碘酮后即使不能立即終止心律失常發作，但可明顯減慢心室率，從而改善血流動力學變化；若心律失常停止發作，可改用靜滴（05mg/min）或口服胺碘酮鞏固療效預防復發。對頑固性室速/室顫，常需靜滴胺碘酮45d以上6?？诜返馔獙Τ掷m性房顫復律或預防室速復發，可用負荷量600800mg/812d，最后用中間量400mg/10d，最后改為維持量200mg/d。1.2.3不良反應及禁忌證：不良反應：胺碘酮的不良反應較多，但均為心外性。胺碘酮的促心律失常作用發生率很低，胺碘酮雖可引起QT間期延長，但反映心室復極均勻一致的延長，不增加跨室壁復極離散度（TDR），故不易誘發折返激動及TdP。據17組2878例（19821999年）薈萃分析，胺碘酮發生率為07%。胺碘酮發生TdP者多并存其他危險因素如合并低鉀血癥、心動過緩或與其他可延長QT間期的藥物合用。胺碘酮的心外不良反應主要為肺纖維性變、甲狀腺功能改變、肝硬化和皮膚改變等。長期服用胺碘酮應定期拍攝胸片（第一年每3個月1次，第二年每6個月1次）、測定甲狀腺功能、肝功能等。肺纖維性變為最嚴重的不良反應，發生率1%5%，與劑量相關，每日用量200mg者發生率甚低。肺纖維性變患者可能無癥狀，也可能出現發熱、干咳、呼吸困難等。肺纖維性變胸片改變有時與肺淤血不易鑒別，必要時給予利尿劑、血管擴張劑試驗治療后再行觀察。對疑難病例可進行67鎵掃描、肺CT檢查及肺組織活檢。禁忌證：碘過敏、二度以上的房室傳導阻滯、病竇綜合征和低血壓患者禁用。束支傳導阻滯、心力衰竭患者慎用。1.2.4藥物的相互作用：胺碘酮可與肝臟細胞色素P450緊密結合，抑制肝酶活動，故可影響許多藥物在肝臟代謝。另外，胺碘酮清除半衰期特長（26107d），當其與某些藥物發生相互作用，可產生長時間的影響。胺碘酮可增高普魯卡因酰胺、奎尼丁、地高辛的血濃度，增強華法林的抗凝作用。當胺碘酮與上述藥物合用，后者劑量應減少1/31/2，并應進行有關的實驗室檢測。低血鉀、低血鎂可增加胺碘酮的促心律失常作用，用藥前應注意補鉀、補鎂。胺碘酮與一些可能延長QT間期的非心血管藥物如大環內酯類抗生素、無鎮靜作用的抗組織胺、抗霉菌藥、三環類抗抑郁藥合用時，可能增高TdP發生率，應密切注意7。1.3索他洛爾（心得怡，Sotalol）索他洛爾為等克分子的右旋（d）和左旋（1）同分異構體的消旋化合物。1-索他洛爾具有受體阻滯作用，為非選擇性，無內在擬交感神經活性。1-索他洛爾和d-索他洛爾均可抑制Ikr（延遲整流鉀外流快速激活通道），延長心肌組織的APD和ERP。索他洛爾可延長QT間期，延長的程度與劑量、血濃度密切相關。半衰期為1020h，腎功能不全患者半衰期明顯延長。1.3.1適應證：房顫復律后維持竇律：索他洛爾復律的療效很差，但復律后維持竇律的療效不亞于奎尼丁或普羅帕酮，其優于類藥物之處在于即使房顫復發心室率緩慢而不引起癥狀。另外，索他洛爾具有受體阻滯作用，對冠心病患者較為適宜。對不適宜或不能耐受胺碘酮患者，可采用索他洛爾維持竇律或防止陣發性房顫復發；室性心律失常：索他洛爾對室速常有明顯的療效，靜注索他洛爾終止單形性持續性室速發作的療效高于普魯卡因酰胺，對急性心梗合并的室速也很有效?？诜魉鍫柨煽刂祁l發性室性早搏；預防心源性猝死：ESVEM顯示，對癥狀性室速/室顫患者，索他洛爾的療效明顯高于類藥物，索他洛爾組患者心律失常復發率僅為類藥物組的1/2，心律失常性死亡和總病死率也明顯低于類藥物組，而且索他洛爾長期和短期服用均易耐受，但索他洛爾的療效不如ICD8。1.3.2劑量及用法：靜注：（0.22）mg/kg（通常用1.5mg/kg）加入葡萄糖液中緩慢注射；口服：開始用80mg，每日2次，以后逐漸增量，以不超過320mg/d為宜。索他洛爾的清除率與腎功能密切相關。輕、中度腎功能減低者服藥間隔應延長至2448h。用藥監測血鉀、血鎂水平，將其調整至正常高限。1.3.3不良反應與禁忌證：不良反應：索他洛爾的心外不良反應明顯低于胺碘酮，主要與阻滯作用有關如心動過緩、血壓過低、誘發支氣管哮喘和房室傳導阻滯，但較輕微；主要的不良反應為誘發TdP，其發生率與劑量密切相關，劑量在240320mg/d時發生率為1%2%，480mg/d時發生率5%。TdP多發生于服藥3d之內，開始服用或增加劑量時應住院觀察，女性、心臟擴大、心功能不全、器質性心臟病患者、長QT間期和血清肌酐升高者較易發生TdP。禁忌證：大體同阻滯劑的禁忌證：支氣管哮喘、二度以上的房室傳導阻滯患者禁用；已有QT間期延長和重度腎功能不全也應避免使用；心功能不全、老年人（特別是女性）、輕中度腎功能不全者慎用。2新型的類藥物2.1伊布利特（Ibulitide）伊布利特的主要藥理作用為抑制K+外流（Ikr）和激活慢鈉內流，為當前轉復房顫/房撲最有效的藥物。如同其他類藥物一樣，對心功能無抑制作用，故可用于器質性心臟病和心功能不全患者，由于廣泛的肝臟首次通過作用，目前尚無口服制劑。2.1.1適應證：本品主要用于轉復持續性房撲/房顫，對房撲的有效率高于房顫。一些隨機臨床試驗顯示，90d的房撲、房顫，伊布利特的轉復率分別為70%、50%和50%、30%，療效高于索他洛爾、普羅帕酮，不亞于胺碘酮。伊布利特可增高電轉復的成功率。服用胺碘酮者使用伊布利特仍然有效，且不增高TdP發生率。2.1.2劑量及用法：常用劑量為1mg靜脈緩注10min，注射完畢10min后無效可重復之。第2次劑量和體重60kg首次劑量均為05mg，也有人主張第2次劑量也為1mg。靜注伊布利特前應將血鉀調整至38mmol/L，Hersi等主張，在靜注伊布利特1mg前先靜注硫酸鎂25g（稀釋成10%或更低的濃度靜脈緩注）。靜注伊布利特應在心電監護下進行，如轉為竇性心律，立即停止靜注。TdP多發生于靜注藥物40min內，靜注后應持續監護4h，如出現TdP，立即緩慢靜注硫酸鎂225g（如注射前未用過硫酸鎂），如TdP持續存在，可予電除顫。75%的患者可能復發房撲、房顫，故靜注終止急性發作后，應口服藥物維持療效如索他洛爾、普洛帕酮等。口服藥物不要早于靜注伊布利特后4h，以免增高促心律失常作用發生率。2.1.3不良反應及禁忌證：不良反應：伊布利特的主要不良反應為誘發TdP，發生率平均為43%，電解質紊亂、已往發作過TdP者或與其他延長QT間期的藥物（胺碘酮除外）合用，可增高其發生率。禁忌證：基礎心電圖QT間期延長、電解質紊亂、合并充血性心力衰竭、不穩定型心絞痛應禁用或慎用1，2。2.2多非利特（Dofelitide）多非利特的主要藥理作用為抑制K+通道（Ikr），明顯延長QT間期和QTc，對心功能無抑制作用，也不影響血壓。可口服或靜注，目前臨床應用的制劑主要為口服片劑。2.2.1適應證：多非利特的主要適應證為轉復房撲/房顫和預防復發，療效高于索他洛爾、普洛帕酮等，靜注多利特療效高于胺碘酮，但可誘發TdP，而胺碘酮組無TdP發生。2.2.2劑量及用法：一般采用口服，常用的劑量為250500g,每日2次。靜注劑是為48g/kg。2.2.3不良反應及禁忌證：不良反應：主要不良反應為誘發TdP。DIAMOND試驗顯示，762例急性心肌梗死患者服用多非那特有32例發生TdP，其中2例死亡。無器質性心臟病患者服用多非利特也可能發生TdP，應注意觀察。當QT/QTc延長15%或500ms時，多非利特應該減量。維拉帕米、西米替丁、磺胺藥等可升高多非利特血濃度，應避免合用。禁忌證：心電圖已有QT間期延長，中、重度腎功不全者禁用，輕度腎功能不全者根據QT/QTc調整劑量。2.3AzimlideAzimlide與其他新型類藥物不同，在阻滯Ikr同時又阻滯Iks（延遲整流鉀電流緩慢激活通道），對動作電位的影響不呈逆頻率依賴性，在心率增速、交感神經興奮時均可延長心臟所有組織的APD和ERP，發揮其抗心律失常作用。2.3.1適應證：主要的適應證還是轉復房撲/房顫和預防其復發。由于動物實驗顯示，本品可優先增加缺血區心肌細胞的EPR，故推測其對預防心肌梗死后患者折返性室性心律失常很可能有效。旨在評估Azimilide對心肌梗死后合并心功能不全患者每日服用Azim