第六章 膽堿受體激動(dòng)藥和作用于膽堿酯酶藥,概述 是一類直接或間接激動(dòng)膽堿受體的藥物。 M、N受體激動(dòng)藥 ACh、氨甲酰膽堿等 膽堿受體激動(dòng)藥 M受體激動(dòng)藥 分 毛果蕓香堿、毒蕈堿 類 N受體激動(dòng)藥 煙堿 易逆性：新斯的明 毒 抗膽堿酯酶藥 扁豆堿 難逆性：有機(jī)磷酸酯類,常用藥物 一、M受體激動(dòng)藥 毛果蕓香堿 作用 直接（+）M受體，以對(duì)眼、腺體作用最明顯 眼（滴眼） 縮瞳 （+）瞳孔括約肌M受體（圖6-2） 降低眼內(nèi)壓 （圖6-1 圖6-2） 調(diào)節(jié)痙攣 （+）睫狀肌M受體 （圖6-2） （導(dǎo)致近視） 腺體（吸收后）（+） 以汗腺、唾液腺分泌 最明顯,（匹魯卡品）,6-1,房水產(chǎn)生及回流,用途 1青光眼 眼內(nèi)壓增高是青光眼的主要特征 閉角型（急性或慢性充血性青光眼） 前房角狹窄 阻礙了房水循環(huán)，使 眼內(nèi)壓增高 開角型（慢性單純性青光眼） 無前房角狹窄 主要是小梁網(wǎng)及鞏 膜靜脈竇變性或硬化，阻礙了房水 循環(huán)，使眼內(nèi)壓增高 2虹膜炎 與擴(kuò)瞳藥交替應(yīng)用 3其他 膽堿受體阻斷藥中毒 全身用藥 頸部放射后的口腔干燥 口服,不良反應(yīng)及注意事項(xiàng) 滴眼時(shí)應(yīng)壓迫內(nèi)眥部避免藥液流入鼻腔吸收產(chǎn)生不良反應(yīng)。吸收后的不良反應(yīng)主要由M樣作用所致，表現(xiàn)為流涎、流淚、流涕、多汗、呼吸道分泌增加；惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉；胸悶、氣短、支氣管痙攣和呼吸困難等，可用阿托品對(duì)癥處理。,二、抗膽堿酯酶藥 AChE水解ACh及藥物的作用（圖6-3 圖6-4） AChE 膽堿 復(fù)合物 乙酸 ACh 乙酰化AChE AChE 牢固結(jié)合 （活性恢復(fù)） 藥物,裂解,水解,Glu:谷氨酸 Ser:絲氨酸 His:組氨酸,圖6-3 膽堿酯酶水解乙酰膽堿過程示意圖,圖6-4,一）易逆性抗膽堿酯酶藥 新斯的明（neostigmine） 體內(nèi)過程 本品為季銨類化合物，脂溶性低，口服吸收少而不規(guī)則。一般口服劑量為皮下注射劑量的10倍以上。不易透過腦屏障，無明顯中樞作用。滴眼時(shí)，也不易透過角膜進(jìn)入前房，故對(duì)眼的作用較弱。,作用特點(diǎn)及用途 1對(duì)心血管、腺體、眼和支氣管作用較弱 2對(duì)胃腸、膀胱平滑肌作用較強(qiáng) 用于手術(shù)后腹氣脹和尿潴留 3對(duì)骨骼肌興奮作用最強(qiáng) a（-）AChE ACh b 直接（+）N2受體 c 促進(jìn)運(yùn)動(dòng)N末梢釋放ACh 重癥肌無力 非去極化型肌松藥中毒 4毒性較小,不良反應(yīng) 過量可產(chǎn)生惡心、嘔吐、腹痛、肌震顫和肌無力加重等。 禁用于機(jī)械性腸梗阻、尿路梗阻和支氣管哮喘,毒扁豆堿（physostigmine，依色林） 常用其水楊酸鹽 溶液性質(zhì)不穩(wěn)定，遇光易氧化變紅色（減效增毒） 避光 溶液以臨用前新鮮配制為宜 抑制AChE呈現(xiàn)M、N樣作用，吸收后選擇性差、作用廣泛、副作用較多、毒性大 很少全身用藥 現(xiàn)主要局部用于治療青光眼 較毛果蕓香堿強(qiáng) 而持久（1236h） 注：壓迫內(nèi)眥避免吸收中毒,雙眼去除動(dòng)眼神經(jīng)后，左眼滴毛果蕓香堿，右眼滴毒扁豆堿，你認(rèn)為哪只眼的瞳孔會(huì)縮小？,兔,吡斯的明（pyridostigmine） 作用較新斯的明稍弱而持久（36h）。用于治療重癥肌無力、手術(shù)后腹氣脹和尿潴留。 安貝氯銨（ambenonium chloride，酶抑寧） 抗膽堿酯酶和興奮骨骼肌作用都較新斯的明強(qiáng)，作用維持時(shí)間也較長(zhǎng)（48h），適用于重癥肌無力，尤其是不能耐受新斯的明或吡斯的明的患者。,依酚氯銨（edrophonium chloride，騰喜龍） 對(duì)神經(jīng)肌肉接頭選擇性較高，作用快而短暫，適用于重癥肌無力的鑒別診斷和鑒別肌無力危象和膽堿能危象，副作用少。 加蘭他敏（galanthamin）作用與新斯的明類似，可用于重癥肌無力、脊髓灰白質(zhì)炎后遺癥等治療，也可用于治療競(jìng)爭(zhēng)性神經(jīng)肌肉阻斷藥過量中毒。近年也已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于阿爾茨海默病的治療。,地美溴銨（domecarium bromide） 為一種作用時(shí)間較長(zhǎng)的易逆性抗膽堿酯酶藥，主要用于青光眼治療。滴眼后1560min可見瞳孔縮小，可持續(xù)1周或更長(zhǎng)時(shí)間，使用后24h其降眼內(nèi)壓作用達(dá)高峰，并可持續(xù)9天以上。適用于治療無晶狀體畸形的開角型青光眼及對(duì)其他藥物無效的青光眼病人。,二）難逆性抗膽堿酯酶藥有機(jī)磷酸酯類 殺蟲劑 敵百蟲、敵敵畏、樂果、 有機(jī)磷酸酯類 馬拉硫磷、內(nèi)吸磷、對(duì)硫磷等 戰(zhàn)爭(zhēng)毒氣 沙林、梭曼和塔崩等 中毒途徑、機(jī)制 胃腸道、呼吸道、皮膚和粘膜吸收 有機(jī)磷+AChE 磷酰化AChE （AChE失活） ACh堆積而過度（+）膽堿受體而引起中毒,牢固結(jié)合,中毒表現(xiàn) 1急性中毒 輕度中毒 M樣癥狀 平滑肌(+) 腺體(+) 心臟(-) 瞳孔括約肌、睫狀肌(+) M樣癥狀 中度中毒 N樣癥狀 N節(jié)(+) 骨骼肌(+) 腎上腺髓質(zhì)分泌 外周M、N樣癥狀加重 重度中毒 中樞癥狀 (+) (-),2慢性中毒 多發(fā)生于長(zhǎng)期接觸農(nóng)藥的人員，主要表現(xiàn)為血中AChE活性持續(xù)明顯下降。臨床體征為頭痛、頭暈、失眠及乏力等神經(jīng)衰弱癥狀，腹脹，多汗，偶有肌束震顫及瞳孔縮小。對(duì)此類病人，目前缺乏有效的治療措施，阿托品及碘解磷定類藥物治療都不滿意。應(yīng)以預(yù)防為主，定期測(cè)定血中AChE活性，減少與有機(jī)磷接觸的機(jī)會(huì)。,解救原則 首先按一般急性中毒處理原則處理，如系皮膚吸收，則立即用肥皂水清洗皮膚以消除毒物；經(jīng)口中毒者，應(yīng)首先抽出胃液和毒物，并用2%碳酸氫鈉溶液或1%鹽水反復(fù)洗胃，直至洗出液中不含農(nóng)藥味，然后給以硫酸鎂導(dǎo)瀉。敵百蟲中毒時(shí)不用堿性溶液洗胃或清洗皮膚，因其在堿性溶液中可轉(zhuǎn)化為毒性更強(qiáng)的敵敵畏。眼部染毒者，可用2%碳酸氫鈉溶液或0.9%鹽水沖洗數(shù)分鐘。然后及早使用特異性解毒藥M受體阻斷藥和膽堿酯酶復(fù)活藥。,特異性解毒藥 （一）M受體阻斷藥阿托品 對(duì)抗M樣癥狀及部分中樞癥狀（使昏迷病人蘇醒） 不能對(duì)抗骨骼肌震顫癥狀（對(duì)N2受體無效） 也不能恢復(fù)膽堿酯酶活性，須與膽堿酯酶復(fù)活藥合用,用藥原則 及早用藥 足量（不受極量限制）阿托品化小劑量 維持 反復(fù)用藥,（二）膽堿酯酶復(fù)活藥 膽堿酯酶復(fù)活藥是一類具有肟（=NOH）結(jié)構(gòu)的化合物，能使失活的膽堿酯酶恢復(fù)活性。 碘解磷定（pyraloxime methoiodide，解磷定） 簡(jiǎn)稱派姆（PAM），為最早應(yīng)用的膽堿酯酶復(fù)活藥。水溶性較低，水溶液不穩(wěn)定，在堿性溶液中易被破壞，久置可釋放出碘，故必須臨用時(shí)配制。因含碘，刺激性大，必須靜脈注射。,作用 解磷定 + 磷酰化AChE 解磷定磷酰化AChE復(fù)合物 磷酰化解磷定 AChE（復(fù)活） 解磷定+有機(jī)磷（游離） 磷酰化解磷定,裂解,穩(wěn)定無毒隨尿排出體外,療效 因不同有機(jī)磷而異 內(nèi)吸磷、對(duì)硫磷、馬拉硫磷、甲拌磷中毒療效較好 敵百蟲、敵敵畏中毒療效較差 樂果中毒則無效,注意 早用藥（對(duì)中毒過久已經(jīng)“老化”的磷酰 化AChE幾無復(fù)活作用） 須與阿托品合用（不能直接解除過度蓄積 的ACh所致的中毒癥狀） i.v.不要太快頭痛、眩暈、乏力、視力 模糊、惡心、嘔吐和心動(dòng)過速等 劑量不能過大（8g/24h）（過大本身也 可抑制 AChE，并引起N-M傳遞阻滯，加 重有機(jī)磷中毒程度）,氯解磷定（pyraloxime methylchloride，PAM-CI，氯磷定） 藥理作用和用途與碘解磷定相似，但水溶性高，溶液較穩(wěn)定，可肌內(nèi)注射和靜脈給藥。特別適用于農(nóng)村基層使用和初步急救。氯磷定經(jīng)腎排泄也較快，生物t1/2約1.5h。副作用較碘解磷定小，偶見輕度頭痛、頭暈、惡心、嘔吐等。 由于氯磷定給藥方便，不良反應(yīng)較小，現(xiàn)已逐漸取代了碘解磷定。,教學(xué)病例,1女性，50歲。病人因劇烈眼痛，頭痛，惡心，嘔吐，急診來院。檢查：明顯的睫狀出血，角膜水腫，前房淺，瞳孔中度開大，呈豎橢圓形，眼壓升高為6.7kPa。房角鏡檢查：房角關(guān)閉。診斷：閉角型青光眼急性發(fā)作。該病人應(yīng)立即給什么藥治療？為什么？,2男性，3歲。煩躁多動(dòng)約5小時(shí)，急診入院。入院前6小時(shí)，曾與鄰居小孩同在外面玩耍采摘野果吃。1小時(shí)后出現(xiàn)手腳亂動(dòng)，走路不穩(wěn)，多言且含糊不清，躁動(dòng)不安，全身皮膚潮紅，干燥，尤面頰部最為明顯，瞳孔散大，對(duì)光反射消失，心率140次/分，體溫升高。診斷：曼陀羅中毒。病人宜選用何種藥物治療？,3男性，25歲。因十二指腸潰瘍急性穿孔后進(jìn)行徹底的潰瘍手術(shù)，術(shù)后出現(xiàn)胃潴留，可宜選用何種藥物進(jìn)行治療？為何？ 4有機(jī)磷酸酯類中毒者反復(fù)大劑量注射阿托品后，原中毒癥狀緩解或消失，但又出現(xiàn)興奮、心悸、瞳孔擴(kuò)大、視近物模糊、排尿困難等癥狀，此時(shí)應(yīng)采用何藥對(duì)抗？理由？,完,后面內(nèi)容直接刪