新型抗精神病藥利培酮,目錄,指南推薦作為一線用藥,2004年美國精神病學(xué)會（APA）指南推薦利培酮作為首發(fā)患者的一線治療藥物； 2009年P(guān)ORT指南則推薦利培酮作為一線治療藥物； 2012年WFSBP指南提出藥物治療首先考慮SGAs； 2013年的哈佛規(guī)程則指出，起始使用除氯氮平、奧氮平和喹硫平之外的一種SGA； 2016年RANZCP指南提出，SGAs優(yōu)于FGAs。,xxx的優(yōu)勢1,一項包括2995例患者對奧氮平、利培酮、喹硫平、齊拉西酮和阿立哌唑這5種藥物療效的meta分析顯示：在總體癥狀緩解方面，奧氮平和利培酮明顯優(yōu)于喹硫平（P 0.05）；在陽性癥狀緩解方面，奧氮平和利培酮優(yōu)于喹硫平。 利培酮雖然具有相當(dāng)嚴重的錐體外系副反應(yīng)，但由于比較有效、價格便宜、副作用相對良性等因素，因此在通常從利培酮開始治療。,歷史,1986年首次進行利培酮臨床試驗取得重要證據(jù)并發(fā)表了第一篇臨床試驗報道。 1988年宣布成功研發(fā)同時具有5-HT2A和D2拮抗作用的利培酮。 1994年獲FDA批準上市。 1997年引入我國。,名稱,通用名稱：利培酮 英文名稱：Risperidone 商品名：維思通、單克、醒志、卓夫、思利舒、山思明、索樂、可同、恒德,分類,藥理學(xué)特征,SDAs藥物作用機制為中樞5-HT（5-HT2）與多巴胺D2受體阻斷劑。 與典型抗精神病藥相比，SDAs藥物不僅能阻斷D2受體，對5-HT2受體阻斷作用更強，除了改善精神病的陽性癥狀和穩(wěn)定情感癥狀外，在特定腦區(qū)引起DA釋放，由此減低藥物對D2受體在不同多巴胺通路的阻斷作用。 SDAs藥物減輕了單純阻斷D2受體導(dǎo)致的EPS副作用，也不加重陰性癥狀，并改善認知癥狀和情感癥狀。,第一代抗精神病藥作用機制,第二代抗精神病藥作用機制,藥代學(xué)特征,口服用藥生物利用度為70%-82%在肝臟內(nèi)主要經(jīng)CYP2D6代謝為9-羥利培酮， 后者與母藥物有同樣的藥理作用。 母藥物的血漿峰濃度出現(xiàn)在 1h 以內(nèi)，而羥利培酮出現(xiàn)在 3h 以內(nèi)， 食物不影響藥物在腸道內(nèi)的吸收比例和程度。 血漿蛋白結(jié)合率為88%，母藥物的消除半衰期為3h，9-羥利培酮為24h，主要由尿及糞便排出。,藥代學(xué)特征,大多數(shù)病人在1天內(nèi)達到利培酮的穩(wěn)態(tài)，經(jīng)過4-5天達到9-羥基-利培酮的穩(wěn)態(tài)。 用藥一周后，70%的藥物經(jīng)尿液排泄，14%的藥物經(jīng)糞便排泄，經(jīng)尿排泄的部分中，35-45%為利培酮和9-羥基-利培酮，其余為非活性代謝物。 老年患者和腎功能不全患者的利培酮血漿濃度較高，清除速度較慢。,治療適應(yīng)證,急慢性精神分裂癥： 利培酮對首發(fā)和多次發(fā)作的精神分裂癥、分裂情感性精神障礙的精神癥狀均有效； 精神分裂癥和分裂情感障礙的維持治療， 預(yù)防復(fù)發(fā)； 器質(zhì)性精神病； 難治性精神分裂癥； 其他精神疾病： 治療雙相障礙躁狂發(fā)作以及與心境穩(wěn)定劑合并治療雙相情感障礙。,治療精神分裂癥用法和用量,治療雙相情感障礙的躁狂發(fā)作的用法和用量,推薦起始劑量每日1次、每次12mg。 劑量增加的幅度為每日12mg，劑量增加至少隔日或間隔更多天數(shù)進行。 大多數(shù)患者的理想劑量為每日26mg。,不良反應(yīng),1.與服用本品有關(guān)的常見不良反應(yīng)是：失眠、焦慮、激越、頭痛、口干。 2.較少見的不良反應(yīng)有：嗜睡、疲勞、注意力下降、便秘、消化不良、惡心、嘔吐、腹痛、視物模糊、陰莖異常勃起、勃起困難、射精無力、性淡漠、尿失禁、鼻炎、皮疹以及其它過敏反應(yīng)。 3.可能引起錐體外系癥狀。,不良反應(yīng),4.偶爾會出現(xiàn)（體位性）低血壓、（反射性）心動過速或高血壓的癥狀。 5.會出現(xiàn)體重增加、水腫和肝酶水平升高的現(xiàn)象。 6.偶爾會由于病人煩渴或抗利尿激素分泌失調(diào)引發(fā)水中毒。 7.會引起血漿中催乳素濃度的增加，其相關(guān)癥狀為：溢乳、男子女性型乳房、月經(jīng)失調(diào)、閉經(jīng)。 8.偶見遲發(fā)性運動障礙、惡性癥狀群、體溫失調(diào)以及癲癇發(fā)作。 9.有輕度中性粒細胞和/或血小板計數(shù)下降的個例報導(dǎo)。,xxx與NMS2,抗精神病藥導(dǎo)致的惡性綜合征（NMS）是指與使用抗精神病藥物相關(guān)的特異性嚴重不良反應(yīng)。 利培酮可能是非典型抗精神病藥物中出現(xiàn)NMS的病例數(shù)量最多的藥物。 特征：肌肉僵直、錐體外系癥狀、發(fā)熱和升高的CPK水平。心動過速比頻發(fā)的多汗和自主神經(jīng)調(diào)節(jié)障礙更為常見。,xxx與代謝紊亂34,一項針對亞洲人群（主要是中國人）中抗精神病藥物增加體重副作用影響的研究顯示應(yīng)用利培酮后可能出現(xiàn)體重增加。78.4的患者出現(xiàn)體重增加（平均體重增加1.9公斤，最大體重增加20.1公斤）。,特殊人群用藥和禁忌癥,腎功能損害患者或肝功能損害患者的起始及維持劑量應(yīng)減半，劑量調(diào)整應(yīng)減緩。此類患者在使用本品時應(yīng)慎重。 15歲以下兒童尚缺乏足夠的臨床經(jīng)驗。 老年用藥：建議起始劑量為一日0.5mg或更低，根據(jù)個體需要，劑量加大到一日2次，一次1-2mg，劑量調(diào)整間隔應(yīng)不少于1周，劑量增減的幅度為每日二次，每次0.5mg。 孕婦及哺乳期婦女用藥：懷孕婦女不應(yīng)服用本藥。服用本品的婦女不應(yīng)哺乳。 對本品過敏者禁用。,年齡和性別對血藥濃度影響5,1.當(dāng)對老年患者處方利培酮時，不要超過年輕患者通用劑量的一半，在許多情況下，特別是年齡更大人群，應(yīng)使用更低劑量。 2.高齡女性患者傾向于增加抗精神病藥物的血藥濃度。,藥物相互作用,本品可拮抗左旋多巴及其它多巴胺激動劑的作用。 卡馬西平及其它CYP 3A4肝酶誘導(dǎo)劑會降低本品活性成份的血漿濃度，開始或停止使用卡馬西平或其它CYP 3A4肝酶時，應(yīng)重新確定使用本品的劑量。 氟西汀和帕羅西汀（CYP 2D6抑制劑）可增加本品的血藥濃度，但對其抗精神病活性成份血藥濃度的影響較小。當(dāng)開始或停止與氟西汀或帕羅西汀合用時，醫(yī)生應(yīng)重新確定本品的劑量。,藥物過量,盡管報道非典型抗精神病藥物利培酮和奧氮平過量相對安全，但已有報告一例45歲的男性精神分裂癥患者吞服了幾百片1mg利培酮后致死，尸體解剖發(fā)現(xiàn)利培酮的血漿濃度是正常治療范圍的500倍。一例29歲的男性患者， 吞服了245mg利培酮后被送到急診室，檢查發(fā)現(xiàn)有心臟傳導(dǎo)異常，電解質(zhì)失衡，經(jīng)支持治療后完全康復(fù)。,參考文獻,1 Fran Lowry. Second-generation Antipsychotics: Not All Equal. ASCP. 2016. 2 Siddharth Sarkar, Nitin Gupta. Drug information update. Atypical antipsychotics and neuroleptic malignant syndrome: nuances and pragmatics of the association. B J Psych Bulletin, 2017. 3 Mahendran R, Hendricks M, Chan Y H. Weight gain in Asian patients on second-generation antipsychotics.J. Annals of the Academy of Medicine Singapore, 2010, 39(39):118-121. 4 Ctia Jesus, Ins Jesus, Mark Agius. What evidence is there to show which antipsychotics are more diabetogenic than others?J.Psychiatr Danub. 2015 Sep;27 Suppl 1:S423-8. 5 Castberg I, Westi