病因與危險因素的研究與評價,主要內容,研究意義 基本概念基本過程與方法評價原則,第一節 病因與危險因素研究的意義,病因學研究探索的是疾病發生的原因及相關因素間的相互效應和各因素對疾病發生、發展的影響。為臨床診斷、治療和預防提供依據為制定相應的醫學決策提供證據,研究意義表現在：一、有助于疾病的臨床診斷與治療 通過病因學研究弄清病因，掌握其發病機制和轉歸，幫助醫師對患者進行正確的診斷和治療。,二、有助于疾病的預防 疾病病因研究結果，可以通過各種媒介，對社區人群進行健康教育，從而讓社區人群了解疾病的病因和危險因素，通過采取去除疾病病因的各項措施預防疾病的發生。,一、病因與危險因素： 疾病病因概念的發展 病因模型 病因與危險因素二、尋找病因的指南清單三、疾病自然史對病因學研究的意義,第二節 病因與危險因素研究的基本概念,鬼神、上帝、天意,金,木,水,火,土,活的傳染物,病原物,環境,宿主,生,物,社,會,物,質,AM Lilienfeld的病因定義,機體,迷信階段,樸素唯物主義（公元前5世紀）,生物學病因的萌芽（1557）,輪狀模型,三角學說,空氣、水、土壤,（一）病因概念的發展,那些能使人群發病的概率增加的因子即時病因。,病原微生物,單一病因學說（1884）,特異病因學說,多病因學說,1唯心主義病因說,古代人常將疾病和災害歸咎于鬼神、菩薩、天意或上帝對人責罰，這就是唯心主義病因說。 在古代希伯來認為，疾病是由于人類的罪惡，惹怒了上帝而引起的。遵守摩西的十戒，就永遠不會生病。由于都信仰一個上帝，摩西的十戒成為疾病健康的主宰者。認為信仰上帝、菩薩、鬼神，才能給人帶來健康。這個時期，人們靠祈禱、拜佛及求神等方式以求消災、平安、無病。,2樸素唯物主義病因說,在公元前770222年（春秋戰國時期），我國祖先在著名醫書內經就從整體觀念出發，運用樸素的唯物論和自發的辯證法思想對人體的生理、病理及疾病的診斷、治療、預防等方面作了較為系統全面的闡述，隨后即創立了陰陽五行學說；認為，疾病與環境密切相關。如公元前5世紀前后，人們就觀察到四季有不同疾病的流行。戰國時周禮記載，“春時有痟首疾，夏時有癢疥疾，秋時有瘧寒疾，冬時有嗽上氣疾。”還認識到傳染病與氣候的關系，如“孟春行秋令則民大疫，季春行夏令則民多疾病，孟秋行夏令則多瘧疾”等。,2樸素唯物主義病因說,Hippocrates (460-377 BC),公元前5世紀，現代醫學之父 Hippocrates在它所著“airs、 waters and place ”一書中認為，人所處的外部環境與疾病發生，有著密切的關系。提出：陽光、空氣和運動是最好的醫生。當醫生來到新的地區時，必須觀察該地區的地勢、氣流狀態和日照，還要知道該地區的飲水是來自濕地、還是來自河水，是硬水，還是軟水。主要的流行病學著作：Epidemic 、Epidemic 、On Airs, Waters and Places,2樸素唯物主義病因說,在中國最早在史記中, 用“疫”、“大疫”等來表示傳染病的流行。在日本，現在流行病學仍稱成為疫學。現在,把傳染病流行地區稱為疫源地、疫區等。Hippocrates在流行病中詳細地描述了肺結核、斑疹傷寒、流行性腮腺炎、瘧疾等疾病。并用“Epidemic”來表示疾病的流行。這是關于流行病學的最初描述。,此外，中外還均提出“瘴氣”與疾病發生有關。至19世紀初提出了瘴氣學說（miasma theory），并進一步指出通過清除“瘴氣”來控制疾病。,3單一病因論,意大利Fracastoro（14781553）最早提出：特異的疾病與特異的“傳染物”有關。Carclano 1557年指出：“疾病的種子是能繁殖其本身的微小動物。”19世紀末，由于微生物的發展，Pasteur和Koch證實人和動物的某些疾病是由微生物引起的。 Robert Koch于1884年提出了確定病原菌的科赫法則。,3單一病因學說,1856年至1860年，他提出了以微生物代謝活動為基礎的發酵本質新理論。1857年發表的“關于乳酸發酵的記錄”是微生物學界公認的經典論文。1880年后又成功地研制出雞霍亂、炭疽熱、狂犬病疫苗等多種疫苗，其理論和免疫法引起了醫學實踐的重大變革。,3單一病因學說,Robert Koch德國19世紀著名細菌學家發現炭疽菌和結核菌1905年獲得醫學諾貝爾獎。,Robert Koch (1852-1885）,科赫法則,病原微生物必然存在于患病動物體內，但在健康動物體內不應出現； 從患病動物分離得到的病原微生物可以做純培養 ；將分離出的純培養物人工接種易感動物，會出現該疾病所特有的癥狀；從人工接種的被感染的動物體內可以再次分離出性狀與原有病原微生物相同的純培養物。,由此形成特異病因說或單病因說。即每一種疾病必定是由某一種特異的病原物（如致病微生物）所引起。第一個被證實符合科赫法則的疾病是炭疽。在病因發展史上有過重大作用。,4多病因論,經過長期的疾病防治實踐中發現，只有病因因素存在，常不足以引發疾病，病因與宿主因素（如性別、年齡、遺傳因素、免疫等）及環境因素（如自然環境、社會環境等）相互作用，才能引致疾病的發生或流行。例如： 吸煙與環境因素的交互作用對肺癌的發生 易感基因多態性與環境因素的交互作用與癌癥的發生,肺結核病： 病原體：結核桿菌 宿主因素： 機體抵抗力、免疫因素、 遺傳因素 環境因素： 經濟水平、 居住條件、 飲食營養水平。,5概率論因果觀,那些能使人群發病概率升高的因素，就可認為是病因，其中某個或多個因素不存在時，人群疾病頻率就會下降。從這個概念，我們要注意以下3個問題: 人群發病概率, 其含義是要觀察一個較大樣本的人群, 不是一個人。 人群發病概率，是指要觀察人群的發病率。 這個概念是從公共衛生和預防醫學角度提出的，有利于人們實施疾病的預防與控制。,Lilienfeld AM.（1920-1984）約翰.霍普金斯大學流行病學教授,MacMahon認為因果關聯可以定義為：事件或特征之間的一種關聯，改變某一類別（X）的頻率或特性，就會引起另一類別（Y）的頻率或特性的改變，這樣X就是Y的原因。,流行病學層次的病因一般稱為危險因素（risk factor），它的含義就是使疾病發生概率即風險（risk）升高的因素。因果關系就是有時間先后的相關關系，也就是病因（暴露條件）與疾病呈相關。,（二）病因模型,1、生態學模型該類模型將機體與環境作為一個整體來考慮。常見的有病因-宿主-環境模型，又稱為流行病學三角，以及輪狀模型，它們給出了尋找病因的分類大框架。,流行病學三角 流行病學三角模式理論用病因、宿主和環境三者的平衡紊亂來解釋在健康變化和疾病中三者的作用。,對寄生蟲、細菌、病毒等生物性病原所致的傳染病，流行病學三角模式得到了廣泛的認同。,輪狀模型,1973年，Susser提出輪狀模型。認為疾病的發生源于宿主與環境兩方面原因，兩者關系密切。宿主因素決定人們對疾病的易患性，而環境因素則影響人們對疾病的暴露及暴露程度。輪狀模型著眼于宿主與環境中多種與疾病有關的因素，而不單獨強調某一致病因素的致病作用，在傳染性與非傳染性疾病的病因分析中及防制中均具有很好的指導作用。,2、疾病因素模型,病因因素分為兩個層次：外圍的遠因和致病機制的近因。外圍的遠因包括社會經濟、生物學、環境、心理行為和衛生保健因素。基礎或臨床醫學的病因主要指致病機制的近因。該模型在病因分類上操作性強，具有較強的實踐指導意義。,社會經濟因素,環境因素,心理、行為因素,醫學生物學因素 （機制）,疾病,生物學因素,衛生保健因素,疾病因素模型,3、病因網絡模型,病因（危險因素）相互存在聯系，串起來就構成一條病因鏈，多個病因鏈交錯聯接起來就形成一張病因網，這就是病因網絡模型。它提供因果關系的完整路徑（通徑）。要對病因做系統探索，就必須建立病因網絡，才能把握全局而不失之于片面，才能使我們對于疾病的認識得到深入發展。,（三）病因與危險因素,因果聯系的方式單因單果 X Y單因多果 Y1 X Y2 Yn,多因單果X1X2 YX3多因多果X1 Y1X2 Y2Xn Yn,1、必要病因和充分病因,必要病因：指有相應疾病發生以前，必定（概率為100%）有該因素存在。如果缺乏該因素即不會引起某疾病。例如：傳染性疾病充分病因：是指若有該病因存在，必定（概率為100%）導致某疾病的發生。又可以定義為一組必然導致疾病的最低限度的狀態或事件。,理解充分病因注意以下三點：1、對大多數疾病來說，充分病因的組成因素不是一個，而是一組。2、對大多數疾病來說，充分病因目前并不明了，一般只證實充分病因中的個別或幾個因素。3、對于大多數慢性非傳染性疾病來說，充分病因不止一個，各充分病因的組成也可能不同。,2、直接病因與間接病因,直接病因：指只有該病因作用于人體才能夠引起發病例如：乙型肝炎病毒是乙型肝炎的直接病因間接病因：是指可以促成和加速疾病發生的某些因素，其存在與疾病的發生呈間接關聯。例如：營養不良、居住條件差等都可能造成患病的易感性增加,3、危險因素,一般將流行病學層次的病因稱為危險因素，是指疾病的發生與該因素有一定的因果關系，但是尚無可靠的證據能夠證明該因素的致病效應，但是當消除該因素時，疾病發生的概率也隨之下降。 在病因學研究中，將這類與疾病發生相關的因素即稱為危險因素。,二、尋找病因的指南清單,三、疾病自然史對病因學研究的意義,疾病自然史是指在不給予任何治療和干預措施的情況下，疾病從發生、發展到結局的整個過程。疾病的自然史可以分為生物學反應期、亞臨床期（或稱臨床前期，即癥狀出現前階段）、臨床期和疾病相關結局（如痊愈、殘疾和死亡）四個時期。,了解疾病的自然史對病因學研究有重要意義，主要表現在：1、排除臨床早期病例作為病因學的研究對象2、確定有效的隨訪期防止產生假陰性結果,第三節 疾病病因與危險因素研究的基本過程與方法,一、提出病因假設二、驗證病因假設的要素三、驗證病因/危險因素假設的主要研究方法四、防止偏倚干擾，慎重分析病因效應的關聯,一、提出病因假設,因果關系研究的真實性必然涉及到因果推斷的問題，包括邏輯方法、統計關聯和判定標準。形成病因假設的邏輯方法主要是歸納推理方法，它包括假設演繹法和Mill準則（消除歸納法)。,（一）假設演繹法,描述流行病學研究包括臨床多病例觀察，生態學研究和橫斷面研究等，它們主要陳述疾病的圖景或現象，一般不涉及疾病的本質或因果關系；它們能提供病因分析的初步線索，形成病因假設。,假設是在為數不多的經驗事實以及已有理論的基礎上，通過邏輯推理或創造性想象（猜測）等而形成的。得到假設后，描述流行病學通過假設演繹法同檢驗假設的分析流行病學研究相銜接。,1.假設演繹法的推理過程假設演繹法（hypothetic deductive method）的推理形式為：(1)因為假設H，所以推出證據E (演繹推理)(2)因為獲得證據E，所以反推假設H(歸納推理）,假設演繹法的整個推論過程為：從假設演繹地推出具體的證據，然后用觀察或實驗檢驗這個證據，如果證據成立，則假設亦成立。從邏輯學上看，反推是歸納的。從一個假設可推出多個具體證據，多個具體證據的經驗證實，則可使歸納支持該假設的概率增加。,2.假設演繹法的應用例如，假設H：乙型肝炎病毒（HBV）持續感染導致原發性肝癌（PHC）；根據該假設H，加上相關背景知識為前提，演繹地推出若干具體經驗證據E1（肝癌病例的HBV感染率高于對照），E2（HBV感染隊列肝癌發生率高于對照），E3 （控制HBV感染后，肝癌的發生率下降）。如果證據E1，E2，E3 成立，則假設H亦獲得相應強度的歸納支持。,如果經驗證據經檢驗不成立或被否定，對假設該下怎樣的結論呢？這樣的情況在研究中并不少見。,例如：如果乙肝病毒引起肝癌（H），則在乙肝病毒感染率相同的地方，肝癌發病率也應相同（E）；但是，發現那里的肝癌發病率不相同（E不成立），所以乙肝病毒引起肝癌（H）不成立。但是，問題并非如此簡單。科學理論（假設）是一個相互聯系的整體，經驗證據是由理論（假設）和先行條件這一組前提推出來的；如果經驗證據被否定，接著否定的是這一組前提中的任何一個，即可能是理論（假設）錯了，或（和）可能是先行條件不對。,因此，上述推理的實際形式為：如果假設H而且條件C，則證據E；如果證據E不成立，所以假設H或（和）條件C不成立。在上述乙肝病毒引起肝癌的例子中，先行條件應當為其他重要危險因素狀態也相同。因此，肝癌發病率不相同，可能否定的是先行條件，即實際上可能其他重要危險因素狀態不相同，而不是否定乙肝病毒引起肝癌的假設。,（二）Mill準則,分析流行病學研究的比較推理，主要應用的是Mill準則(Mills cannon)和統計歸納推理。試圖將因果推理的原則加以系統化的第一人是穆勒（Mill），他提出科學實驗四法，后人將同異并用法單列，即科學實驗五法：求同法、求異法、同異并用法、共變法和剩余法。,（一）求同法（method of agreement） 是辨別某類事件或屬性的必要條件的方法，推理形式為：事件（病例,A）有關（暴露）因素A,B,C - a,b,cA,D,E - a,d,eA,F,G - a,f,g - 所以，a 是A的必要條件,如在肝癌病例（A）中發現均有或相當部分（統計地）有乙肝病毒感染標記（a），表明乙肝病毒是肝癌的必要條件或具有相當必要性的條件。當然,觀察亦可從乙肝病毒感染到肝癌。,實例,1958年，川西平原發生大規模不明熱流行，調查發現農民罹患率高，參加支農的干部發病者也甚多。繼而發現這兩種人群都有下水田勞動和墾荒史。假設：下水田勞動或墾荒可能是重要的發病和流行因素。最后證實是罕見的鉤端螺旋體病大流行，傳播途徑是接觸疫水。1961年某地春節期間不同年齡、職業的100多人先后發生癥狀相似的不明疾病，經調查發現病人此前均有吃涮羊肉的經歷，后來證明所吃的涮羊肉有旋毛蟲寄生。,（二）求異法（method of difference） 是辨別某類事件或屬性的充分條件的方法，推理形式為：事件（對照,非A）有關（暴露）因素B,C - (a不出現),b,cD,E - (a不出現),d,eF,G - (a不出現),f,g - 所以，a 是A的充分條件,如在非肝癌病例（對照,非A）中發現均無或相當部分（統計地）無乙肝病毒感染標記(非a)，表明乙肝病毒是肝癌的充分條件或具有相當充分性的條件。,（三）同異并用法（joint method of agreement and difference）是辨別某類事件或屬性的必要且充分條件的方法，推理形式為：(1)求同部分并且(2)求異部分所以，a 是A的必要且充分條件,如在肝癌病例中發現均有或相當部分（統計地）有乙肝病毒感染標記，而在非肝癌病例（對照）中發現均無或相當部分（統計地）無乙肝病毒感染標記，表明乙肝病毒是肝癌的必要且充分條件或具有相當必要性和充分性的條件。同異并用法是所有比較性研究（有對照組）的邏輯學基礎。,（四）共變法（method of concomitant variation）當有關（暴露）因素是等級或定量的，并與事件（結局）效應成量變關系（劑量反應關系），才可以應用共變法。推理形式為： 事件（效應,A）有關（暴露）因素A1,B,C - a1,b,cA2,D,E - a2,d,eA3,F,G - a3,f,g - 所以，a 是A的必要條件,如隨著吸煙劑量（等級）的增加，肺癌的優勢比（OR）或相對危險度（RR）也增加，即呈共變或劑量-反應關系,所以支持吸煙為肺癌的病因假設。,（五）剩余法（method of residues） 對某復合結局事件（A,B,C），已知它的有關（暴露）因素在特定的范圍內（a,b,c），通過先前的歸納又知道b說明B，c說明C，那么剩余的a必定說明A。結局事件 有關（暴露）因素 A,B,C - a,b,c B - b C - c 所以，剩余a 是A的必要條件,如在肝癌的病因研究中，肝癌的發病率除了乙肝病毒感染和黃曲霉毒素能解釋的部分，還有未能解釋的部分，這部分就可歸因于暴露因素范圍內“剩余”的因素，如飲水中的藻類毒素。,二、驗證病因假設的要素,1、檢驗證實需要進一步深化2、檢驗證偽應予區別對待3、檢驗假設注意控制偏倚、混雜因素的影 響，防止由于主觀偏性導致的錯誤的因 果聯系。,應用描述性流行病學方法獲得疾病的分布特征，進而提出病因假設。但它是否確切，尚需專門設計的分析性與實驗性流行病學方法來檢驗這個病因假設。最常用的是驗證性病例對照研究，可以反復多次進行檢驗，然后再用隊列研究來驗證因果聯系。,必要時可進一步應用流行病學實驗研究來驗證其因果聯系。由于實驗性研究是在便于控制的條件下進行的，且隨機分為實驗組和對照組，兩者均衡性好，可比強，從而可獲得更可靠、更科學的資料來驗證因果聯系。例如，乙肝病毒與肝癌發病關系經多次病例對照研究后，在乙肝病毒持續感染者與非感染中進一步開展隊列研究，發現乙肝病毒持續感染者中相當部分發生肝癌。隨后，又開展接種乙肝疫苗預防肝癌的干預實驗，進一步證實乙肝病毒是肝癌的重要病因。,三、驗證病因/危險因素假設的主要研究方法,1、病例對照研究從“果”到“因”，存在未知的混雜因素，論證效率相對較低。2、隊列研究前瞻性研究，能夠確定暴露與疾病的因果關系。3、實驗流行病學研究可施加干預因素的前瞻性研究，因果論證的強度較強。4、實驗病因學研究從微觀的角度檢驗病因，可以為驗證病因假設提供依據。,不同研究設計方法證實因果關系的相對能力,四、防止偏倚干擾，慎重分析病因效應的關聯,病因必須與疾病有聯系（association）或稱相關，二者存在密切的數量關系。聯系有以下可能，即：虛假關聯間接關聯因果關聯在判斷是否因果聯系前必須排除虛假的聯系及間接的聯系的可能，然后進行病因推導。,1、虛假關聯,虛假的聯系是由