1、抗動脈粥樣硬化藥物Antiatherosclerotic Drugs (Antiatherosclerotics),Brief description 動脈粥樣硬化是動脈硬化中常見而重要的類型，是缺血性心腦血管病的病理基礎(chǔ)。是心肌梗死和腦梗死的主要病因。是發(fā)達國家人口死亡的主要原因，我國也有死亡率增高的傾向。 血管壁硬化、管腔狹窄是一個慢和進行性的疾病，可能從兒童時就開始，但也具有快速發(fā)展的潛力。故有“動粥植根于青少年，發(fā)展在中年，發(fā)生在老年”的說法。,動脈粥樣硬化（atherosclerosis,AS) 是一種在中等或大動脈內(nèi)壁形成的斑塊，受累動脈的內(nèi)膜脂質(zhì)沉著、單核細胞和淋巴細胞浸潤以及血

2、管平滑肌細胞的遷移和增生等，形成泡沫細胞、脂紋和纖維斑塊、進而引起動脈增厚或變硬、彈性喪失，使動脈變得狹窄和血栓形成,引起重要生命器官和四肢血流量、及供氧量降低。 心臟供氧血液減少，心臟病發(fā)作 - 大腦供氧血液中斷，腦卒中 - 四肢供氧血液減少，壞疽,Critical Areas of Atherosclerosis,AS 如何致病,病因及影響因素 血脂異常 氧自由基 其他原因有: 高血壓 (冠心病患者中60%70%有高血壓); 吸煙 (吸煙者冠心病發(fā)病率和死亡率較不吸煙者 高1.6倍；心肌梗死的發(fā)病率高2.3倍); 糖尿病 (主要并發(fā)癥之一); 年齡 (老年人易患); 性別 (男性為冠心病的

3、易患因素),血脂,膽固醇（Ch） 甘油三酯（TG） 磷脂（PL） 游離脂肪酸（FFA）,載脂蛋白（apo）（ABCDE）,脂蛋白系統(tǒng)（LPs）,血漿,膽固醇酯（CE） TC 游離膽固醇（FC）,乳糜微粒（CM） 極低度脂蛋白（VLDL） 中間密度脂蛋白（IDL） 低密度脂蛋白（LDL） 高密度脂蛋白（HDL）,血漿中VLDL. IDL. LDL. apoB高于正常值, HDL. apoA低于正常值易于發(fā)生動脈粥樣硬化.,氧自由基（oxygen free radicals, OFR）： OFR是體內(nèi)氧化代謝的異常產(chǎn)物，主要有: 超氧陰離子自由基（O*-）、羥自由基(HO*)、過氧化氫(H2O2)

4、和過氧化脂質(zhì)(ROOH)等。OFR的作用：產(chǎn)生大量脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物（LPO），導(dǎo)致膜的流動性和通透性發(fā)生改變。 直接氧化LDL，通過產(chǎn)生ox-LDL對內(nèi)皮細胞造成損傷和促進泡沫細胞形成等一系列病理過程，促進動脈粥樣硬化的病變形成。,治療措施,正確的生活方式控制風險因素，包括定期鍛煉，合理的營養(yǎng)（低脂肪、低熱量、低膽固醇），戒煙戒酒。 冠狀動脈成形術(shù)（Coronary Angioplasty） Percutaneous Transluminal (PTCA) 氣囊血管成形術(shù)（balloon angioplasty 經(jīng)皮腔內(nèi)斑塊旋切術(shù)（atherectomy ） 激光血管成形術(shù) （laser ang

5、ioplasty） 冠脈支架 （coronary artery stent）. 藥物治療,動脈粥樣硬化病因、病理復(fù)雜，涉及藥物廣, 根據(jù)作用機制不同 調(diào)血脂藥 抗氧化劑 多烯脂肪酸類 內(nèi)皮細胞保護藥,抗AS藥物分類,調(diào)脂藥物四類型 降脂貝特與他汀 抗氧化劑用維E 多烯脂酸多海生 粘多糖和多糖類 天然肝素有前景,主降TC、LDL:他汀、樹脂 調(diào)血脂藥 主降TG、VLDL:貝特、煙酸 降低脂蛋白：阿司匹林 抗氧化劑：普羅布考、VitE 多烯脂肪酸類:多烯康（海洋生物） 亞油酸、亞麻酸（植物油） 粘多糖和多糖類：低分子肝素：伊諾肝素 天然類肝素：硫酸軟骨素,冠心舒：豬粘膜提取的含硫酸乙酰肝素、硫酸皮

6、膚素和軟骨素的復(fù)合物 具有調(diào)血脂、降心肌耗氧、抗血小板、保護內(nèi)皮細胞和阻滯動脈硬化形成的作用 抗凝血作用僅為肝素的1/47且口服有效 有良好前景,1.血漿脂質(zhì)代謝紊亂,血脂代謝紊亂有原發(fā)性和繼發(fā)性之分。 前者是由于遺傳缺陷，使血脂蛋白的合成、組成、結(jié)構(gòu)和釋放發(fā)生某種缺陷，或參與血脂代謝的酶或受體的數(shù)量或功能發(fā)生某種缺陷，一般稱為家族性脂代謝紊亂。 繼發(fā)性脂代謝紊亂，多由于糖尿病、甲狀腺功能紊亂（甲減）、肝病和腎病等引起的。,第1節(jié) 調(diào)血脂藥,高脂血癥分型,血漿脂蛋白代謝和轉(zhuǎn)運途徑： （內(nèi)源性和外源性代謝途徑）,Lipoprotein Metabolism and Transport Pathw

7、ays,FFA,按作用機制的不同可分為： 主要影響膽固醇合成的藥物 主要影響膽固醇吸收的藥物 影響脂蛋白合成、轉(zhuǎn)運及分解的藥物 其它調(diào)血脂藥,調(diào)血脂藥物分類,1.影響膽固醇合成的藥物： 甲基戊二酸單酰輔酶A( HMG-CoA) 還原酶抑制劑,來源： 真菌合成 代表藥物： 美伐他?。╩evastatin） 洛伐他?。╨ovastatin） 普伐他?。╬ravastatin） 辛伐他汀（simvastatin） 氟伐他?。╢luvastatin）,內(nèi)源性膽固醇（占總量70%），藥物前身或其代謝結(jié)構(gòu)與HMG-CoA相似，可與膽固醇合成的早期階段競爭性地抑制HMG-CoA還原酶活性， （本類藥物對酶的

8、親和力比HMG-CoA高1000倍） HMG-CoA還原酶是Ch合成的限速酶 HMG-CoA MVA(甲羥戊酸） 鯊烯 Ch,作用機制,- 阻礙內(nèi)源性Ch合成、代償性地增加了肝細胞膜 上LDL受體的合成、降低血漿LDL水平、 阻礙VLDL的合成和釋放 - 大劑量能輕度降低血漿TG水平 - 輕度增加HDL-C水平 - 改善內(nèi)皮細胞功能、抗炎和穩(wěn)定AS斑塊的作用。 大量臨床研究證實 ，可以降低冠心病、心肌梗死的發(fā) 病率和死亡率,藥理作用,用于各種原發(fā)性（雜合子家族性高膽固醇血癥、III型高脂蛋白血癥）和繼發(fā)性高膽固醇血癥（糖尿病性、腎性高脂血癥）。 多數(shù)statins對純合子家族性高膽固醇血癥患者

9、（不能合成LDL受體）無效，即無降低LDL作用，而atorvastin對該類患者有效。,臨床應(yīng)用,1999年，健康報對他汀有一個代表性的評述：“他汀類藥物的出現(xiàn)是醫(yī)學界里程碑式的重要成果，相當于青霉素對肺炎、風濕病的征服，醫(yī)學界稱之為血脂革命或是他汀革命”。 席卷全球的“他汀風暴”20世紀80年代，橫掃歐美的STATIN STORM“他汀風暴”，引發(fā)了防治心腦血管疾病的一場革命，他汀類物質(zhì)被世界公認為人類有史以來最有效調(diào)脂、降壓和防治心腦血管疾病的產(chǎn)品，其在醫(yī)學領(lǐng)域的貢獻可與青霉素相提并論：1、腦中風和腦梗塞“對大腦中動脈閉塞的腦梗塞小鼠模型預(yù)防性給他汀藥物發(fā)現(xiàn)，腦梗塞面積縮小，抑制了腦血流的

10、減少。” -美國哈佛大學,2、冠心病和心肌梗塞“許多大型研究已證實他汀類降低心臟病患者死亡率達30%?！?-美國心臟學會（AHA）新聞公報（2001.8.30） “他汀類可以非常顯著地降低心臟病患者患各種心血管病的危險。” -具有里程碑意義的大型國際冠心病二級預(yù)防研究 3、心絞痛 “顯著降低心絞痛復(fù)發(fā)（14%對32%）和住院病死率（3%對14%）?！?-國際PTT研究 4、降低血脂 “使家族性高脂血癥患者平均延長壽命7年。” -日本醫(yī)學論壇報 “據(jù)4年臨床觀察4444例患者，服藥組患者的總膽固醇、低密度脂蛋白、甘油三脂分別下降25%、35%、10%，高密度脂蛋白升高8%?！?-北歐4S試驗。,

11、5、血管硬化 “急性冠狀動脈綜合癥發(fā)作后，早期應(yīng)用為期6周的治療，血管內(nèi)皮功能可得到迅速改善?！?-加拿大Dupuis 6、高血壓“他汀類藥物的開發(fā)和應(yīng)用確已使冠心病及高血壓防治進入一個新時代，調(diào)脂治療在國外已有好的進展，逐漸成為冠心病、高血壓三大現(xiàn)代療法之一?！?-中國醫(yī)學論壇報 由于他汀類物質(zhì)在防治冠心病、心肌梗塞、腦中風、 腦梗塞、高血脂、血管硬化等方面的卓越療效，2000年他汀類藥物在全球的銷售額已達167億美元，成為全球銷量第一的心腦血管疾病防治產(chǎn)品，在美國就有2000萬人常年服用此類藥物，自1987年洛伐他汀由美國FDA批準上市后，幾種新的他汀類藥物相繼出現(xiàn)：辛伐他汀、普伐他汀、氟

12、伐他汀、阿伐他汀等等。,不良反應(yīng) 1、較少而輕，大劑量偶見胃腸反應(yīng)、頭痛等 2、橫紋肌溶解癥 是較為嚴重的副反應(yīng)，其中西立伐他汀尤為突出，產(chǎn)生高劑量致死性反應(yīng)。因此2001年拜爾公司主動從市場上撤出了該產(chǎn)品拜斯汀。 # 使用中， 控制劑量、及合用藥物品種； 觀察肌痛、肝功等,代表藥物： 1）考來烯胺又稱消膽胺、降脂樹脂1號。 2）考來替泊又稱降膽寧 為堿性陰離子交換樹脂的氯化物，是苯乙烯和二乙烯基苯的共聚物，親水而不溶于水，不易被消化酶破壞。,2. 影響膽固醇吸收的藥物： 膽汁酸結(jié)合樹脂 （bile acid binding resin),藥理作用,攝入的脂類，經(jīng)過水解，以膽汁酸作為主要的代謝

13、去路。通常，95%可在十二指腸的下部和空腸的上部被吸收。 口服考來烯胺后，螯合膽汁酸結(jié)合，降低對外源性膽固醇的吸收和增加對肝內(nèi)內(nèi)源性膽固醇代謝，使膽固醇排泄量增加10倍之多。降低低密度脂蛋白（LDL）水平，最終降低膽固醇濃度。,膽汁酸結(jié)合樹脂的調(diào)血脂作用機理,應(yīng)用及不良反應(yīng),用于家族性高膽固醇血癥或多因素的高膽固醇血癥，降低動脈粥樣硬化和心肌梗塞的危險，長期用藥降低心肌梗塞死亡24%和非致命心肌梗塞19%，是目前最安全的降膽固醇藥物。 病人口服有惡心、腹部不適、便秘及暫時增加堿性磷酸酶和轉(zhuǎn)氨酶活性，可干擾脂溶性維生素吸收。,3. 影響脂蛋白合成、轉(zhuǎn)運及分解的藥物： 煙酸（nicotinic a

14、cid),煙酸是一種維生素，在大劑量如克級濃度應(yīng)用時，則為一種廣譜降血脂藥，對多種高血脂有效 藥理作用 煙酸是水溶性維生素。藥理劑量對多種類型高脂蛋白血癥均有效，可通過降低極低密度脂蛋白（VLDL）水平迅速降低血漿中甘油三酯的濃度，也可降低低密度脂蛋白（LDL）。 因此有抗動脈粥樣硬化及冠心病的作用。,作用機制： 通過多種途徑影響脂蛋白的合成 1）抑制脂肪組織水解TG，減少游離脂肪酸轉(zhuǎn)運到肝，從而減少肝合成TG的原料 2）在肝臟通過影響脂肪酸氧化以及增加apoB的降解減少TG 合成。TG合成減少,應(yīng)用及不良反應(yīng),除家族性脂蛋白脂酶缺乏者外，可用于各種類型的高脂蛋白血癥，降低高VLDL和LDL。

15、對于有嚴重高甘油三酯兼有V型高脂蛋白血癥病人，煙酸是首選藥物。長期應(yīng)用顯著降低非致死性心肌梗塞發(fā)生率，但不減少總死亡率。 煙酸治療開始時，因煙酸擴張血管常致面紅和皮膚瘙癢。 由于不良反應(yīng)多，臨床應(yīng)用受限。,4、苯氧酸類,最早的苯氧酸類氯貝特（氯貝丁酯） 降脂作用明顯、不良反應(yīng)多。 新的苯氧酸類、藥效強、毒性低、有吉非貝齊，苯扎貝特、菲諾貝特等。 藥理作用： 降低病人血漿TG、VLDL、IDL 含量，使HDL 含量升高。（對單純高TG 血癥患者的LDL 無效，但對高膽固醇血癥患者的LDL下降15%。此外，本類藥物抗血小板聚集、抗凝血和降低血漿黏度、增加纖溶酶活性。 作用機制： 降低TG、VLDL

16、、IDL 與增加LPL活性有關(guān)，也與減少VLDL 在肝臟中合成與分泌有關(guān)。,（二）抗氧化藥Antioxidants, 過度氧化和自由基可以使內(nèi)皮細胞損傷，對LDL修飾，可促進動脈粥樣硬化的形成和發(fā)展， VC、VE、-胡蘿卜素、黃酮類化合物 普羅布考（probucol) 藥理學作用 降低TC水平，同時降低LDL-C 和HDL-C 阻止LDL氧化修飾，防止ox-LDL形成及致AS作用 長期治療降低血漿C反應(yīng)蛋白水平，具有一定的抗炎作用 臨床應(yīng)用：與其它降脂藥物合用治療高膽固醇血癥,（三）多不飽和脂肪酸,根據(jù)第一個不飽和鍵的位置的不同分為 -6和 -3PUFAs -6型：亞油酸、-亞麻酸（存在于玉米油、紅花油、葵花籽油、亞麻籽油、雞大豆油等植物油中。降脂作用弱，臨床療效可疑。 -3型：包括-亞麻油酸、二十碳五烯酸（EPA）、二十碳六烯酸（DHA）等長鏈PUFAs，主要存在于海洋生物藻、魚及貝殼類生