第29章 脂類的生物合成,(Lipid biosynthesis),一、貯存脂肪 二、脂類的合成,二、脂類的合成,脂肪酸的合成在細胞溶膠中發生，其合成的前體是乙酰CoA。線粒體中的乙酰CoA必須運出線粒體才能參與脂肪酸的合成。乙酰CoA通過三羧酸轉運體系運出線粒體。,（一）脂肪酸的生物合成,乙酰CoA的三羧酸轉運體系,丙二酰CoA的合成,乙酰CoA首先要羧化成丙二酰CoA，然后才能參與脂肪酸的合成，催化此反應的是乙酰CoA羧化酶。,丙二酰CoA的合成,丙二酰CoA的合成,大腸桿菌乙酰CoA羧化酶,大腸桿菌乙酰CoA羧化酶由3個部分組成，一個是生物素羧基載體蛋白（biotin carboxyl carrier protein，BCCP，22.5 kD亞基組成的二聚體），另外兩種蛋白質是生物素羧化酶（51kD亞基組成的二聚體）和轉羧酶（30kD和35kD兩種亞基組成的22四聚體）。,生物素羧基載體蛋白的功能,羧化酶亞基 轉羧酶亞基,生物素羧基載體蛋白,動物的乙酰CoA羧化酶,真核生物哺乳類和鳥類的乙酰CoA羧化酶由230kD的原體組成，每個原體上都含有上述3種組分，還有別構調節位點。當以原體存在時沒有酶活性，聚合成絲狀多聚體（40008000kD）時有活性。,雞肝乙酰CoA羧化酶絲狀體活性形式的電鏡照片,50nm,脂肪酸合成,KSase: -酮酰ACP合酶,ACP： 酰基載體蛋白,脂肪酸合成,脂肪酸合成,在動物中，脂肪酸的合成到16碳脂肪酸即棕櫚酸（軟脂酸）為止。,脂肪酸合成碳鏈延伸的方向,ACP,KSase,脂肪酸合酶,脂肪酸合酶（fatty acid synthase，FAS）是含有多種酶活性的復合體，它可以催化從丙二酰CoA到脂肪酸的全部反應。脂肪酸合酶一般是由酰基載體蛋白（acyl carrier protein，ACP）及6種酶活性組成，脂肪酸合成期間就是通過其羧基固定在酰基載體蛋白的輔基上。這個輔基是CoA的一部分，即磷酸泛酰巰基乙胺。,脂肪酸合酶的輔基,CoA,酰,脂肪酸合酶,E. coli和植物的脂肪酸合酶是7種多肽鏈組成的復合體，其中一鏈是ACP，其余6鏈是酶；酵母脂肪酸合酶也是由ACP和6種酶活性組成，但它們分布在2條多肽鏈上，其中一鏈具有ACP和2種酶活性，另一鏈具有4種酶活性，6個二聚體組成一個大復合體（66）。,酵母脂肪酸合酶,酮酰ACP合酶 （縮合酶）,酮酰ACP還原酶,酰基載體蛋白,乙酰基轉移酶,丙二酰基轉移酶,-羥酰基脫水酶,烯酰基還原酶,-亞基,-亞基,動物脂肪酸合酶,動物脂肪酸合酶由2條相同的肽鏈組成，每一條肽鏈都含有1個ACP和7種酶活性，2條肽鏈反平行地組成二聚體。動物脂肪酸合酶多一個軟脂酰ACP硫酯酶活性，它將最終產物軟脂酰ACP上的脂肪酸水解下來。其它生物的最終產物并不水解，而是直接利用軟脂酰ACP進行下一步反應。,動物脂肪酸合酶,脂肪酸合成途徑與氧化的比較,見P264,脂肪酸碳鏈的延長,碳鏈的延長（在十六碳的基礎上）發生在線粒體和內質網表面，線粒體中的延長是獨立于脂肪酸合成之外的過程，它是脂肪酸降解的逆反應，只是脂肪酸延長最后一步使用NADPH作為還原劑，而脂肪酸降解的最前一步使用FAD作為氧化劑。 光面內質網表面的延長所用的酶不同，但也是以丙二酰CoA為碳鏈延長的供體。 碳鏈的延長是往羧基方向延長（新加的二碳單位在羧基端）。,脂肪酸碳鏈延長與降解的比較,乙酰CoA+脂酰CoA CoA硫解酶 -酮酰CoA NADH羥酰CoA脫氫酶 -羥酰CoA H2O 烯酰CoA脫水酶 烯酰CoA NADPH 烯酰還原酶 脂酰CoA（多2 碳）,乙酰CoA+脂酰CoA（少2碳） CoA硫解酶 -酮酰CoA NAD羥酰CoA脫氫酶 -羥酰CoA H2O 烯酰CoA水合酶 烯酰CoA FAD 烯酰脫氫酶 脂酰CoA,碳鏈的去飽和,動物體內常見的兩個飽和脂肪酸軟脂酸和硬脂酸是單不飽和脂肪酸棕櫚油酸和油酸的前體。催化氧化反應的脂酰CoA去飽和酶是混合功能氧化酶（mixed-function oxidase）。反應需要細胞色素b5、O2及NADH參與。,脂肪酸的去飽和反應,硬脂酰-CoA,油酰-CoA,底物提供2個電子，Fe2+提供2個電子，產生2分子水。,脂肪酸的去飽和反應,脂肪酸鏈的延長和去飽和,脂肪酸鏈的延長和去飽和,EPA, DHA,-3 家族,-6 家族,從亞油酸花生四烯酸,（動物體內）,-,亞油酸,亞油酰CoA,-亞麻酰CoA,從亞油酸花生四烯酸,二十碳三烯酰CoA,花生四烯酰CoA,花生四烯酸,必需脂肪酸,哺乳動物可以在9位引入雙鍵，形成單不飽和脂肪酸，但不能在9位以上再引入雙鍵，所以亞油酸和-亞麻酸這樣的多不飽和脂肪酸只能從食物中攝取，它們稱為必需脂肪酸（essensial fatty acid）。 哺乳動物可以在9位或8位以前再引入一個雙鍵。,脂肪酸的6家族和3家族,亞油酸（18:29C, 12C）和-亞麻酸（18:39C,12C,15C）分屬于兩個不同的多不飽和脂肪酸家族：-6和-3，它們分別指最后一個雙鍵距離甲基末端6個碳和3個碳的多不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid，PUFA）。人體內-6和-3 PUFA不能互相轉變。大多數人可以從食物中獲得足夠的-6PUFA，但有可能缺乏最適量的-3 PUFA。,人體中其它多不飽和脂肪酸的合成,亞油酸是-6家族的原初成員，在人和哺乳動物體內能將它轉變成-亞麻酸（18:36C,9C,12C），并可延長為花生四烯酸（20:45C,8C,11C,14C），后者是維持細胞膜的結構的功能所必需的。 -亞麻酸是-3家族的原初成員，人體能從-亞麻酸開始合成-3家族中的EPA（20:55C,8C,11C,14C,17C）和DHA（22:64C,7C,10C,13C,16C,19C）。,6和3多不飽和脂肪酸的來源,多不飽和脂肪酸中雙鍵的排列,大多數多不飽和脂肪酸中的雙鍵是非共軛的，少數屬于共軛系統，如烏桕酸（10:22t,4C）和-桐油酸（18:39C,11t,13t）。含有共軛雙鍵的脂肪酸很容易發生聚合作用。,乙酰CoA羧化酶的共價修飾調節,絲狀多聚體,乙酰CoA羧化酶是脂肪酸合成的限速酶。,乙酰CoA羧化酶的別構調節,檸檬酸是乙酰CoA羧化酶的別構激活劑，脂酰CoA是乙酰CoA羧化酶的別構抑制劑。 乙酰CoA羧化酶磷酸化后（非活性狀態）與檸檬酸的親和力減小，與脂酰CoA的親和力增大，有利于脂酰CoA的反饋抑制，而不利于檸檬酸的激活作用。 乙酰CoA羧化酶去磷酸化后（活性狀態）與檸檬酸的親和力增大，與脂酰CoA的親和力減小，有利于檸檬酸的激活作用，而不利于脂酰CoA的反饋抑制。,乙酰CoA羧化酶的調節,促進,抑制,脫磷酸/活化,磷酸化/抑制,脫磷酸/活化,（二）其他脂類的生物合成,1.三脂酰甘油的合成,甘油-3-磷酸的合成,三脂酰甘油是由甘油-3-磷酸和脂酰CoA合成的。甘油-3-磷酸可由二羥丙酮磷酸還原而成，或由甘油激酶催化甘油磷酸化而成。,甘油取代物的構型,甘油分子中的碳稱為手性原中心，因為當兩個碳中的任何一個被脂肪酸或磷酸酯化，或三酰甘油中的R1不等于R3時，碳即變成手性碳。 L-甘油-3-磷酸和D-甘油-1-磷酸實際上是同一分子，而L-甘油-1-磷酸的構型與前者不同。,L-甘油-3-磷酸 L-甘油-1-磷酸 D-甘油-1-磷酸,甘油取代物的構型,1967年國際純化學及應用化學聯合會-國際生物化學聯合會的生物化學命名委員會推薦采用立體專一編號（sn-系統），該系統規定手性原中心的S-原（pro-S）羥甲基碳為1-位，手性原中心碳為2-位，R-原（pro-R）羥甲基碳為3-位。 所謂S-原，就是如果增加該碳原子的優先性，甘油將成為S構型，R-原同理。 可以將甘油看成L-型，從上往下13編號。,三脂酰甘油的合成,也可以在二羥丙酮磷酸的1位先成酯，再還原酮基。,三脂酰甘油的合成,某些生物膜中主要脂質的百分組成（%）,磷脂酸轉變成CDP二脂酰甘油,磷脂酸,2.甘油磷脂的合成,大腸桿菌中各種磷脂的合成 ,CDP二脂酰甘油,磷脂酰絲氨酸 磷脂酰甘油磷酸,磷脂酰絲氨酸合酶,磷脂酰甘油磷酸合酶,大腸桿菌中各種磷脂的合成,磷脂酰絲氨酸 磷脂酰甘油磷酸,二磷脂酰甘油合酶,磷脂酰甘油磷酸磷酸酶,磷脂酰絲氨酸脫羧酶,磷脂酰乙醇胺（腦磷脂） 磷脂酰甘油,二磷脂酰甘油（心磷脂）,CDP二脂酰甘油,真核細胞中各種磷脂的合成,二羥丙酮磷酸 甘油-3- 磷酸 磷脂酸,二脂酰甘油 CDP二脂酰甘油,真核生物磷脂的合成,甘油磷脂合成途徑,1-烷基-2-乙酰甘油磷酸膽堿（血小板活化因子）,1-烯基-2-脂酰磷酯酰乙醇胺（縮醛磷脂） 心臟中縮醛磷脂保護細胞免受單線態氧的毒害。,去飽和,血小板活化因子和縮醛磷脂的結構式,先酯化，再用醇取代,3.鞘磷脂和鞘糖脂的合成,鞘磷脂即鞘氨醇磷脂，在高等動物的腦髓鞘和紅細胞膜中特別豐富，也存在于許多植物種子中。鞘磷脂由鞘氨醇、脂肪酸和磷酸膽堿（少數是磷酸乙醇胺）組成。 鞘糖脂是以神經酰胺為母體的化合物，可與鞘磷脂一起歸入鞘脂類。鞘糖脂由鞘氨醇、脂肪酸和糖組成，糖以糖苷鍵與鞘氨醇上的羥基相連。動物鞘糖脂中的單糖成分主要是D-葡萄糖、D-半乳糖、N-乙酰葡糖胺、N-乙酰半乳糖胺、巖藻糖和唾液酸。,鞘磷脂和鞘糖脂的結構式,鞘氨醇,神經酰胺 鞘磷脂 鞘糖脂,脂肪酸的羧基與鞘氨醇的氨基以酰胺鍵相連為神經酰胺,鞘磷脂和鞘糖脂的合成,軟脂酰CoA,絲氨酸,3-酮鞘氨醇合酶,3-酮鞘氨醇,3-酮鞘氨醇還原酶,二氫鞘氨醇,鞘磷脂和鞘糖脂的合成,N-脂酰二氫鞘氨醇 （二氫神經酰胺）,神經酰胺,混合功能氧化酶,酰基轉移酶,鞘磷脂和鞘糖脂的合成,神經酰胺,鞘磷脂 鞘糖脂,乙酰CoA 類異戊二烯（5碳） 鯊烯（30碳） 羊毛固醇（30碳） 膽固醇（27碳）,膽固醇的合成,環化,環化,膽固醇的合成路線,甲羥戊酸的合成,硫解酶,HMG-CoA合酶,3-羥-3-甲基戊二酰CoA , HMG-CoA,甲羥戊酸的合成,3-羥-3-甲基戊二酰CoA , HMG-CoA,甲羥戊酸,HMG-CoA還原酶,HMG-CoA的去向,HMG-CoA,HMG-CoA 裂解酶,乙酰乙酸 甲羥戊酸,HMG-CoA還原酶,酮體 膽固醇,類異戊烯基焦磷酸的合成,甲羥戊酸,甲羥戊酸激酶,磷酸甲羥戊酸激酶,5-磷酸甲羥戊酸,5-焦磷酸甲羥戊酸,類異戊烯基焦磷酸的合成,5-焦磷酸甲羥戊酸,5-焦磷酸甲羥戊酸脫羧酶,異戊烯基焦磷酸異構酶,異戊烯基焦磷酸,二甲烯丙基焦磷酸,鯊烯的合成,牻牛兒基焦磷酸（10碳）,二甲烯丙基焦磷酸,異戊烯基焦磷酸,鯊烯的合成,鯊烯合酶 （法尼基轉移酶）,法尼基焦磷酸（15碳）,鯊烯（30碳）,異戊烯基焦磷酸,鯊烯轉變為膽固醇,鯊烯,鯊烯環氧化物,鯊烯單加氧酶,鯊烯轉變為膽固醇,羊毛固醇（30碳）,膽固醇（27碳）,鯊烯環化酶,從羊毛固醇到膽固醇的兩條途徑,羊毛固醇,7-脫氫膽固醇,膽固醇,鏈甾醇,酵母甾醇,主要途徑 多步反應,變更途徑 多步反應,膽固醇的去向,膽固醇生物合成的調節,膽固醇合成是一個復雜的、高耗能的過程，所以需要調節好膽固醇生物合成和從膳食中吸收之間的互補關系。哺乳動物中膽固醇合成受細胞內膽固醇濃度以及胰高血糖素和胰島素的調節。膽固醇合成途徑的限速步驟是HMG-CoA到甲羥戊酸的轉變，這也是主要的調節位點，此反應由HMG-CoA還原酶催化。,膽固醇生物合成的調節,膽固醇水平對膽固醇生物合成的調節由HMG-CoA還原酶基因轉錄調節系統介導。這個基因，和另外20多個編碼介導膽固醇和不飽和脂肪酸吸收和合成的酶基因一起，被一個稱為固醇調節元件結合蛋白（sterol regulatory element-binding proteins，SREBPs）的小家族控制。新合成的這些蛋白質嵌在內質網中，它的可溶性氨基端結構域有促進轉錄活性，這個具有轉錄活性的結構域要通過蛋白裂解與SREBP的其余部分分離，才能進入細胞核活化基因轉錄。,膽固醇生物合成的調節,SREBP和SREBP裂解活化蛋白（SREBP cleavage-activating protein，SCAP）形成復合物結合在內質網上，沒有活性。SCAP與膽固醇及其它固醇結合，起著固醇感受器的作用。當固醇水平高時，SCAP-SREBP復合物可能與另一個蛋白質相互作用，使整個復合物與內質網保持結合。,膽固醇生物合成的調節,當細胞內固醇水平下降時，SCAP構象發生變化，引起SCAP-SREBP復合物從ER束縛狀態釋放出來，以囊泡的形式遷移到高爾基體。在高爾基體里，SREBP由兩種不同的蛋白酶分別裂解，釋放出氨基端結構域到細胞溶膠，這個結構域進入細胞核，促進靶基因轉錄。,SREBP氨基端結構域的蛋白酶解釋放,膽固醇生物合成的調節,SREBP的氨基端結構域半壽期很短，當固醇水平升高到一定程度時，SREBP氨基端結構域的蛋白酶解釋放被阻止，已經存在的活