1、鈣拮抗劑在高血壓治療地位的再評價 聯(lián)合治療及其藥物選擇,治療高血壓首先必須降壓達(dá)標(biāo),高血壓的危害,冠心病發(fā)生率/1000 Person Years,Ann Intern Med. 1961; 55:33-50.,高血壓增加致殘率和致死率 ( Framingham研究 ),女性,男性,2 mmHg的血壓下降可使心血管危險降低超過40%,61個前瞻性、觀察性研究的薈萃分析 一百萬患者 12.7 million 患者年,Lewington S et al. Lancet. 2002;360:19031913.,平均收縮壓下降2 mmHg,卒中死亡風(fēng)險下降10%,IHD 死亡風(fēng)險下降7%,Paolo

2、Verdecchia,et al.Hypertension 2005;46;386-392,降壓藥物預(yù)防腦卒中事件,不同年齡的缺血性心臟病風(fēng)險與血壓關(guān)系,Lewington et al. Lancet. 2002;360:1903-1913.,Lower Is Better,對普通高血壓患者，均應(yīng)嚴(yán)格控制： SBP 140mmHg 和 DBP 90mmHg 對糖尿病和腎病患者 SBP 130mmHg 和 DBP 80mmHg 對老年人SBP 150mmHg和 DBP 90mmHg 仍強(qiáng)調(diào)嚴(yán)格控制血壓,降壓治療的目標(biāo)（中國高血壓指南2005年修訂版）,鈣拮抗劑的臨床意義與地位,鈣拮抗劑,特有的全

3、面作用,血管平滑肌的刺激與收縮機(jī)理,血管平滑肌,血管平滑肌收縮,細(xì)胞內(nèi)信息傳導(dǎo)途徑,鈣拮抗劑的分類,第一代: 傳統(tǒng)型(多次給藥) 維拉帕米, 地爾硫卓, 硝苯地平, 非洛地平 第二代: 新型釋放劑型(一天一次/二次) 維拉帕米SR, 地爾硫卓 CD, 硝苯地平 XL/GITS, 非洛地平ER 第三代: 長效型 1. 長 血漿 半衰期: 氨氯地平 2. 長 受體 半衰期: 拉西地平等,Grossman E et al Progress in Cardiovascular Diseases 2004;47:34-57,鈣拮抗劑治療高血壓的優(yōu)勢,老年和低腎素活性患者有較好降壓療效,高鈉攝入不影響降壓

4、療效,非甾體類抗炎癥藥物不干擾降壓作用,在嗜酒的患者有顯著降壓作用,適用于合并糖尿病、冠心病或外周血管病患者,抗動脈粥樣硬化作用,2007 ESH-ESC：鈣拮抗劑增添優(yōu)先適應(yīng)證,Giuseppe Mancia, et al. Journal of Hypertension 2007,25:1105-1187.,與其他類降壓藥相比，二氫吡啶類鈣拮抗劑沒有絕對禁忌癥，是臨床使用中較安全的一類降壓藥物,Giuseppe Mancia, et al. Journal of Hypertension 2007,25:1105-1187.,降壓達(dá)標(biāo)的必然選擇降壓藥物的聯(lián)合治療,Wolf-Maier et

5、 al. Hypertension 2004;43:1017,*Treated for hypertension BP goal is 140/90 mmHg,Patients (%),England,Sweden,Germany,Spain,Italy,China,中國居民營養(yǎng)與健康現(xiàn)狀. 衛(wèi)生部、科技部、統(tǒng)計局, 2004年10月12日,USA,約70%患者*降壓未達(dá)標(biāo),Target BP (mm Hg),Number of antihypertensive agents,1,Trial,2,3,4,DBP, diastolic blood pressure; MAP, mean arte

6、rial pressure; SBP, systolic blood pressure. Bakris GL et al. Am J Kidney Dis. 2000;36:646-661. Lewis EJ et al. N Engl J Med. 2001;345:851-860. Cushman WC et al. J Clin Hypertens. 2002;4:393-405.,需要聯(lián)合治療以獲降壓達(dá)標(biāo),2007ESH-ESC指南：聯(lián)合治療成為最重要的治療策略,為了達(dá)到降壓目標(biāo)，大部分高血壓患者需要使用一種以上的降壓藥物。,聯(lián)合治療被推薦可作為起始治療，特別是2級或3級高血壓患者，或

7、總心血管風(fēng)險處于高危或極高危的患者，并建議更快地調(diào)整劑量，以使病人盡快達(dá)到目標(biāo)血壓。,高血壓藥物治療的目的,減少總的心血管病死率和病殘率，而不僅僅是降 低血壓,抗高血壓治療的策略降壓達(dá)標(biāo)是手段，靶器官保護(hù)是關(guān)鍵,2007ESH-ESC指南：及時啟動藥物治療,啟動藥物治療,啟動藥物治療,啟動藥物治療,單藥治療：輕度高血壓 低度或中度心血管危險 聯(lián)合治療：2級或3級高血壓（BP160/100mmHg） 高度心血管危險（BP130/85mmHg） 極高度心血管危險（BP120/80mmHg） 高度或極高度心血管危險： 糖尿病 代謝綜合征 3種心血管危險因素 1種亞臨床器官損害： 左心室肥厚頸動脈粥樣

8、硬化 動脈彈性減退中度血清肌酐升高 eGFR或Ccr降低微量白蛋白尿/蛋白尿 明確心血管病變或腎臟病變,聯(lián)合降壓治療的藥物選擇,2007 ESH-ESC 高血壓診治指南,利尿劑, 受體阻斷劑, 受體阻斷劑,ACE抑制劑,鈣拮抗劑,血管緊張素受體阻斷劑(ARBs),Giuseppe Mancia, et al. Journal of Hypertension 2007,25:1105-1187.,ASCOT：收縮壓和舒張壓,mm Hg,60,80,100,120,140,160,180,Time (years),Baseline,0.5,1,1.5,2,2.5,3,3.5,4,4.5,5,5.5

9、,阻滯劑 利尿劑 CCB ACEI,137.7,136.1,79.2,77.4,Mean difference 1.9mmHg,Last visit,Mean difference 2.7mmHg,SBP,DBP,163.9,164.1,94.8,94.5,86%患者接受聯(lián)合治療,ASCOT = 安格魯-斯堪的那維亞心臟預(yù)后試驗,Dahlf B et al. Lancet 2005: 366; 895-906,ASCOT = 安格魯-斯堪的那維亞心臟預(yù)后試驗; MI = 心肌梗死; CHD = 心血管疾病; CV = 心血管.,ASCOT: 主要和次要終點,有利于阻滯劑+利尿劑,有利于CCB+

10、ACEI,危險比,總死亡 主要終點非致死性 MI 和 CHD 所有冠心病事件: 主要終點 + 新發(fā)心絞痛 + 致死性/非致死性心衰 致死性/非致死性卒中 所有 CV 事件 和血管重建 CV 死亡率,0.5,1,1.5,終點,P 值,0.005 0.12 0.0048 0.0007 0.0001,0.0017,Dahlf B et al. Lancet 2005: 366; 895-906,收縮壓 mm Hg,月,57315387520649994804428525201045 57095377515449804831428625941075,患者數(shù),ACEI/ HCTZ,CCB / ACEI,

11、129.3 mmHg,130mmHg,第30個月時，差值0.7mmHg, p0.05,(N=5713),(N=5733),ACCOMPLISH: CCB / ACEI 降壓幅度優(yōu)于ACEI/ HCTZ,Kjeldsen SE et al. Blood Press. 2008;17 : 260-269. INTERIM RESULTS Mar 08,基線控制率,37.2,37.9,ACEI / HCTZ N=5733,控制率 (%),CCB / ACEI N=5713,10,20,30,40,50,60,70,80,90,控制定義為 140/90 mmHg,第30個月時， p0.001,ACCO

12、MPLISH: CCB / ACEI 血壓控制優(yōu)于ACEI/ HCTZ,Kjeldsen SE et al. Blood Press. 2008;17 : 260-269. INTERIM RESULTS Mar 08,累積事件發(fā)生率,HR (95% CI): 0.80 (0.72, 0.90),風(fēng)險下降20%,到發(fā)生第一次心血管事件的時間 (天),P=0.0002,事件數(shù) 650,事件數(shù) 526,ACCOMPLISH:一級終點事件Kaplan Meier曲線,Kjeldsen SE et al. Blood Press. 2008;17 : 260-269. INTERIM RESULTS

13、Mar 08,復(fù)合心血管發(fā)病率/死亡率 首要事件伴/無冠脈重建術(shù) 心血管硬終點(CV 死亡, 非致死性MI, 非致死性卒中) 全因死亡,RR(95%),0.80 (0.720.90) 0.79 (0.680.92) 0.80 (0.680.94) 0.90 (0.751.08),2008年3月24日數(shù)據(jù)(ITT人群),CCB / ACEI更好,ACEI / HCTZ更好,ACCOMPLISH:一級終點及其他終點分析,Kjeldsen SE et al. Blood Press. 2008;17 : 260-269. INTERIM RESULTS Mar 08,高血壓藥物治療的目的,減少總的心

14、血管病死率和病殘率，而不僅僅是降 低血壓,抗高血壓治療的策略降壓達(dá)標(biāo)是手段，靶器官保護(hù)是關(guān)鍵 CCB + RAS抑制劑：1+12,期待更加卓越的鈣拮抗劑 第三代高親脂性CCB樂息平,樂息平的藥代動力學(xué),Paul L et al. Drugs 2003; 63: 2327-2356,樂息平,傳統(tǒng)的DHP類鈣拮抗劑,第三代高親脂性長效CCB樂息平：高膜親和作用機(jī)制,幾小時之后,傳統(tǒng)的DHP類鈣拮抗劑,樂息平,樂息平,第三代高親脂性長效CCB樂息平：高膜親和作用機(jī)制,a,拉西地平 2-4mg/d ( n =11),安慰劑 ( n = 10 ),SBP (mmHg),HR (bpm),DBP (mmH

15、g),7 12 18 24 6,100,200,180,160,140,120,60,120,100,80,120,100,80,Zito M et al, J Hyperten 9 (Suppl. 3): S79-S83, 1991,小時,老年高血壓患者中，樂息平24小時高質(zhì)量平穩(wěn)降壓，有效控制清晨血壓，且對心率影響不大,7 12 18 24 6,7 12 18 24 6,小時,小時,本研究患者的平均年齡：78.25.1歲,樂息平的高T/P比值,峰,谷,收縮壓(mmHg),舒張壓(mmHg),99%,0 -5 -10 -15 -20 -25,安慰劑 4mg,89%,0 -5 -10 -15

16、-20 -25,Meredith PA et al. J Cardiovasc Pharmacol 1997;30 Suppl.2:S10-4.,50,150,基線,樂息平比氨氯地平降壓更有效（8周時）,200,100,*,*,(4 mg/d) (n=40) (10 mg/d) (n=40),拉西地平,氨氯地平,仰臥位血壓（mmHg),8周,D.Lombardo et al. J Cardiovasc Pharmacol 1994; 23 (Suppl 5): S98-S100.,P = 0.01,177,179,104,104,84,94,155,165,Spieker C et al. J

17、 Cardiovasc Pharmacol 1995;25(Suppl 3):s23s26.,N=2,127,200,150,100,0,20,30,40,10,50,收縮壓,舒張壓,周,樂息平長期有效平穩(wěn)控制血壓,血壓值 （mmHg）,月,月,Malacco E, et al. Blood Pressure. 2003; 12: 160- 167.,Systolic Hypertension in the Elderly: Lacidipine Long-Term study (SHELL)顯示：在80歲及以上老年高血壓患者中樂息平長期降壓的有效性,IC50 (nmol),700,400,3

18、00,200,100,0,500,600,維生素 E,拉西地平,維拉帕米,Zanchetti A. Lacidipine. The Monograph. Milan: Adis International,1997,氨氯地平,尼莫地平,硝苯地平,IC50 = 獲得50%最大可能抑制作用所需劑量,樂息平的抗氧化作用強(qiáng)于其他CCB，是其抗動脈粥樣硬化的作用機(jī)制之一,CBMmax 平均變化(mm),P= 0.0073,( mm / 年 ),( mm / 年 ),*,-40%,-38%,* 最終結(jié)果減去基線值,ELSA研究顯示：樂息平顯著延緩無癥狀頸動脈粥樣硬化的進(jìn)展,在完成試驗人群中進(jìn)行IMT年進(jìn)展率的比較，樂息平 組CBMmax比對照組阿替洛爾降低40%,Zanchetti A. et al Circulation.2002;106:2422-2427,( n = 764 ),( n = 755 ),1.0,0.1,0.2,0.3,0.5,1.5,2.0,ELSA研究：樂息平組心腦血管事件和死亡的相對危險較阿替洛爾顯示降低趨勢,心肌梗塞,卒中,所有死亡,住院期心絞痛,其他次要心血管事件,所有嚴(yán)重不良事件,樂息