造血干細胞移植后的感染,北京大學血液病研究所 黃曉軍,宿主免疫功能 感 染,病原菌,抗菌藥物,HSCT宿主特點,大量免疫抑制的應用 免疫功能尚未恢復 原發疾病及其治療 靜脈導管及高營養,北京大學血研所資料,2005.1-2006.6 N=251 共255次allo-HSCT 共162例患者移植后發生發熱，總發病率64.5%，累計發生322例次 發熱中位時間為40（1365）天，平均發熱持續時間為8.4天。 其中感染性發熱為233例次，占72.4%，非感染性發熱89例次，占27.6%。,感染部位構成,HSCT患者感染的特點,感染病原廣泛 臨床癥狀和體征方面常常不典型，需要與一些非感染性疾病相鑒別 病原學檢查的陽性率低 往往疾病進展迅速，常規治療效果差，病死率高,發熱對生存率的影響,251例患者中，26例在移植后1年內死亡，死亡患者全部在移植后曾經發生發熱 無發熱組患者無1例死亡 發熱組患者1年總體生存率為84%，低于無發熱組的100%，差異有統計學意義（P0.000）,-15,+90,+60,+120,0,+30,CVC相關性感染,G-桿菌,念珠菌或曲霉菌,單純皰疹,CMV,帶狀皰疹,肺孢子蟲,to 12 mth,特發性肺炎,移植后不同時期病原特點,造血干細胞移植后的 巨細胞病毒感染,概述 CMV病的臨床表現 CMV疾病的診斷 CMV疾病的治療與預防,包膜糖蛋白,包膜雙層膜,雙股DNA 240ka-pairs),20面體衣殼,披膜,潛伏性感染,增殖性感染 （無癥狀）,CMV病,免疫功能降低,免疫功能降低,免疫功能正常,免疫功能正常,幾乎100%成人,HSCT后45-86%,HSCT患者21-43%,CMV感染 (1999.8-2001.7 n=131),69.7% 34(12-120) 32.5% 60(21-360) 35.1%,CMV-DNA 血漿 CMV病 發病率 死亡比率,例數(%） 出現時間（天） 中位(范圍),LP Xu et al 2002,CMV病影響存活率 (1999.8-2001.7 n=131),移植后時間（天）,CMV病組(47.31%),無CMV病組(86.59%),累積存活率,P=0.001,LP Xu et al 2002,CMV病,CMV肺炎 CMV胃腸炎 CMV視網膜炎 CMV腦炎,CMV疾病的診斷,相應的臨床癥狀 病理/影象學 病原學證據 病毒培養 抗體: IgG、IgM 抗原血癥：PP65 核酸測定 ：CMV-DNA ，CMV-mRNA (wbc,serum,plasma,BAL ，咽，尿) 定量 或半定量,異基因HSCT后 CMV腸炎的臨床分析,許蘭平等 中華內科雜志2001，40（8）：548,病理診斷 聯合治療 6/6有效 最早5天顯效，中位17天,巨細胞和包涵體,異基因HSCT后 CMV視網膜炎一例,路瑾 黃曉軍 陸道培 中華血液學雜志 2003，24（6）：312,URD-BMT后 IV-GVHD后 發熱，視力進行性下降 血尿CMV多次陽性 黃斑水腫，視網膜片狀出血 FOSCARNET有效,潛伏性感染者,增殖性感染 （無癥狀期）,CMV病,普遍預防,預防策略：普遍預防,CMV感染的預防,一般預防措施 陰性供者/陰性血 照射/+去WBC IVIG 大蒜,藥物預防 普遍預防 搶先治療 其他 病毒特異性CTL CMV疫苗,CMV感染的藥物預防,DHPG： -9至-2天 10mg/kg/d 大蒜素： +1至+30天 1mg/kg/d 定期檢測 Pre-emptive therapy,北京大學血液病研究所,預防治療：DHPG vs 空白對照,郭乃欖 等 中華血液學雜志1999，20（8）,II期臨床： CMV感染：用藥預防組vs對照組 0/20 vs 5/20 P0.05 副作用：預防組 白細胞下降4/20, 血小板下降 3/20, 同時下降2/20.,增殖性感染 （無癥狀期）,CMV病,Pre-emptive therapy,LP Xu 2002,預防策略：搶先治療,Days after transplantation,Accumulative incidence of CMV disease,血漿CMV-DNA陽性患者 CMV 病的累積發生率,More than 2 times ( 47.25%),Once ( 31.26%),never ( 15.56%),Xu LP et al. 2002,P=0.01,搶先治療,檢測方法 定量檢測血漿CMV-DNA,每周1次, 6X102為陽性 DHPG or Foscarnet 至連續兩周病毒陰轉,陰轉率75% * DHPG: 5mg/kg q12h * Foscarnet: 60mg/kg q8h,北京大學血液病研究所,搶先治療對CMV病發生率的影響 （PV-PCR陽組 n=89),CMV病的累積發生率,移植后時間（天）,治療后PV-PCR仍（+） (75%),PV-PCR陽性未治療 (42.95%),治療后PV-PCR轉（-） (30.65%),P=0.0009 (Breslow),LP Xu et al 2002,CMV病的治療,無對照研究，無標準療程 一般誘導3-4周，維持4周 CMV-IP： IVIG +DHPG or Foscarnet 其他： DHPG or Foscarnet 耐藥： 二線治療：cidofovir or DHPG+Foscarnet （全量）,CMV 肺炎,誘導 DHPG +foscarnet(全量)至少2周, 癥狀改善或抗 原陰轉 IVIG 500mg/kg qodX2 周 維持 DHPG 或 foscarnet 3 周, DHPG 預防至 +90天 *當兩種藥物都不能耐受全量時可聯合用以下方案: DHPG 5mg/kg IV q24h 或foscarnet 60mg/kg IV q12h *ANC2000，檢測，G-CSF，仍下降，換藥 * G-CSF應用 ANC1500， foscarnet,MDACC,常規治療,起始治療: DHPG 5mg/kg q12h 23周 維持治療: 每周用藥5天，23周或適當延長 重癥患者同時聯合應用IVIG 1020g/d 10-14d 如果患者出現明顯血象下降或更昔洛維治療無效，可以換用foscarnet，劑量120180mg/kg.d, 部分患者需要兩藥的聯合治療,北京大學血液病研究所,IP以外的CMV感染 (eg. 消耗綜合征, 胃腸炎,腦炎),誘導: DHPG or Foscarnet 至少 2周, 癥狀改善或 抗原陰轉 維持： 3 周 DHPG 或 forscarnet, 然后用 DHPG 預防至 +90天,MDACC,造血干細胞移植后的真菌感染,概述 診斷標準 治療及常用藥物 典型病例,侵襲性真菌感染發病風險因素,放化療導致的皮膚粘膜破壞 靜脈插管 廣譜抗生素的長期應用 遷延的粒細胞減少期 受者血清學CMV（+） 移植物抗宿主病 應用皮質類固醇激素（1mg/kg/d X 21d),HSCT后IFI的發生率,1,2,Pappas PG, Transnet, IDSA 2005,近兩年本所骨髓移植 患者一般資料,移植總例數：230例 患者性別：男149例、女81例 平均年齡：32.9111.17歲 原發疾病： CML 86例，ALL 57例 AML 52例，MDS 19例 SAA 4例，NHL 4例 MM 3例，CEL 2例 其他 3例,移植后患者侵襲性真菌 感染發生率統計,真菌感染的診斷標準： 高危因素 臨床表現 影像學證據 真菌培養陽性,高危因素 臨床表現 抗真菌治療有效,或,真菌感染總發病率： 15.7%,侵襲性真菌感染發生率統計,確診病例：36例 可疑感染病例：11例,血液病/惡性腫瘤患者 侵襲性真菌感染 診斷標準與治療原則(修訂版),中國侵襲性真菌感染工作組,中華內科雜志編委會,IFI診斷的三個級別,IFIs診斷的確定性分級 （宿主因素、臨床標準和微生物標準）：,Halo sign D 0-5,Air-crescent sign D 10 -20,Air-space consolidation D 5-10,曲霉 GM 抗原系列監測,n = 362 高危粒缺病人 Sandwich ELISA 2 times /w, 11.7% 陽性 30 proven IA, 9 probable IA, 264 with no IA 敏感性 89.7% 特異性 98.1% 陽性預測值PPV 87.5% 陰性預測值NPV 98.4%,Maertens J et al, Blood 2001;97:1604-10,(13)-D-葡聚糖檢測(G試驗),是酵母菌及絲狀真菌細胞壁上的一種成分能特異性激活G因子，從而激活鱟試驗，此過程稱為G試驗 應用范圍：曲霉菌、念珠菌、鐮刀霉、毛孢子菌、酵母菌、足分支菌 口咽部念珠菌病或真菌定植G試驗結果陰性 隱球菌、毛霉菌除外 已在美國FDA以及一些歐洲國家得到批準,(13)-D-葡聚糖檢測(G試驗),沒有真菌感染的患者血液中也會出現-D-葡聚糖： - 血液透析 - 使用血制品（白蛋白、丙球） - 使用含有葡聚糖的紗布 臨床上陽性結果出現較晚,IFI治療的三個級別,確診后治療,預防治療,經驗性治療,臨床診斷治療 /搶先治療,伊曲/氟康唑,伊曲/二性/伏立/卡泊,根據臨床推斷菌種,膜功能（與細胞膜固醇結合） 多烯類: Amphotericin B AmB lipid formulations (ABLC, ABCD, LAmB) Nystatin Liposomal nystatin,影響麥角固醇合成（與細胞色素P450酶有特異性） Fluconazole Itraconazole Voriconazole Ravuconazole Posaconazole,細胞壁完整性（抑制1-3-D葡聚糖合成酶） Echinocandins: Caspofungin Micafungin Anidulafungin,核酸代謝 5-fluorocytosine,Walsh. Science. 1994;264:371-373. (Modified).,抗真菌藥物的靶向治療,常用抗真菌藥物的用法,氟康唑:400mg d1,以后200400mg/d 伊曲康唑: 注射液d1-2, 200mg q12h, 以后200mg qd一般14天可以根據臨床情況調整，以后改為口服液序貫治療 二性B（普通）: 每天0.51mg/kg，從小劑量開始逐漸增加至足量，需要嚴密監測患者的腎功能和血鉀水平,常用抗真菌藥物的用法,二性B 脂質體: 可以用到3mg/kg，同樣需要從低劑量開始 伏立康唑: 6mg/kg q12h d1，以后4mg/kg q12h維持,可以換用口服劑型 卡泊芬凈: 70mg d1 ， 之后50mg qd 米卡芬凈: 50150mg/d，,肺曲霉菌感染1例,42/M, MDS-M6 同胞HLA3/6相合異基因骨髓移植術 12天植活 +20天胸膜炎癥狀,雙肺球形高密度影，霉菌球可能大 加用伊曲康唑抗真菌治療,2005-12-22（+22天）肺CT示：球形病灶,伊曲康唑療程：158天 伊曲康唑劑量：0.2克/天,肺孢子蟲病1例,男性,淋巴瘤IV期 母供髓 44天發熱，體溫38oC,咳嗽，咳黃痰，呼吸困難,血氧分壓41mmHg 肺CT如下:,李 x x 肺 部 CT 表 現,診斷為肺孢子菌肺炎 +44d 給予復方新諾明 4.0/日 +46d 體溫降至37.8oC, 咳嗽，咳黃痰及呼吸困難減輕 48d 體溫降至正常，咳嗽，咳痰及呼吸困難消失 55d 血氧分壓123mmHg,李 x x 肺 部 CT 表 現,肺部念珠菌感染1例,12/M,ALL-HSCT +276d 無明顯誘因出現咳嗽,咳黃色痰,伴胸悶呼吸困難呼吸頻率50次/分，血氧分壓：53.8mmHg 2次痰培養發現白色念珠菌 靜點二性霉素B(總量近500mg)后,癥狀好轉,呼吸困難消失，血氧分壓85mmHg,治療前+286d,治療后 +332d,手術干預,急性咯血 為了獲得組織學診斷 預防已有血管累及的真菌病灶出血 內科治療病灶不吸收,患者一般資料,26/F，B-ALL,母供女，HLA 3/6 HSCT +14d 白細胞植活 103d, 發熱、咳嗽、咳痰，右側胸腰部疼痛 右肺中部濕羅音，呼吸音減弱, GM-,+112d 支氣管鏡檢查,保護性毛刷：糞腸球,+139d胸水穿刺、經皮肺穿刺 胸水結果： 比重1.015，Ph 8.0，蛋白（-） 白細胞 43，總細胞 5100 單核 90%，多核10% 糖 8.33，ADA 7.9，各種培養均陰性 肺培養： 大腸埃希氏菌 ESBL+ 病理： 部分肺泡上皮增生，伴灶狀纖維素性壞 死、水腫，免疫組化：CMV（