第十三章解熱鎮痛抗炎藥藥理教研室劉鳳岐第13章解熱鎮痛抗炎藥

思考：

解熱鎮痛藥的共同作用及作用機制？

阿司匹林的藥理作用、作用機制、用途及不良反應？阿司匹林哮喘的機制是什么？應如何治療？氯丙嗪與阿司匹林的對體溫的調節作用有何不同？

鎮痛藥與解熱鎮痛藥在鎮痛作用方面有何不同？第13章解熱鎮痛抗炎藥第13章解熱鎮痛抗炎藥第13章解熱鎮痛抗炎藥第13章解熱鎮痛抗炎藥19世紀20年代，一位瑞士化學家從合葉子屬植物內提取出了有效的止痛藥--水楊酸，但是對胃黏膜的刺激性很大，只有那些疼痛很劇烈的人才服用它。第13章解熱鎮痛抗炎藥1895年，化學家霍夫曼研制一種經過轉換的水楊酸類似物，海因里希·德雷澤對藥物進行了實驗研究發現，其不僅能夠止痛，而且還具有減輕發熱和炎癥反應的作用。此種化學物質即為乙酰水楊酸，并命名為阿司匹林。是20世紀十大發明之一。次年拜耳制藥公司為其申請了專利。此后阿司匹林成為拜耳制藥公司的最暢銷產品。第13章解熱鎮痛抗炎藥解熱鎮痛抗炎藥(NSAID)

概念：

解熱鎮痛抗炎藥是一類具有解熱、鎮痛，而且大多數還具有抗炎、抗風濕作用的藥物。

---又稱為非甾體抗炎藥。第13章解熱鎮痛抗炎藥解熱鎮痛抗炎藥(NSAID)作用部位(－)第13章解熱鎮痛抗炎藥膜磷脂花生四烯酸環內過氧化物PGI2擴張血管、抑制血小板聚集PGF2收縮血管收縮支氣管PGE2誘發炎癥發熱致痛擴張血管TXA2收縮血管血小板聚集PLA2環加氧酶

PGI2合成酶（血管內皮）

TXA2合成酶（血小板）5-HPETE5-脂氧酶LTA4LTC4LTD4LTE4LTB4（WBC趨化）收縮支氣管增加血管通透性第13章解熱鎮痛抗炎藥

解熱鎮痛抗炎藥(NSAID)的共同作用及其機制：

1.本類藥物抑制環加氧酶(COX)(前列腺素合成酶)的活性，(COX有COX-1和COX-2兩種同工酶);

2.從而抑制了體內前列腺素(PG)的生物合成；

3.前列腺素(PG)有：

(1).致熱、致痛、致炎作用;(2).并能加強其他“三致”因子的作用。

第13章解熱鎮痛抗炎藥環加氧酶(COX)(有COX-1和COX-2兩種同工酶)COX-1COX-2

結構型（固有型）誘導型生成：固有的，誘導產生，存在于正常組織中，存在于受損傷（血管、胃、腎），的組織中，功能：穩定細胞功能具有強烈的致炎、

保護細胞，致痛作用，如被抑制：不良反應治療作用

第13章解熱鎮痛抗炎藥NSAID基本藥理作用

(一).抗炎、抗風濕作用：

1.

環加氧酶

花生四烯酸COX-2(誘導型)

ＰG;

2.炎癥介質---ＰG的作用：

(1).引起血管擴張,通透性增加;(2).局部充血,組織水腫、疼痛；

(3).增強緩激肽的致炎作用;(4).并直接刺激外周痛覺感受器,引起痛覺。

第13章解熱鎮痛抗炎藥

3.NSAID可抑制體內的環加氧酶(COX)的活性，包括COX-1(結構型)和COX-2(誘導型)兩種同工酶,使ＰG生成減少,炎癥反應減弱;但不能根治也不能防止疾病的發展。4.但COX-1(結構型)為正常構型,多分布于胃、腎、血管中，起到保護組織的作用；

5.除苯胺類(對乙酰氨基酚)外，其他藥均有此作用，能抑制炎癥局部ＰG合成,使炎癥緩解或消失，緩解炎癥的紅腫熱痛。第13章解熱鎮痛抗炎藥

(二).解熱作用

1.發熱機制：

致熱原中樞ＰG增多體溫調節中樞使體溫調節點上調（＞370C）引起熱量蓄積增加，散熱減少病人體溫升高、發熱。第13章解熱鎮痛抗炎藥

2.解熱機制：是抑制下丘腦體溫調節中樞環加氧酶(前列腺素合成酶)活性,減少前列腺素(PG)的合成與釋放,使體溫調節點恢復正常,降低體溫;

3.NSAID只是抑制中樞環加氧酶(COX),減少中樞PG的合成,即對已經出現的PG無作用;4.僅影響散熱過程,不影響產熱程；

5.僅使高熱體溫降至正常,對正常體溫無影響；

第13章解熱鎮痛抗炎藥(三).鎮痛作用

1.疼痛機制:

組織損傷或炎癥時,局部釋放炎癥介質

(PG、緩激肽、組胺等），致痛及放大疼痛（放大疼痛信號），直接刺激外周痛覺感受器,感覺中樞，引起疼痛；2.鎮痛作用部位：主要在外周,因為PG增多,直接刺激外周痛覺感受器,引起疼痛；第13章解熱鎮痛抗炎藥3.鎮痛機制：是NSAID抑制炎癥局部PG合成,減輕PG致痛作用，減弱疼痛；且降低痛覺感覺器對緩激肽致痛作用的敏感性;4.鎮痛強度弱于哌替啶,對慢性鈍痛有中等鎮痛作用，對創傷性劇痛、內臟絞痛無效；5.為非麻醉性(非成癮性)鎮痛藥,無欣快感、耐受性、呼吸抑制。

第13章解熱鎮痛抗炎藥

解熱鎮痛抗炎藥分類：一、水楊酸類：

乙酰水楊酸水楊酸鈉二、苯胺類：對乙酰氨基酚非那西汀三、吡唑酮類：保泰松羥基保泰松四、其他有機酸類：吲哚美辛芬酸類布洛芬吡羅昔康第13章解熱鎮痛抗炎藥

第一節非選擇性環氧酶抑制藥一.水楊酸類

乙酰水楊酸(阿司匹林):常用水楊酸鈉

---阿司匹林

aspirin(乙酰水楊酸

)(一).體內過程：1.吸收：口服易吸收，吸收部位在胃及小腸上段,

在體內被酯酶水解為水楊酸,

血漿蛋白結合率高（80%～90%）;2.分布：體內分布廣。3.代謝：肝臟代謝，能力有限：口服劑量<1g，一級動力學消除,T1/2約2-3hour.

口服劑量>1g，零級動力學消除;T1/2約15-30hour.第13章解熱鎮痛抗炎藥4.排泄：腎臟排泄，排泄受尿液pH值影響較大。

阿司匹林

aspirin(乙酰水楊酸

)

在堿性尿液中可排出85%;

在酸性尿液中可排出5%左右;

中毒時,血中水楊酸濃度過高,處理→可堿化尿液,抑制重吸收,促進水楊酸的排泄.第13章解熱鎮痛抗炎藥（二）.藥理作用及臨床應用:1.解熱、鎮痛及抗風濕、抗炎：(1).Aspirin

解熱、鎮痛療效明顯可靠,組成復方（復方阿司匹林，APC）,可用于治療感冒發熱、頭痛、牙痛、神經痛、關節痛、肌肉痛等慢性鈍痛。(2).應避免大量使用解熱、鎮痛藥,以免病人大汗淋漓,虛脫,抵抗力下降;

第13章解熱鎮痛抗炎藥第13章解熱鎮痛抗炎藥第13章解熱鎮痛抗炎藥(3).aspirin有很強的解熱、鎮痛作用，能迅速緩解炎癥引起的紅、腫、熱、痛等癥狀；(4).抗風濕作用強,療效迅速確實,較大劑量治療急性風濕性關節炎,抗風濕應用到最大耐受量;注意監測血藥濃度,以防中毒.(5).

對類風濕性關節炎也可迅速鎮痛、消炎,(6).風濕和類風濕首選;第13章解熱鎮痛抗炎藥第13章解熱鎮痛抗炎藥第13章解熱鎮痛抗炎藥

2.影響血小板的功能:(1).

小劑量aspirin→抑制炎癥部位血小板PG合成酶→減少血小板中血栓素A2(TXA2)生成→抑制血小板的凝集→

抗血栓形成;(2).大劑量aspirin→

直接抑制血管壁中的PG合成酶→減少前列環素(PGI2)的合成→PGI2是TXA2的生理拮抗劑,

PGI2減少,則TXA2相對占優勢→引起血栓形成;

第13章解熱鎮痛抗炎藥

(3).血小板PG合成酶對aspirin的敏感性比血管壁中的PG合成酶高;(4).抗血小板聚集作用:

所以,小劑量時,aspirin（50～150mg/日）,主要抑制炎癥部位血小板PG合成酶→使TXA2生成減少→抗血栓。

(5).促血小板聚集作用:

大劑量時,aspirin（＞600mg/日）抑制血管壁中的PG合成酶→使PGI2的生成減少→血栓形成。第13章解熱鎮痛抗炎藥血小板膜磷脂磷脂酶A2花生四烯酸（AA）環加氧酶TXA2合成酶TXA2PGH2PGG2注：TXA2(血栓素A2

)具有強大的聚集血小板作用;小劑量aspirin→抗血栓↑(－)小劑量阿司匹林第13章解熱鎮痛抗炎藥膜磷脂花生四烯酸環內過氧化物PGI2擴張血管、抑制血小板聚集,

抗凝PGF2收縮血管收縮支氣管PGE2誘發炎癥發熱致痛擴張血管TXA2收縮血管血小板聚集促凝PLA2環加氧酶

PGI2合成酶（血管內皮）

TXA2合成酶（血小板）(一)小劑量aspirin抗血栓形成(一)

大劑量aspirin血栓形成PGI2呈動態平衡TXA2第13章解熱鎮痛抗炎藥

(6).

臨床應用：小劑量aspirin

（50～150mg/日）抑制血小板聚集、防止血栓形成；

小劑量、長期應用，可用于預防

腦血栓；

心肌梗塞。3.其他作用:(1).酸化膽道:用于膽道驅蟲;(2).抑制尿酸的重吸收,促尿酸的排出,用于治療痛風病。第13章解熱鎮痛抗炎藥

(三).不良反應:1.胃腸道反應：明顯、常見。

(1).機制：對胃粘膜的直接刺激作用；興奮延腦CTZ;抑制COX-1(結構型)→抑制PGs對粘膜的保護作用;

(2).表現:

惡心、嘔吐、上腹不適;

大劑量可誘發和加重潰瘍及無痛性出血.故潰瘍病患者應禁用;

應飯后服用;

第13章解熱鎮痛抗炎藥

2.凝血障礙：

(1).加重出血傾向,延長出血時間:小劑量時aspirin可抑制炎癥部位血小板PG合成酶→使TXA2生成減少;大劑量時,可抑制凝血酶原的形成;維生素K可預防.對嚴重肝損害,凝血酶原過低,維生素K缺乏及血友病人可引起出血,故這些病人應避免使用.(2).術前一周及臨產婦不宜應用。第13章解熱鎮痛抗炎藥

3.過敏反應：

(1).以蕁麻疹和哮喘最常見.(2).阿司匹林哮喘:

某些哮喘患者服用阿司匹林或其他解熱鎮痛藥后誘發的哮喘;故有哮喘史者禁用;(3).哮喘的發生：與抑制環加氧酶(COX)的合成,PG合成受阻;花生四烯酸在脂氧酶的作用下,合成白三烯等脂氧酶代謝產物增多,收縮支氣管,誘發阿司匹林哮喘.

第13章解熱鎮痛抗炎藥

(4).腎上腺素對“阿斯匹林哮喘”無效,

可用抗組胺藥和糖皮質激素治療.

PGE2→擴張支氣管平滑肌；

β2-R→擴張支氣管平滑肌；白三烯對PGE2的作用依賴性強，依賴

β2-R的作用小；

思考：嗎啡、腎上腺素、糖皮質激素適用于哪種哮喘？為什么？第13章解熱鎮痛抗炎藥膜磷脂花生四烯酸環內過氧化物PGI2擴張血管、抑制血小板聚集PGF2收縮血管收縮支氣管PGE2誘發炎癥發熱致痛擴張血管擴張支氣管TXA2收縮血管血小板聚集PLA2環加氧酶

PGI2合成酶（血管內皮）

TXA2合成酶（血小板）(+)脂氧酶合成白三烯等脂氧酶代謝產物增多,收縮支氣管,誘發阿司匹林哮喘.(一).aspirin

第13章解熱鎮痛抗炎藥4.水楊酸反應：

(1).劑量過大時(≥5g)可引起;(2).大劑量服用可出現眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、聽力下降等癥狀;(3).處理:

停藥,并靜滴碳酸氫鈉,以促進藥物排泄.

第13章解熱鎮痛抗炎藥5.Reye`s綜合征(瑞夷綜合征)：

(1).少數小兒在病毒感染發熱后使用aspirin

可引起肝脂肪變性—腦病綜合征;(2).可能與抑制體內干擾素有關;(3).罕見,較嚴重,預后差;

所以,病毒感染者,禁用aspirin.第13章解熱鎮痛抗炎藥

二.苯胺類---對乙酰氨基酚及非那西汀acetaminophenandphenacetin

對乙酰氨基酚又名撲熱息痛、醋氨酚;

對乙酰氨基酚是非那西汀體內的代謝物;

二者具有相似的藥理作用;第13章解熱鎮痛抗炎藥非那西汀對氨基苯乙醚對乙酰氨基酚毒性代謝物→與谷光甘肽結合結合物肝臟毒性、腎臟損害、高鐵血紅蛋白癥腎臟排泄去乙酰基肝（80%～90%去乙基）5%羥化第13章解熱鎮痛抗炎藥大劑量對乙酰氨基酚→羥化毒性代謝物與肝細胞上的大分子蛋白結合↑→肝臟損害；乙醇可降低體內的谷光甘肽水平：則羥化毒性代謝物與谷光甘肽的結合↓→腎臟排泄↓；促使羥化毒性代謝物與肝細胞上的大分子蛋白結合↑→加重肝臟損害；服用對乙酰氨基酚期間應禁酒！第13章解熱鎮痛抗炎藥第13章解熱鎮痛抗炎藥

對乙酰氨基酚（醋氨酚、撲熱息痛

Paracetamol,Acetaminophen）

作用特點：1.解熱鎮痛作用緩和而持久，強度似aspirin；2.抗炎抗風濕作用弱，無抗炎應用價值；3.抑制中樞PG合成酶，外周作用弱；4.用于對aspirin過敏或不能耐受者，組成復方應用。5.臨床上主要用于阿斯匹林不能耐受者的解熱、鎮痛,是小兒退熱的首選藥;第13章解熱鎮痛抗炎藥

6.不良反應：

(1).治療量:

很少而輕,偶見過敏;

較少引起胃潰瘍、出血及穿孔；

(2).大劑量:

可致肝損害;

高鐵血紅蛋白血癥、溶血性貧血。

第13章解熱鎮痛抗炎藥

三.吡唑酮類安替比林：少用，個別復方制劑使用氨基比林：具有較強的解熱鎮痛抗炎抗風濕作用，起效快，但毒性較大。安乃近：解熱鎮痛作用快而強，解熱作

用尤其突出，出汗多，不良反應多且嚴重。保泰松和羥基保泰松：第13章解熱鎮痛抗炎藥保泰松和羥基保泰松1.體內過程特點：

(1).血漿蛋白結合率高（98%）

(2).關節腔內濃度高（50%），維持時間長（3周）；

(3).可誘導肝藥酶，加速自身代謝。

2.

作用特點：

(1).解熱鎮痛作用弱（<阿司匹林）:

一般不用,但對某些頑固性發熱有效.

第13章解熱鎮痛抗炎藥

(2).抗炎抗風濕作用強（>阿司匹林）:

用于風濕性、類風濕性關節炎和強直性脊柱炎；

(3).較大劑量可促進尿酸排泄,

可用于治療急性痛風.

(4).不良反應：多且嚴重，毒性較大,可出現胃腸道損害、水鈉潴留、過敏反應和肝、腎損害等。

第13章解熱鎮痛抗炎藥第二節

其他有機酸類藥物特點(一).吲哚美辛(消炎痛)

indomethacin

：1.是引哚類衍生物,對PGs合成的抑制作用較強；2.其解熱、抗炎、抗風濕作用較阿斯匹林強;3.但不良反應多,(1).故僅用于對其他藥不能耐受或療效不顯著的風濕、類風濕性關節炎的病人.(2).用于急性風濕、類風濕性關節炎.

第13章解熱鎮痛抗炎藥(二).布洛芬（芬必得）：1.布洛芬又名異丁苯丙酸;2.解熱鎮痛抗炎作用與aspirin相似，具有解熱、鎮痛、抗風濕作用;3.主要用于治療風濕性及類風濕性關節炎,療效低于阿斯匹林;4.但胃腸道反應較輕易于耐受。.

第13章解熱鎮痛抗炎藥(三).雙氯芬酸（扶他林）：

1.解熱鎮痛抗炎作用較aspirin和吲哚美辛(消炎痛)indomethacin均強;2.而不良反應少。

(四).萘普生：血漿半衰期較長（12～15h）。

(五).吡羅昔康（炎痛喜康）：

血漿半衰期較長（36～45h）。

萘普生、吡羅昔康（炎痛喜康）：治療風濕和類風濕性關節炎，療效與aspirin相似。第13章解熱鎮痛抗炎藥第13章解熱鎮痛抗炎藥

新藥：選擇性環氧酶-2抑制藥

---塞來昔布、尼美舒利特點：

(1).對環加氧酶(COX-2)具有選擇性抑制作用→因而其抗炎作用強；

(2).不抑制環加氧酶(COX-1)→副作用小；

(3).適應證同吡羅昔康（炎痛喜康）→抗炎、抗風濕；

(4).目前臨床用的不多，是將來的發展方向。第13章解熱鎮痛抗炎藥附：抗痛風藥

痛風是體內嘌呤代謝紊亂所引起的一種疾病。重要標志：高尿酸血癥主要表現：急性痛風性關節炎

體內尿酸含量升高的原因：

1.嘌呤代謝異常

黃嘌呤氧化酶核酸→嘌呤核苷酸→黃嘌呤→尿酸

2.尿酸排泄異常：腎小球濾過率降低；尿酸重吸收增加；腎小管分泌尿酸減少等。痛風的治療原則：（1）抑制尿酸合成；（2）促進尿酸排泄。第13章解熱鎮痛抗炎藥常用抗痛風藥別嘌醇作用：抑制黃嘌呤氧化酶，減少尿酸合成。應用：慢性痛風性關節炎和腎病。丙磺舒作用：抑制腎對尿酸的重吸收，使尿酸排泄增加。應用：（1）.治療慢性痛風；（2）.競爭性抑制青霉素的排泄，使青霉素的血藥濃度增加→增強青霉素類的作用。第13章解熱鎮痛抗炎藥附:復方抗感冒藥組成-11.復方阿司匹林（APC）阿司匹林撲熱息痛咖啡因2.速效傷風膠囊（80年代）撲熱息痛撲爾敏咖啡因人工牛黃3.新速效傷風膠囊金剛烷胺氨基比林撲爾敏4.感冒通（90年代）雙氯滅痛撲爾敏人工牛黃第13章解熱鎮痛抗炎藥復方抗感冒藥組成-25.快克、可立克金剛烷胺撲熱息痛撲爾敏咖啡因人工牛黃6.白加黑（94年）白片：撲熱息痛偽麻黃堿美沙芬黑片：白片+苯海拉明7.其他：銀翹感冒片、康必得等康泰克：苯丙醇胺（PPA）撲爾敏康得：撲熱息痛苯丙醇胺（PPA）撲爾敏