第二章 中樞神經系統藥物 Central Nervous System Drugs,作用于中樞神經系統，對中樞神經活動起到抑制或興奮作用，用于治療中樞神經系統疾病。,第一節 鎮靜催眠藥 sedative-hypnotics 第二節 抗癲癇藥 antiepileptics 第三節 抗精神病藥 antipsychotics 第四節 抗抑郁藥 antidepressants 第五節 鎮痛藥 analgesics 第六節 中樞興奮藥 central stimulants,內容包括：,第一節 鎮靜催眠藥 sedative-hypnotics,睡眠的作用,失眠的危害,失眠怎么辦？,作用：鎮靜、催眠、抗癲癇、抗焦慮,特點：不同劑量產生不同作用,鎮靜藥: 使服用者處于安靜或思睡狀態的藥物。 催眠藥: 引起類似正常睡眠狀態的藥物。,1、巴比妥類（20世紀初） 2、苯并二氮雜卓類（20世紀60年代） 3、新型鎮靜催眠藥（20世紀90年代）,分類：,（一）基本結構通式：巴比妥酸的5，5-雙取代衍生物,一、巴比妥類,（二）理化性質：,1、弱酸性：溶于氫氧化鈉 或 碳酸鈉溶液,2、水解性： 酰脲結構易水解,其鈉鹽水溶液放置易水解放出氨氣.,水解速度與溫度、pH有關 : 10%溶液于35貯存時，在一個月內分解達22% 如于1貯存，二個月基本無變化 pH,水解,3、與重金屬銅、汞、銀形成鹽的性質（可用于鑒別）：,a.吡啶硫酸銅反應：巴比妥類藥物與吡啶-硫酸銅試液反應，顯紫色。含硫巴比妥反應后顯綠色。,b.汞鹽反應：遇硝酸汞試液，生成白色膠狀沉淀， 溶于過量的試劑和氨試液中,c. 銀鹽反應：遇硝酸銀試液 ，生成銀鹽沉淀,（三）構效關系：,作用的強弱和快慢與解離度、脂水分配系數有關；作用時間的長短與5，5-取代基的代謝難易有關。,2、與脂水分配系數lgP的關系,3、代謝方式主要為5位取代基的氧化，氧化的難易決定作用時間 的長短。,1、與解離常數pKa的關系,解離度與藥效的關系（3個要點）：,體內解離度：在生理pH7.4的條件下，弱酸類,藥物發揮作用應有適當的解離度,分子形式透過生物膜 離子形式產生作用,解離度和解離率,為什么巴比妥酸無活性？,巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸幾乎不能透過細胞膜和血腦屏障 進入腦內的藥量極微 無鎮靜、催眠作用,pKa 未解離百分率 巴比妥酸 4.12 0.05 苯巴比妥酸 3.75 0.02,為什么5，5-雙取代巴比妥酸才可能有活性？,分子態易于吸收及進入中樞發揮作用 Phenobarbital、Hexobarbital未解離的分子分別為50%和90.91% ,可進入中樞產生活性 Hexobarbital 的作用比Phenobarbital快,什么是脂水分配系數？,脂溶性和水溶性的相對大小 化合物在互不混溶的非水相（常用正辛醇）和水相中分配平衡后,P = C0/Cw,脂水分配系數與藥效的關系：,應有合適的的脂水分配系數 脂溶性 利于透過細胞膜 水溶性 利于在體液中轉運 保證藥物既能在體液中轉運，又能透過血腦屏障到達作用部位,代謝難易與藥物持續作用時間,代謝部位：肝臟 代謝途徑：5位取代基的氧化 易氧化 藥物作用時間短 不易氧化 藥物作用時間長,5位取代基對藥效的影響（2個要點）：,飽和直鏈烷烴或芳烴時，作用時間長,支鏈或不飽和時，作用時間短,取代基的結構要求,1)總碳數以4-8為最好，碳數超過8則產生驚厥作用,2) 在酰亞胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性 若在2個氮原子上都引入甲基，則產生驚厥作用,3)將C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加 ,如硫噴妥鈉，起效快,（五）命名：,化學命名： 以2，4，6（1H，3H，5H）嘧啶三酮為母體,通用名：-barbital，-巴比妥、-比妥,根據作用時間長短 分為長時、中時、短時、超短時四類。P13,（四）分類：,加氫,（六）合成方法：以丙二酸二乙酯為原料,（七）臨床應用：鎮靜、催眠、抗癲癇、抗焦慮 缺點：成癮性、耐受性、安全范圍,自2001-04-09起，法國暫停所有含苯巴比妥的產品用于非癲癇適應癥,使用受限,內容小結,1，結構與命名 2，發現 3，合成 4，理化性質 5，作用 和 代謝 6，同類藥物 7，構效關系,基本概念：,根據藥物化學結構對生物活性的影響程度，或根據作用方式，宏觀上將藥物分為結構特異性藥物和結構非特異性藥物。 結構特異性藥物生物活性與化學結構密切相關；結構非特異性藥物的作用與化學結構之間的關系較淺，主要與藥物的理化性質有關。藥物的結構是否有特異性與藥物的作用機制有關。,二、苯并二氮雜卓類,發展：20世紀60年代發展的一類藥物，療效好，安全 作用：鎮靜、催眠、抗焦慮的首選藥物， 有些也用作抗癲癇藥,基本結構 發展及常用藥物 化學命名 構效關系 代表藥物：地西泮,主要內容：,（一）基本結構：,1，4-苯并二氮雜卓,卓,氮雜卓,苯并氮雜卓,苯并二氮雜卓,氯氮卓（利眠寧）1960年首先于用于臨床。 結構簡化后得到地西泮（安定）。,（二）發展及常用藥物,地西泮的代謝產物,地西泮的取代基改變產物,在4,5位并入四氫噁唑環，可使作用增強。,在苯二氮卓環1，2位上并合三唑環，增加了對代謝的穩定性，并可提高其與受體的親和力。如:,留言內容：【三唑侖】（Triazolam）（別名迷昏藥、蒙汗藥、麻醉藥） 強力的安眠鎮定用藥，致眠效果是安定的五十至一百倍，每次用藥0.25mg0.5mg，可以伴隨酒精類共同服用，致眠效果大概持續六個小時以上。無任何味道，壓碎后溶于水中，飲料里，或食品中，（咖啡除外）4片即可，十 分鐘起效， 5元/片 200元/瓶 每瓶50片 2瓶以上選擇貨到付款,小結：苯二氮卓類藥物的結構類型,母環：1，4苯并二氮雜卓,（三）化學命名,地西泮化學名：,1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氫-2H-1，4-苯并二氮雜卓-2-酮,標示氫,雜環母核含有最大數目的非累積雙鍵后，還有飽和的原子存在，并且可能出現的位置不止一處，那么就要用標氫的方式加以命名，用斜體大寫的H標明。,什么是“標示氫”？（3個要點）,標氫的命名，1）用來區別不同的異構體； 2）給出主要功能基的位置。,1,2-二氫-3H- 2,3-二氫-1H- 1,4-苯并二氮雜卓 1,3-二氫-2H-,3H- or 1H-1,4-Benzodiazepine,標氫和加氫的區別,環系中由于官能團的引入所 產生的氫-加氫,環系中的不飽和位置-標氫,格式不同,（四）苯二氮卓類藥物的構效關系,1、均含有1,3-二氫-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮的母核，結構中七元亞胺內酰胺環是產生藥效的必要結構。 2、1位N上引入長鏈烴基可延長作用；3位的一個氫原子可被羥基取代，雖然活性稍有下降，但毒性很低。7位引入吸電子基團（如-NO2 ）能增強生理活性，5位苯環的2位引入吸電子基團（如-Cl）可使活性增強。 3、在1,2 位或4,5位并入雜環，例如：在1,2 位并入三唑環或咪唑環，在4,5位并入四氫噁唑環，由于提高了藥物對受體的親和力和藥物對代謝的穩定性，生物活性增強。,（五）地西泮,1、性質：遇酸(或堿液)受熱易被水解 -水解性,酰胺水解-1,2開環 烯胺水解-1,4開環,在胃酸作用下，4，5 開環 進入堿性 腸道，又閉環 4，5 開環，不影響 生物利用度,可逆性水解,如何通過結構修飾增加1，2位的水解穩定性？,如何通過結構修飾避免1，2位的水解？,在7位和1，2位有強的吸電子基團存在時，水解反應幾乎都在4，5位上進行（如-NO2或三唑環等）。 硝西泮、氯硝西泮、三唑侖等的作用之所以強，可能與此有關。,2、藥物代謝,在肝臟進行 去甲基（NHCH3） C-3的羥基化 1位去甲基及3位羥基化的代謝產物仍有活性 羥基代謝產物與葡萄糖醛酸結合排出,3、藥物作用,作用靶點：中樞的苯二氮卓受體 發揮安定、鎮靜、催眠、肌內松弛及抗驚厥作用 ，主要用于治療神經官能癥,較好的抗焦慮和鎮靜催眠作用，安全范圍大 目前已完全取代了巴比妥類等傳統鎮靜催眠藥物,三、新型鎮靜催眠藥,1、酒石酸唑吡坦,2、阿吡坦,3、佐匹克隆,唑吡坦的介紹,第一個上市的咪唑并吡啶類鎮靜催眠藥 目前已成為歐美國家的主要鎮靜催眠藥 常用酒石酸鹽,作用靶點：,選擇性地與苯二氮卓1受體亞型結合 與2、 3受體亞型親和力很差,作用特點： 具較強的鎮靜、催眠作用，劑量小，時間短 對呼吸系統無抑制作用 抗驚厥和肌肉松弛作用較弱 在正常治療周期內，極少產生耐受性和身體依賴性,內容小結,1，基本結構 2，發展及常用藥物 3，化學命名 4，構效關系 5，典型藥物：地西泮,癲癇的分類 作用：中樞抑制作用 抗癲癇藥的結構類型 典型藥物,第二節 抗癲癇藥,巴比妥類 氫化嘧啶二酮類 乙內酰胺類 堊唑酮類 丁二酰亞胺類,環內酰脲類,一、苯妥英鈉 sodium phenytoin,一）化學名：5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮鈉鹽,二）理化性質,1、苯妥英的弱酸性 成鈉鹽制成注射劑 鈉鹽注射劑不能和酸性藥物配伍使用 鈉鹽水溶液不能與空氣長時間接觸 2、堿性溶液中水解，放出氨氣 應制成粉針劑，用前臨時配制 3、成鹽反應 與吡啶硫酸銅試液反應顯藍色。 苯妥英鈉水溶液與二氯化汞試液反應，生成白色沉淀，但不溶于氨試液中。,三）體內代謝,主要被肝微粒體酶代謝 主要代謝產物無活性的5-（4-羥苯）-5-苯乙內酰脲 約20%以原形由尿排出 具有“飽和代謝動力學”的特點 治療指數低,治療癲癇大發作和部分性發作的首選藥 但對小發作無效。,四）作用,二、卡馬西平 carbamazepine,一）結構特點 2個苯環與氮雜環駢合而成的二苯并氮雜卓類化合物。 具有尿素的結構,二） 化學命名 5H-二苯并b，f氮雜卓-5-甲酰胺,稠環化合物的命名規則： 1）母環各邊按順序標以a,b,c。 2）稠和環各原子按順序標以1，2，3.。 3）稠和環并稠和環數字-母環字母母環,注意： 以母環為準，方向相同的數字從小到大，方向相反的數字從大到小。,咪唑1，2-a并吡啶,舉例：,三）理化性質 1、結構為一個大的共軛體系，乙醇溶液在一定波長下有最大吸收。 2、光照條件下形成二聚體和10，11-環氧化物（圖），變成橙黃色。避光保存。 3、片劑在潮濕環境中硬化（二水合物），溶解，吸收，藥效。干燥保存。,四）代謝 在肝臟廣泛代謝，代謝物主要自尿排出，一部分自糞便排出 10，11位環氧化物也具有抗癲癇活性 誘導肝藥酶，聯合用藥,五） 作用,口服從胃腸道吸收 由于水溶性差，故吸收較慢且不規則 用于治療癲癇大發作和綜合性局灶性發作,相關藥物,10位引入羰基，得到奧卡西平(oxcarbozepine) 奧卡西平的耐受性更好,六)合成,二、鹵加比 halogabide,一) 化學命名,4-（4-氯苯基）（5-氟-2-羥基苯基）甲叉基氨基丁酰胺,二）結構特點： 載體聯結前藥。二苯基甲叉基增加藥物的脂溶性，更易通過血腦屏障進入中樞神經系統。,前藥： 前體藥物（簡稱前藥)是一類體外活性較小或無活性，在體內經酶或非酶作用釋放出活性物質（即原藥，又稱母藥）以發揮藥理作用的化合物。,三）作用,作用于GABA受體發揮作用 對癲癇、痙攣狀態和運動失調均有良好的治療效果 口服吸收迅速,四）生物轉化過程,內容小結,1，苯妥英鈉 2，卡馬西平 3，前藥,抗精神失常藥 Psychotherapeutic Drugs,精神失常，又稱精神障礙。,發展歷史,20世紀初，抑郁癥的早期治療，巴比妥類，使意識喪失數日 1938年，電擊，控制癲癇發作，也可減輕抑郁癥，至今嚴重抑郁癥仍使用電驚厥療法 1928年發現腦中第一個神經遞質ACh 1948年發明碳酸鋰，用于抗躁狂，1970年FDA正式通過 1952年分離到利血平，次年用作鎮靜藥 1950年代，單胺氧化酶抑制劑開發成功，異丙煙肼成為現代第一個抗抑郁藥,1958年發表丙咪嗪的抗抑郁作用 1968年Carlsson的研究成果，5-羥色胺再攝取抑制劑，2000年Nobel獎。1987年氟西汀上市，為94年全球最暢銷藥品第二名 1954年FDA批準氯丙嗪正式上市 1954年“神奇的藥物”眠爾通，第一棵“搖錢樹” 1961年利眠寧上市，前所未有的成功 1963年地西泮上市，迅速成為藥物史上應用最為廣泛的處方藥 身體依賴性、心理依賴性、成癮性大量出現 人類對于鎮靜藥的需求是永無止境的,又稱強安定藥或神經阻滯藥，抗精神分裂癥藥 不影響意識 -控制興奮、躁動及幻覺、妄想等癥狀 -激活精神，改善退縮、淡漠等癥狀,第三節 抗精神病藥 antipsychotics,抗精神病藥,具有不同程度的鎮靜作用 同時具有藥物選擇性對抗和治療作用 不產生成癮性,藥物作用特點,作用機制,精神分裂癥可能與患者腦內DA過多有關,本類藥物能阻斷中腦-邊緣系統及中腦-皮質通路的DA受體，減低DA功能,腦內多巴胺能神經通路的分布及主要功能 ： 黑質-紋狀體系統：該通路所含有的DA占全腦含量的70%以上， 是錐體外系 運動功能的高級中樞，主要調控錐體外系運動功能。 中腦-邊緣系統： 調控情緒和感情表達活動 中腦-皮層系統： 調節認知、思想、感覺、理解和推理能力 結節-漏斗系統： 調控垂體激素的分泌和體溫調節 延髄化學感受區： 調控嘔吐反應 中腦-邊緣系統和中腦-皮層系統主要調控人類的精神活動。 精神分裂癥（尤其是I型）是由于中腦-邊緣系統和中腦-皮層系統 的D2受體功能亢進所致。,精神分裂裂癥按陽性、陰性癥狀群進行分型。陽性癥狀指精 神功能的異?；蚩哼M，包括幻覺、妄想、明顯的思維形式障 礙、反復的行為紊亂和失控。陰性癥狀指精神功能的減退或 缺失，包括情感平淡、言語貧乏、意志缺乏、無快感體驗、 注意障礙。I型精神分裂癥（陽性精神分裂癥）以陽性癥狀為 特征，對抗精神病藥物應良好，無認知功能改變，預后良好， 生物學基礎是多巴胺功能亢進；II型精神分裂癥（陰性精神分 裂癥）以陰性癥狀為主，對抗精神病藥物反應差，伴有認知功 能改變，預后差，腦細胞喪失退化（額葉萎縮），多巴胺功能 沒有特別變化；混合型精神分裂癥包括不符合I型和II型精神分 裂癥的標準或同時符合的患者。,按化學結構分類： 按作用分類：,分類,典型藥物 氯丙嗪 、氯氮平,（一）氯丙嗪,結構及命名 理化性質 體內代謝 優勢構象 結構修飾及改造,一）結構和命名,N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺鹽酸鹽,1、還原性：吩噻嗪母環，易被氧化,變色，變質 注射劑的抗氧化：用抗氧劑,二）理化性質,注射液中加入抗氧劑可阻止變色 對氫醌 連二亞硫酸鈉 亞硫酸氫鈉 維生素C等,2、光化毒反應,如何避免光化毒反應？,3、 鑒別反應：,a, 本品水溶液遇氧化劑時氧化變色 加硝酸后可能形成自由基或醌式結構而顯紅色,與三氯化鐵試液作用顯穩定的紅色,b, 苦味酸鹽結晶 （mp.175179）,三）體內代謝,在肝臟經 微粒體藥物代謝酶 氧化 體內代謝極 復雜 在尿中存在20多種代謝物 可檢測的代謝物有100多種 硫原子氧化，苯核羥化，側鏈去N-甲基和側鏈的氧化等,代謝過程,側鏈去N-甲基 側鏈的氧化,臨床應用,多方面的藥理作用，安定作用較強 治療精神分裂癥和狂躁癥 亦用于鎮吐、強化麻醉及人工冬眠等,四）優勢構象：順式,Chlorpromazine和多巴胺的構象能部分重疊,2位的氯原子的作用,引起 分子 不對稱性 抗精神病作用藥物的重要的結構特征 側鏈傾斜于 含氯原子的苯核 失去氯 無抗精神病作用,四）結構修飾和改造,氟奮乃靜庚酸酯和癸酸酯,藥效兩周,藥效四周,氟奮乃靜的長效藥物,側鏈醇羥基與長鏈脂肪酸成酯前藥 改變脂溶性，延長作用時間 供肌注 適用于拒服藥、以及需 長期治療的患者,吩噻嗪母核的改變，產生新結構類型 母核硫原子可用 -CH=CH-, -CH2CH2-， -CH2O-, -CH2S-, -CH2N-等取代,仍有抗精神病作用，有的成為抗抑郁藥。 母核氮原子可用-C=取代，衍生出噻噸類。,氯普噻噸 Chlorprothixene,泰爾登,結構特點,有雙鍵 存在幾何異構體 順式（）和反式（） 抗精神病作用 順式比反式強7倍,解釋,順式異構體 與 多巴胺分子 部分重疊,作用,與Chlorpromazine相似 用于 伴有抑郁和焦慮的精神分裂癥 更年期抑郁癥 焦慮性神經官能癥,結構改造-泰爾登類似物,珠氯噻醇,氟哌噻噸,二）氯氮平 Clozapine,氯扎平,一）結構特點,屬二苯并氮雜卓類抗精神病藥,二）作用,廣譜抗精神病藥，作用強 臨床用以治療多種類型精神分裂癥 錐體外系反應輕 ，非經典的藥物 對其它藥物治療無效的病人也可能有效,三）作用靶點,阻斷多巴胺受體的作用，弱 對中樞神經系統的多種受體有作用,四）治療毒性（由代謝物引起）,在微粒體或嗜中性白血球和骨髓細胞中產生硫醚類代謝物，引起毒性 使用時需監測白細胞數量,五）藥物代謝,口服吸收好， 肝臟首過代謝 生物利用度 50% 在體內經N-氧化，N-去甲基，去鹵素等廣泛代謝 代謝產物主要從尿、糞便中排出 僅5%以原藥排出,六）構效關系,集中2，5，8位 的 取代 得到一系列常用 藥物,非經典的抗精神病藥,利培酮,奧氮平,抗精神病藥的研究目標,分開 抗精神病作用與錐體外系副作用 Clozapine具有較好的抗精神病作用，錐體外系反應輕且基本上不發生遲發性運動障礙,丁酰苯類： 在研究鎮痛藥哌替啶的衍生物的過程中，發現丁酰苯類似物具有氯丙嗪樣作用。用于臨床的藥物主要有：,自學內容,二苯丁基哌啶類： 對丁酰苯類的結構改造發展了二苯丁基哌啶類。例如五氟利多（Penfluridol）、匹莫齊特（Pimozide）、氟司必林（Fluspirilene）等。為長效抗精神病藥。,苯酰胺類： 舒必利（Sulpiride）、硫必利（Tiapride）具有與氯丙嗪相似的抗精神病效能，前者能止吐并抑制胃液分泌，后者還具有鎮痛作用。,內容小結,1、重點藥物 鹽酸氯丙嗪 （結構、命名、性質、代謝、活性構象） 氯氮平（結構、特點、代謝毒性） 2、其它抗精神病藥物（自學）,第四節 抗抑郁藥,Antidepressants,抑郁癥屬精神失常的一種,表現 情緒異常低落 常有強烈的自殺傾向 自主神經或軀體性伴隨癥狀,第四節 抗抑郁藥 Antidepressants,發病率逐年增高,抑郁癥患者都是天才，像打碎自己腦殼的 海明威和川端康成,抑郁癥的機制,可能與腦內神經遞質濃度的降低有關 去甲腎上腺素（NE） 5-羥色胺（5-HT）,抗抑郁藥分類,按作用機制 去甲腎上腺素重攝取抑制劑（三環類抗抑郁藥） 單胺氧化酶抑制劑（MAOIs） 選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑（SSRIs）,主要內容 鹽酸丙咪嗪 氟西汀 SNRI類抗抑郁藥：文法拉辛,鹽酸丙咪嗪 Imipramine Hydrochloride,乙撐基替代吩噻嗪的硫,結構與化學名,N，N-二甲基-10，11-二氫-5H-二苯并b，f氮雜卓-5-丙胺 鹽酸鹽 3-（10，11-Dihydro-5H-dibenezb，fazepine-5-yl）propyldimethylamine hydrochloride,發現,1940s 合成的二芐亞胺化合物之一 動物試驗 -作鎮靜的臨床試驗 臨床觀察，發現對抑郁癥病人有效 以后被用作抗抑郁藥,穩定性,本品固體及水溶液穩定 加速試驗中發生降解,代謝途徑,在肝臟代謝 生成活性代謝物去甲丙咪嗪(地西帕明） Imipramine和Desipramine均可進入血腦屏障,作用,本品適用于治療 內源性抑郁癥 反應性抑郁癥 更年期抑郁癥 也可用于小兒遺尿,氟西汀,Fluoxetine 百憂解,結構與化學名,N-甲基-3-苯基-3-（4-三氟甲基苯氧基）丙胺鹽酸鹽 N-Methyl-3-4-(trifluoromethyl) phenoxy benzenepropanamine,立體結構和代謝,含手性碳原子 用外消旋體， S體的活性較強 本品在胃腸道吸收，在肝臟代謝成活性的去甲氟西汀，在腎臟消除 在體內S體的代謝消除較慢,作用與機制,選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑（SSRI） 提高5-羥色胺在突觸間隙中的濃度，從而改善病人的情緒 用于抗抑郁，選擇性強 與三環類抗抑郁藥相比 療效相當 較少抗M受體的副作用和較少心臟毒性,同類藥物,結構差異較大，似無共同的結構 但作用機制相似，臨床用途和氟西汀類似 尚未見該類藥物構效關系的研究,SNRI類抗抑郁藥,對5-羥色胺和去甲腎上腺素系統均有抑制的藥物 抑制5-HT和NA的重攝取 文拉法辛(venlafaxine)，P41,第五節 鎮痛藥 Analgesics,疼痛,劇烈疼痛 使病人感覺痛苦 危及生命 血壓降低， 呼吸衰竭， 甚至導致休克,作用于身體的傷害性刺激,在腦內的反映 保護性警覺機能 許多疾病的常見癥狀,鎮痛藥,對痛覺中樞有選擇性抑制作用，使疼痛減輕或消除的藥物 不影響 意識 不干擾 神經沖動的傳導 不影響 觸覺及聽覺等 銳痛，作用強,缺點：麻醉性鎮痛藥,（Narcotic Analgesics) “連續使用后易產生身體依賴性、能成癮癖的藥品” 聯合國國際麻醉藥品管理局 列為管制藥物 毒品（嗎啡、可卡因、大麻）,珍愛生命，拒絕毒品,毒品可刺激大腦皮層產生欣快感及視、聽、觸等幻覺 用藥后極短時間，可產生“毒癮” 大劑量使用 則 可刺激脊髓 造成驚厥 整個神經系統抑制 呼吸衰竭而死亡,作用分類,阿片受體激動劑 阿片受體部分激動劑 （混合型激動-拮抗劑） 阿片受體拮抗劑,來源分類,阿片生物堿類：嗎啡 合成鎮痛藥：哌替啶 半合成鎮痛藥：埃托啡 內源性阿片樣肽類,比較:解熱鎮痛藥與鎮痛藥,作用部位 外周 中樞 作用靶點 環氧合酶 阿片受體 不能代替嗎啡類使用 它只對慢性鈍痛有良好的作用 牙痛、頭痛、神經痛、肌肉痛、關節痛 無成癮性,一、阿片生物堿類,鹽酸嗎啡（Morphine Hydrochloride）,結構特征：1、五個環組成的剛性分子 2、兩個羥基 3、一個叔胺 4、5個手性碳（5、6、9、13、14） 5、B/C環呈順式。C/D環呈反式，C/E環呈順式，,性質：,1、酸堿兩性,2、嗎啡及其鹽的水溶液不穩定，放置過程中，受光催化易被空氣中的氧氧化變色，生成毒性大的雙嗎啡或稱偽嗎啡,如何防止嗎啡注射液的氧化？,3、嗎啡被鐵氰化鉀氧化后再與三氯化鐵試液反應，生成亞鐵氰化鐵（普魯士藍）顯藍綠色，可待因無此反應，可供鑒別。,4、生物堿反應：嗎啡與生物堿顯色劑甲醛硫酸試液反應即顯紫堇色；與鉬硫酸試液反應顯紫色，繼變為藍色，最后變為棕綠色。,5、脫水重排反應：嗎啡與鹽酸或磷酸加熱反應，經分子重排生成的阿撲嗎啡，具有鄰二酚結構，更易被氧化，在堿性條件下被碘氧化后，有水和醚存在時，水層呈綠色，醚層呈紅色，中國藥典用此反應對鹽酸嗎啡中的雜質阿撲嗎啡作限量檢查。,作用：嗎啡為阿片受體強激動劑，鎮痛作用強。但是，不良反應多，成癮性強，濫用危害極大。需按國家頒布的麻醉藥品管理條例管理。,二、半合成鎮痛藥,嗎啡結構中官能團的改變：,1）成醚：C3位甲醚化，得到可待因，鎮咳作用,2）?；篊3，C6位二乙酰化，得到海洛因，成癮性、毒性大大,3）氧化：,雙氫嗎啡酮C3位甲醚化，得到雙氫可待因酮，作用，成癮性,4）引入C14位羥基，作用。如雙氫嗎啡酮引入C14位羥基， 得到羥基嗎啡酮，作用 ，成癮性不增加。,5）N上甲基被取代：,6）高效鎮痛藥：埃托啡和二氫埃托啡,1000倍 1.2萬倍 20-30倍，部分激動劑 成癮性,三、全合成鎮痛藥,1）嗎啡烴類,嗎啡結構中基本骨架的改變-得到四個結構類型,2）苯嗎喃類,部分激動劑 作用 型受體 大劑量時有輕度拮抗Morphine的作用 用于鎮痛 效力為Morphine三分之一 為Pethidine的三倍 副作用小，成癮性小,噴他佐辛 Pentazocine,鎮痛新,3）哌啶類,鹽酸哌替啶 作用，成癮性,4）氨基酮類,鹽酸美沙酮,為阿片受體激動劑 鎮痛效果比嗎啡、哌替啶強 左旋體鎮痛作用20倍 于右旋體 適用于各種劇烈疼痛 顯著鎮咳作用 成癮性小-脫癮療法,鹽酸哌替啶,Pethidine Hydrochloride 杜冷?。―olantin）,結構和命名,1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯鹽酸鹽 1-Methyl-4-phenyl-4-piperidine- carboxylic acid ethyl ester hydrochloride,發現,先作阿托品樣藥物研究（解痙） 發現較強的鎮痛作用 1939年作鎮痛藥引入臨床,理化性質,水解性 （酯） 在酸催化下 易水解 在pH 4時最穩定，短時間煮沸不致破壞,合成,肝臟代謝,主要代謝方式-水解、去甲基 產物：哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸 與葡萄糖醛酸結合經腎臟排泄,阿片受體 激動劑 用于各種劇烈疼痛的止痛 鎮痛活性 為Morphine的1/10 但成癮性亦弱，不良反應少,起效快，作用時間短 常用于分娩疼痛 對新生兒呼吸抑制作用影響較小 具有解痙作用 口服效果較嗎啡好,作用及特點,四、內源性鎮痛物質,鎮痛藥,阿片受體,內源性 鎮痛物質,腦啡肽,74年發現 在腦內分布與阿片受體分布相似 與阿片受體結合后產生Morphine樣作用,現發現與嗎啡作用相似的肽類20多種，統稱內啡肽。 因成癮性，穩定性問題未能用于臨床,五、阿片受體模型,平坦的芳環 堿性中心 堿性中心和平坦結構在同一平面上 有哌啶類的空間結構 烴基突出于平面的前方,共同的結構特征為：,三點結合的假想受體圖象,平坦的結構,平坦的芳環,陰離子部位,方向合適的空穴，與哌啶環相適應,堿性中心，堿性中心和平坦結構在同一平面上,有哌啶或類似于哌啶的空間結構，烴基突出于平面的前方,強效鎮痛藥 激動劑、拮抗劑、激動拮抗劑 內啡肽類的作用,解釋？,鎮痛藥研究方向,尋找高效、低毒、非成癮性的鎮痛藥 阿片受體和受體亞型的發現 新的靶點,目前一些受體激動劑如鎮痛新，由于其對受體結合選擇性不高，在與受體結合的同時，也能與受體結合，產生致幻等副作用 尋找專屬性的受體激動劑，有可能發現高效、低毒的非成癮性鎮痛藥,1.尋找專屬性的受體激動 P47 表2-18,2. 提高對受體亞型的選擇性,發現受體具有可能微小差別的二種亞型1和2 1受體為純鎮痛受體 2受體與一些副作用有關 如呼吸抑制作用等 尋找專屬性的1受體激動劑，有可能發現高效非成癮性的鎮痛藥,3. 新鎮痛靶點的研究,谷氨酸受體、乙酰膽堿受體、神經肽受體等作鎮痛藥靶點 可望新型無成癮性的鎮痛藥 減少阿片類的用量和副反應,內容小結,1，鎮痛藥的分類 2，嗎啡的結構改造和修飾 3，半合成鎮痛藥的結構類型和代表藥物 4，三點結合學說 5，典型藥物：嗎啡、哌替啶,提高中樞神經系統功能的藥物,作用部位：大腦、延腦和脊髓 有一定程度的選擇性,劑量 ， 作用強度 ， 作用范圍 ， 選擇性 ,第六節 中樞興奮藥 Central Stimulants,使用時應注意,用量過大時,強烈的興奮導致驚