第44章 抗真菌藥 Antifungal Drugs,2019,-,1,內容提要,抗真菌藥 抗生素類 唑類 丙烯胺類 嘧啶類 棘白菌素類,2019,-,2,學習重點 掌握：抗各類抗真菌藥代表藥物的特點。 熟悉：其他藥物的作用特點。,教學基本要求,2019,-,3,抗真菌藥物(antifungal agents)是指具有抑制或殺死真菌生長或繁殖的藥物。 根據化學結構的不同可分為 抗生素類(antibiotic)如兩性霉素B 唑類(azole) 如酮康唑 丙烯胺類(allylamine)如特比奈芬 嘧啶類(pyrimidine) 如氟胞嘧啶等。 棘白菌素類（echinocandins）如卡泊芬凈等,抗真菌藥,2019,-,4,兩性霉素B(amphotericin B) 兩性霉素B幾乎對所有真菌均有抗菌活性，為廣譜抗真菌藥。對新隱球菌、白色念珠菌、芽生菌、莢膜組織胞漿菌、粗球孢子菌、孢子絲菌等有較強抑菌作用，高濃度時有殺菌作用。 兩性霉素B可選擇性與真菌細胞膜中的麥角固醇結合，從而改變膜通透性，引起真菌細胞內小分子物質(如氨基酸、甘氨酸等)和電解質(特別是鉀離子)外滲，導致真菌生長停止或死亡。,抗生素類抗真菌藥,2019,-,5,靜脈滴注用于治療深部真菌感染。真菌性腦 膜炎時，除靜脈滴注外，還需鞘內注射。如對新隱球菌病的治愈率為75，死亡率下降2530。 口服僅用于腸道真菌感染。 局部應用治療皮膚、黏膜及眼角膜等表淺部真菌感染。,臨床應用,2019,-,6,較多，常見寒戰、發熱、頭痛、嘔吐、厭食、貧血、低血壓、低血鉀、低血鎂、血栓性靜脈炎、肝功能損害、腎功能損害等。 如事先給予解熱鎮痛抗炎藥、抗組胺藥及糖皮質激素，可減少治療初期寒戰、發熱反應的發生。 應定期進行血尿常規、肝腎功能和心電圖等檢查以便及時調整劑量。,不良反應,2019,-,7,兩性霉素脂質體,近年來已有3種供臨床使用： 脂質體劑型（AmBisome），用脂質體將兩性 霉素B包裹而成 膠樣分散（ABCD），用硫酸膽固醇與等量的 兩性霉素B混合包裹脂質體 復合物（ABLC），是脂質體與兩性霉素B交織 而成,2019,-,8,兩性霉素脂質體制劑,均能減輕兩性霉素B的毒性 尤其是腎臟毒性明顯減少 與輸液有關的毒性反應如發熱、寒戰、 惡心仍可發生 但發生率要比傳統兩性霉素B低,2019,-,9,抗真菌作用和機制與兩性霉素B相似，對念珠菌屬的抗菌活性較高，且不易產生耐藥性。 制霉素主要局部外用治療皮膚、黏膜淺表真菌感染?？诜蘸苌?，僅適于腸道白色念珠菌感染。注射給藥時制霉素毒性大，故不宜用做注射。 局部應用時不良反應少見。口服后可引起暫時性惡心、嘔吐、食欲不振、腹瀉等胃腸道反應。,制霉菌素 (nystatin),2019,-,10,灰黃霉素殺滅或抑制各種皮膚癬菌如表皮癬菌屬、小芽孢菌屬和毛菌屬，對生長旺盛的真菌起殺滅作用，而對靜止狀態的真菌只有抑制作用。對念珠菌屬以及其他引起深部感染的真菌沒有作用。 可沉積在皮膚、毛發及指(趾)甲的角蛋白前體細胞中，干擾侵入這些部位的敏感真菌的微管蛋白聚合成微管，抑制其有絲分裂。,灰黃霉素(grifulvin),2019,-,11,灰黃霉素主要用于各種皮膚癬菌的治療。對頭癬療效較好，指(趾)甲癬療效較差。 常見有頭痛、頭暈等反應，惡心、嘔吐等消化道反應，皮疹等皮膚反應以及白細胞減少等血液系統反應。,臨床應用與不良反應,2019,-,12,唑類(azoles)抗真菌藥可分成 咪唑類(imidazoles)和三唑類(triazoles)。 咪唑類包括：酮康唑、咪康唑、益康唑、克霉唑和聯苯芐唑等，酮康唑等可作為治療表淺部真菌感染首選藥。 三唑類包括：伊曲康唑、氟康唑和伏立康唑等，可作為治療深部真菌感染首選藥。,唑類（azoles）抗真菌藥,2019,-,13,唑類(azoles)可干擾真菌細胞中麥角固醇的生物合成，使真菌細胞膜缺損，增加膜通透性，進而抑制真菌生長或使真菌死亡。,作用機制,2019,-,14,酮康唑是第一個口服廣譜抗真菌藥，口服可有效地治療深部、皮下及淺表真菌感染。亦可局部用藥治療表淺部真菌感染。 如與食品、抗酸藥或抑制胃酸分泌的藥物同服，可降低酮康唑的生物利用度。 口服酮康唑不良反應較多。,酮康唑(ketoconazole),2019,-,15,咪康唑為廣譜抗真菌藥。 口服時生物利用度很低。 目前臨床主要局部應用治療陰道、皮膚或指甲的真菌感染。 因皮膚和黏膜不易吸收，無明顯不良反應。 益康唑抗菌譜、抗菌活性和臨床應用與咪康唑相仿,咪康唑(miconazole) 益康唑(econazole),2019,-,16,克霉唑為廣譜抗真菌藥。 口服不易吸收，血藥峰 濃度較低，代謝產物大部分由膽汁排出，1%由腎臟排泄。t1/2均為3.55.5h。 局部用藥治療 各種淺部真菌感染。,克霉唑(clotrimazole),2019,-,17,聯苯芐唑抑制24-甲烯二氫羊毛固醇轉化為脫甲基固醇，也抑制羥甲基戊二酰輔酶A轉化為甲羥戊酸，從而雙重阻斷麥角固醇的合成，使抗菌活性明顯強于其他咪唑類抗真菌藥，具有廣譜高效抗真菌活性。 臨床用于治療皮膚癬菌感染。 不良反應包括接觸性皮炎、一過性輕度皮膚變紅、燒灼感、瘙癢感、脫皮及龜裂。,聯苯芐唑(bifonazole),2019,-,18,伊曲康唑抗真菌譜較酮康唑廣，體內外抗真菌活性較酮康唑強5100倍，可有效治療深部、皮下及淺表真菌感染，已成為治療罕見真菌如組織胞漿菌感染和芽生菌感染的首選藥物。 口服吸收良好，生物利用度約55%。 不良反應發生率低，主要為胃腸道反應、頭痛、頭昏、低血鉀、高血壓、水腫和皮膚瘙癢等。,伊曲康唑(itraconazole),2019,-,19,氟康唑具有廣譜抗真菌包括隱球菌屬、念珠菌屬和球孢子菌屬等作用。 是治療艾滋病患者隱球菌性腦膜炎的首選藥，與氟胞嘧啶合用可增強療效?？诜挽o脈給藥均有效。 不良反應發生率低，常見惡心、腹痛、腹瀉、胃腸脹氣、皮疹等。因氟康唑可能導致胎兒缺陷，禁用于孕婦。,氟康唑(fluconazole),2019,-,20,伏立康唑為廣譜抗真菌藥，對多種條件性真菌和地方流行性真菌均具有抗菌活性，抗真菌活性為氟康唑的10500倍。 對多種耐氟康唑、兩性霉素B的真菌深部感染有顯著治療作用。 不良反應主要為胃腸道反應，其發生率較氟康唑低，患者更易耐受。,伏立康唑(voriconazole),2019,-,21,丙烯胺類抗真菌藥 （allylamines）,抑制角鯊烯環氧化酶（squalene epoxidase），使角鯊烯經此關鍵酶催化生成麥角固醇受抑制，真菌細胞壁成分麥角固醇合成障礙，而產生抑菌或殺菌效應。 具有抗真菌譜廣、殺菌作用強、毒性小，與其他藥物相互作用小等特點。 目前，臨床用藥物有特比萘芬和布替萘芬。,2019,-,22,活性高、毒性低和口服有效的丙烯胺類衍生物。對曲霉菌、鐮孢和其他絲狀真菌具有良好抗菌活性。 外用或口服治療甲癬和其他一些淺表部真菌感染。對深部真菌感染如曲霉菌感染、假絲酵母菌感染和肺隱球酵母菌感染等，需與唑類藥物或兩性霉素B合用，才可獲良好結果。 不良反應輕微，常見胃腸道反應，較少發生肝炎和皮疹。,特比萘芬(terbinafine),2019,-,23,氟胞嘧啶(flucytosine) 氟胞嘧啶在敏感真菌的細胞內，脫去氨基而形成抗代謝物5-氟尿嘧啶，再由尿苷-5-磷酸焦磷酸化酶轉變為5-氟尿嘧啶脫氧核苷，抑制胸腺嘧啶核苷合成酶，阻斷尿嘧啶脫氧核苷轉變為胸腺嘧啶核苷，影響DNA的合成。 主要用于隱球菌感染、念珠菌感染和著色霉菌感染，療效不如兩性霉素B。由于易透過血腦屏障，對隱球菌性腦膜炎有較好療效，但不主張單獨應用，常與兩性霉素B合用。,嘧啶類抗真菌藥,2019,-,24,氟胞嘧啶口服吸收良好，生物利用度為82%。血漿蛋白結合率不到5%，廣泛分布于深部體液中?？诜?h后血中濃度達高峰，90%通過腎小球濾過由尿中排出。T1/2為3.5h。在腎功能衰竭時t1/2可延長至200h。 不良反應為惡心、嘔吐、腹瀉、皮疹、發熱、轉氨酶升高、黃疸、貧血、白細胞減少、血小板減少、尿素氮升高等。用藥期間注意檢查血象和肝、腎功能，如有異常立即停藥，孕婦禁用。,氟胞嘧啶(flucytosine),2019,-,25,棘白菌素類抗真菌藥,常用藥物有卡泊芬凈（caspofungin）、米卡芬凈（micafungin）和阿尼芬凈（anidulafungin）等，供靜脈注射用。 作用機制為抑制真菌細胞壁生成，通過非競爭性抑制葡聚糖合成酶，導致真菌細胞生長過程中細胞壁葡聚糖缺乏，滲透壓失常而最終產生真菌細胞溶解；在酵母細胞中還見到細胞膜麥角固醇含量減少，稀醇化酶向生長中的細胞壁整合受抑制。,2019,-,26,卡泊芬凈（caspofungin）,對于念珠菌，曲霉菌等有良好的抑制活性，對于一些雙相真菌如組織胞漿菌、粗球孢子菌、皮炎芽生菌等也有抑制作用。 臨床用于侵襲性念珠菌病或用于不能耐受或其它抗真菌藥物療效不佳曲霉菌病。在治療念珠菌病時，卡泊芬凈的療效與二性霉素B 相似，而毒性更低。 不良反應有發熱、靜脈輸注的并發癥、惡心、嘔吐以及皮膚潮紅。,2019,-,27,抗真菌藥物作用機制,2019,-,28,大綱要求,1抗深部真菌感染藥 兩性霉素B、氟胞嘧啶、酮康唑、氟康唑、伊曲康唑的抗菌作用及臨床應用。 2抗淺表真菌感染藥 特比萘芬、咪康唑、克霉唑抗菌作用及臨床應用。,2019,-,29,1治療甲癬必須口服才有效的藥物是 A克霉唑 B兩性霉素B C制霉菌素 D灰黃霉素 E酮康唑,2對淺表和深部真菌感染都有較好療效的藥物是 A酮康唑 B灰黃霉素 C氟胞嘧啶 D制霉菌素 E兩性霉素B,答案,答案,2019,-,3治療艾滋病患者隱球菌性腦膜炎的首選藥是 A特比萘芬 B伊曲康唑 C氟康唑 D制霉菌素 E灰黃霉素,4與兩性霉素B合用治療隱球菌性腦膜炎的藥物是 A灰黃霉素 B伊曲康唑 C特比萘芬 D制霉菌素 E氟胞嘧啶,答案,答案,2019,-,31,5灰黃霉素首選用于C A股癬 B體癬 C頭癬 D手癬 E足癬,答案,2019,-,32,B型題（配伍選擇題）,A兩性霉素B B氯霉素 C四環素 D慶大霉素 E環丙沙星,6治療綠膿桿菌感染 7治療傷寒、副傷寒 8治療全身性深部真菌感染 9治療產青霉素酶的淋球菌感染 10治療立克次體感染,答案,答案,2019,-,33,A兩性霉素B B氟胞嘧啶 C酮康唑 D特比萘芬 E伊曲康唑,11選擇性地抑制真菌細胞膜14-去甲基酶 12抑制胸腺嘧啶核苷合成酶，阻斷真菌DNA的合成 13與敏感真菌細胞膜上的麥角固醇結合 14抑制角鯊烯環氧化酶，影響真菌細胞壁合成 15 三唑類抗真菌藥是,答案,答案,2019,-,34,X型題（多項選擇題）,16對深部真菌有效的藥物是 A酮康唑 B氟康唑 C克霉唑 D兩性霉素B E灰黃霉素,17可以治療淺部真菌感染的藥物是 A制霉菌素 B灰黃霉素 C兩性霉素B D克霉唑 E酮康唑,答案,答案,2019,-,35,18兩性霉素的不良反應是 A腎損傷 B貧血 C血栓性靜脈炎 D肝損傷 E低血壓,19對兩性霉素B敏感的真菌是 A新型隱球菌 B皮炎芽生菌 C組織胞漿菌屬 D球孢子菌屬 E念珠菌屬,答案,答案,2019,-,36,20用于治療隱球菌性腦膜炎的藥物是 A氟康唑 B伊曲康唑 C特比萘芬 D兩性霉素B E氟胞嘧啶,答案,2019,-,37,簡答題,1.簡述兩性霉素B抗菌譜及抗菌作用機制 2.簡述氟胞嘧啶抗菌作用與機制 3.簡述酮康唑抗菌作用與機制及臨床應用,2019,-,38,選擇題答案：,1D,6D,7B,8A,9E,10C,2A,3C,4E,5C,11C,16ABCD,17ABCDE,18ABCDE,19ABCDE,20ACE,12B,13A,14D,15E,2019,-,39,參考答案,兩性霉素B為廣譜抗真菌藥，對其敏感的真菌有新型隱球菌、皮炎芽生菌、組織胞漿菌屬、球孢子菌屬、孢子絲菌屬、念珠菌屬等。 作用機制為藥物與敏感真菌細胞膜上的麥角固醇結合，使膜通透性增加，細胞內重要物質外漏，導致真菌細胞死亡。,2019,-,40,藥物通過真菌細胞的滲透酶系統進入細胞內，抑制胸腺嘧啶核苷合成酶，最終結果均為阻斷DNA的合成。,2019,-,41,選擇性地抑制真菌細胞膜上依賴細胞色素P450的14-去甲基酶，膜通透性增加，細胞內重要物質外漏，導致真菌死亡。 臨床用于治療芽生菌病、組織胞漿菌病、類球孢子菌病、口腔和皮膚