生物制品分段生產現場檢查指南一、目的為指導檢查員對生物制品分段生產現場檢查，結合生物制品分段生產特點制定本指南。在遵循現行檢查法規標準的基礎上，檢查員可參照本指南的要求，結合現場檢查實際情況，基于質量風險管理原則對生物制品分段生產企業生產質量管理開展檢查。二、適用范圍本指南適用生物制品部分生產工藝（如原液、中間產品、成品生產等）分段生產現場的檢查工作。檢查員在進行常規檢查內容的基礎上，可參照本指南進一步聚焦生物制品分段生產現場檢查有關內容，使用本指南時注意與其他相關檢查指南關聯使用。三、法規依據1.《中華人民共和國藥品管理法》2.《中華人民共和國疫苗管理法》3.《中華人民共和國生物安全法》4.《藥品注冊管理辦法》5.《藥品生產監督管理辦法》6.《中華人民共和國藥典》7.《藥品生產質量管理規范》及附錄8.《疫苗生產流通管理規定》11.《國家藥監局關于發布藥品委托生產質量協議指南（202012.《國家藥監局關于藥品持有人落實藥品質量安全主體責13.《國家藥監局關于加強藥品持有人委托生產監督管理工14.《國家藥監局綜合司關于印發藥品持有人委托生產現場檢查指南的通知》（藥監綜藥管〔2023〕81號）15.《生物制品分段生產試點工作方案》四、檢查策略生物制品分段生產現場檢查在執行常規檢查內容的基礎上，需關注生物制品由單一場地負責產品的全過程生產變為不同場地分階段組織生產可能引入的一些潛在風險。基于質量風險管理原則，重點從質量管理體系和分段生產管理兩方面內容進一步聚焦生物制品分段生產檢查要點。五、質量管理體系檢查（一）總體要求持有人與生產企業應按《藥品生產質量管理規范》及附錄要求建立完善的質量管理體系，并應基于分段生產企業各自職責將質量管理體系進行有效銜接與統一，運用質量風險管理的方法對分段生產過程中可能存在的風險進行識別、評估、控制、溝通、審核，最大限度地降低生物制品分段生產過程中的污染、交叉污染以及混淆、差錯等風險，確保能持續穩定地生產出符合預定用途和注冊要求的產品。1.質量管理職責持有人和分段生產企業之間，應通過質量協議明確約定分段生產過程中各自承擔的職責與義務，確保分段生產模式下的物料采購與驗收、生產、檢驗、貯存、運輸、放行、留樣、穩定性考察、藥物警戒等質量管理體系各個環節的責任清晰、風險可控。持有人應建立分段生產企業遴選、監督和終止管理程序，對分段生產企業的生產及質量管理能力進行定期指導、評估和審計，確保分段生產企業與持有人之間、各分段生產企業之間質量管理體系有效銜接與統一。2.偏差管理分段生產企業應建立偏差管理流程，包括與持有人和/或其他分段生產企業進行偏差處理溝通的具體規定。對于潛在影響其它生產階段或潛在影響產品質量和安全的偏差，各分段生產企業應確保偏差事件處理按照各自程序規定和質量協議進行溝通處理，并在分段放行記錄中載明，必要時在持有人的組織下聯合其它分段生產企業共同調查、評估、處理，確保偏差管理執行的有效性。3.變更控制分段生產企業均應建立變更管理流程，包括與持有人和/或其他分段生產企業進行變更控制溝通的具體規定。持有人對產品相關變更負主體責任，分段生產企業可通過變更控制改善生產工藝和產品質量，包括但不限于工藝、廠房設施與設備、檢測方法等的變更。變更控制應確保按照各自程序規定和質量協議進行溝通與審批，必要時在持有人的組織下聯合其他分段生產企業進行變更評估和執行。針對分段生產應重點關注：（2）變更影響的范圍，包括對持有人和其他分段生產企業的影響評估；（3）擬定變更需要進行確認和驗證活動，確認和驗證是否（4）需要向藥品監管部門報告并溝通的變更。4.產品質量回顧分段生產企業應建立產品質量回顧管理程序，按照與持有人約定的回顧周期與回顧內容，每年定期對所承擔的生產階段進行產品質量回顧分析并形成書面報告，并根據回顧情況采取必要的糾正和預防措施，及時管控不良趨勢或風險。持有人應綜合各分段生產企業的質量回顧，對產品進行全面的質量回顧以確認工藝穩定可靠，以及原輔料、成品現行質量標準的適用性，及時發現不良趨勢，確定產品及工藝改進的方向。針對分段生產應重點關（1）原液和中間產品（如抗體偶聯藥物中的小分子、裸抗等）在生產及儲運過程中關鍵工藝參數與關鍵質量屬性的情況與趨勢；與產品直接相關的變更（如生產工藝、檢驗方法、產品所用原輔料的變更）及在生產質量管理方面可能影響產品質量的變更（如生產線引入新產品生產（3）原液、中間產品和成品的穩定性考察結果及任何不良趨勢；（4）分段生產企業生產過程中的偏差及質量管理方面的異（5）分段生產及委托檢驗的技術合同履行情況。（二）質量風險管理生物制品分段生產中應基于質量風險管理原則，有效控制分段生產可能引入的各類風險，至少考慮以下因素：1.廠房設施和設備的適用性、生產及檢驗能力的匹配情況；2.質量管理體系運行有效性，持有人與分段生產企業、分段生產企業之間質量管理體系的銜接與統一；3.基于原液、中間產品和成品等的不同特性，基于質量風險管理確定各分段生產企業之間產品的運輸途徑，包括運輸方式和路徑，需要結合不同產品特性考慮運輸過程的關鍵影響因素，如溫度、時間、震動、壓力等，并確定運輸過程的關鍵監控參數；4.物料、原液、中間產品和成品等的貯存條件（如容器、溫度）和貯存有效期；5.分段生產過程中持有人與各分段生產企業的溝通、數據管理、監督方式等。對于分段生產，各分段生產企業在生產過程中，或在產品出廠放行后，一旦發現任何潛在的重大質量風險，應能夠及時啟動質量風險管理流程并及時與持有人及其他分段生產企業溝通，開展風險評估、控制、驗證、溝通、審核等質量管理活動，對已識別的風險及時采取有效的風險控制措施，以保證原液、中間產品和成品的質量與安全。持有人應建立質量管理評審流程或采取其他適宜方式定期對產品生產質量情況進行定期回顧分析，及時采取措施控制質量風險。重點關注各分段生產工藝的關鍵工藝參數和關鍵質量屬性監測結果、各分段生產企業的質量管理體系與質量協議執行情況、產品生產質量管理中存在的異常趨勢與風險。（三）質量控制分段生產企業應配備與其生產檢驗職責要求相適應的檢驗設施與設備。分段生產企業應按照持有人確定的入廠驗收質量標準和出廠放行質量標準進行分析方法轉移、確認或驗證。分段生產企業應建立相應的程序確保將檢測結果準確傳達至持有人及其后續工序生產企業，以便其開展產品處置決定。分段生產企業應對上一工序的中間產品進行必要的入廠驗收，入廠驗收標準應結合運輸確認和產品特性基于風險評估制定，在制定過程中應對運輸前、后原液或中間產品進行充分的對比研究和分析，根據其結構和理化特點及潛在降解方式合理設定穩定性檢測指標，密切關注可能影響安全性和有效性的質量變化情況，確保運輸后產品符合質量標準要求。關注分段生產企業之間檢驗結果的對比分析，是否建立了異常情況處理程序。分段生產企業按其生產工序（如中間產品、原液等）與質量協議約定進行穩定性考察，包括對貯存、運輸中出現異常情況時必要的穩定性考察。穩定性考察方案和報告應經批準，穩定性結果或趨勢異常時應按程序進行調查處理，并及時通知持有人及其他分段生產企業。（四）質量協議生產企業除按照《藥品委托生產質量協議指南》等有關要求簽訂質量協議外，針對分段生產還應關注以下內容：1.各分段生產企業與持有人應通過質量協議明確約定分段生產活動過程中各自承擔的職責和要求。2.質量協議應當明確分段生產企業的溝通機制和要求，確定質量直接聯系人，及時就質量協議執行過程中遇到的問題進行溝3.針對質量協議中各分段生產企業的職責，重點關注：分析方法驗證及運輸確認）職責；共線生產風險評估職責；（2）產品相關偏差和超標結果處理的職責；原液、中間產品和成品在不同生產場地間轉運和接收的職責；（3）對應產品追溯的管理職責；（4）對應產品的放行職責；（5）對應產品留樣、穩定性考察和質量回顧職責；（6）對產品投訴、退貨、召回和藥物警戒（如適用）的責任和義務；（7）上市后變更的管理和職責。（五）信息溝通機制生物制品分段生產應建立高效信息交流和數據共享機制以確保生產全過程的質量監督和異常情況時的信息追溯。各分段生產企業應建立對應的信息共享機制及方式，在持有人的組織下明確分段生產各信息與數據管理的責任，確保生產和檢驗數據的可靠性，并將質量信息溝通有關要求納入企業質量管理體系。1.信息追溯應建立產品信息追溯機制，確保分段生產產品批次相關信息的全程可追溯。如原液生產場地應能獲取到物料、中間產品（如有）的品名、批號、數量、放行狀態等信息；成品生產場地應能獲取到原液和中間產品（如有）的品名、批號、數量、放行狀態以及運輸過程等相關信息。持有人放行過程中，應能獲取全過程的生產和質量管理相關信息以執行成品放行。2.信息共享應建立信息共享溝通機制，確保分段生產過程中信息的及時有效交流和共享。信息共享的內容包括產品的相關信息，如驗證變更、投訴、藥物警戒信息等。信息共享宜采用統一的信息化平臺，確保信息共享的及時性和有效性。（六）原液、中間產品和成品放行分段生產企業應建立相應放行程序，明確放行標準和職責。各分段生產企業的質量受權人應分別對其所承擔的生產階段的產品進行出廠放行，確保檢驗結果符合與持有人約定的質量標準、按批準的工藝生產、批生產/檢驗記錄已完成審核、與批次相關的驗證、偏差和變更已經按相應要求處理。持有人應當建立藥品上市放行規程，對藥品生產企業出廠放行的藥品進行審核，經質量受權人簽字后方可放行。持有人的質量受權人放行過程應確保批次已經全面的審核，至少包括分段生產企業的出廠放行文件審核、生產全過程批生產/檢驗記錄審核、生產全過程的偏差/變更/超標結果已經過充分評估、引發的相關必要行動已完成等。（七）組織機構與人員持有人與分段生產企業應建立與其藥品生產活動相適應的組織機構與人員，針對分段生產還應當關注以下特殊特點：1.應配備分段生產管理的專門部門或人員，指導、監督分段生產企業生產質量管理活動與質量協議執行情況，確保各分段生產企業的技術轉移、日常生產、上市后變更等過程符合產品生產技術要求和質量標準；2.應配備內部審計團隊，對各分段生產企業定期開展系統、全面的現場質量審計，確保質量管理體系的有效銜接與統一；3.分段生產企業應按照《藥品生產質量管理規范》及附錄和相關法規的要求配備關鍵人員，對藥品生產質量管理所有人員開展分段生產相關的培訓和考核，并確保資質、崗位職責和培訓符合要求。六、分段生產管理檢查（一）生產管理持有人應根據分段生產情況建立分段生產場地清單，并及時1.原液或中間產品生產（1）原液或中間產品的運輸應經過風險評估及充分驗證，重點考慮運輸工具、運輸貯存條件、容器材質和密封性、防篡改裝置等；（2）原液或中間產品的標簽應包含持有人名稱/代碼、生產企業名稱、生產地址、產品名稱、批號、數量、生產日期、貯存條件和有效期等，標簽應受控管理，不易脫落，易于識別；（3）原液或中間產品在分裝時應充分考慮成品生產企業的入廠取樣檢驗需求，必要時配置取樣袋或隨貨樣品，并且做好標識，避免混淆；（4）原液或中間產品通常應在質量部門完成全項檢驗并放行后，發運至分段生產下一步的生產企業。只有在經質量部門和持有人批準并有必要的控制措施和記錄的情況下待驗中的原液或中間體可以在隔離的狀態下轉移到分段生產的下一步的生產企業，待驗中的原液或中間產品不能用于進一步的生產；（5）分段生產的原液或中間產品必要時應留樣并至少保存至產品上市放行后，留樣的包裝材質與原液或中間產品包裝相同；（6）原液或中間產品生產企業應依據質量協議約定的溝通機制要求與持有人的指定聯系人溝通偏差、數據異常趨勢、糾正措施和預防措施及其他需要溝通的情況。2.成品生產（1）成品生產企業對分段生產的原液或中間產品進行入廠驗收時，應基于風險評估確認按照經過確認的方式運輸、防篡改裝置完好、原液或中間產品的放行狀態及運輸數據等。運輸的全過程溫度均應符合要求，運輸過程中發生偏離的情況應進行記錄、調查并評估；（2）原液或中間產品被用于下一步生產前，成品生產企業應確認原液或中間產品已被分段生產上一步生產企業放行；（3）入廠驗收應結合運輸確認和產品特性基于風險評估制定驗收標準，入廠驗收標準制定的依據應闡明其合理性，確保轉移后的中間產品或原液符合質量標準要求，可用于后續工序的生（4）應當制定相應的操作規程，采取核對或檢驗等適當措施，確認每一包裝內的原液或中間產品正確無誤；（5）成品生產企業應確認原液或中間產品符合入廠標準且相關信息準確無誤，合格后用于成品生產。成品生產所用原液或中間產品應可追溯其生產企業；（6）成品生產過程中應在相應檢驗完成后方能進行貼簽、包裝，并有完整的生產記錄。藥品最小市售包裝標簽應可追溯分段生產的成品生產企業或場地和持有人信息；（7）應確保放行測試樣品在合適的生產工序取樣，確認成品放行檢驗樣品的代表性：如無菌檢查樣品應包括最初、最終灌裝的產品以及灌裝過程中發生較大偏差后的樣品。持續穩定性考察樣品應為包裝后產品；（8）成品生產企業應依據質量協議約定的溝通機制要求與持有人的指定聯系人溝通偏差、數據異常趨勢、糾正措施和預防措施及其他需要溝通的情況。3.工藝驗證持有人組織對生產全過程開展工藝驗證，各分段生產企業負責各自生產工序的工藝驗證和持續工藝確認，對生產數據（包括但不限于關鍵工藝參數、中控檢測數據、放行數據等）進行統計分析，及時識別異常趨勢，確保其生產工序的產品穩定且始終符合既定的標準。對于工藝驗證過程中發生的偏差或持續工藝確認中識別出的異常趨勢，應根據質量協議及時通知持有人。持有人應根據工藝驗證和持續工藝確認結果，評估生產過程中各生產工序是否能夠持續穩定地符合既定的標準。工藝驗證中應盡可能確保原液、中間產品和成品生產工藝驗證批次的延續性與關聯性。（二）產品轉移管理生物制品中所含的活性成分對溫度敏感，大多需要低溫貯存和運輸，貯存和運輸管理應符合藥品流通和運輸的相關技術要求。在原液、中間產品和成品等的轉移過程中均需要對貯存和運輸的條件進行控制。轉移過程中均需根據產品貯存運輸要求，采用經過驗證或確認的包裝容器和運輸設施設備，保證產品的儲運條件在規定的范圍內。1.轉移過程中涉及的貯存和運輸（1）貯存運輸條件（如溫度、濕度、是否需避光等）應符合產品批準貯存和運輸的相關要求；（2）轉移所用的運輸設施設備及運輸方式應經過確認，運輸確認應符合相關要求，應當對運輸涉及的影響因素進行挑戰性測試，且應當明確規定運輸途徑，包括運輸方式和路徑。長途運輸還應當考慮季節變化的因素，除溫度外還應當考慮和評估運輸過程中的其他相關因素對產品的影響，如濕度、振動、操作、運輸延誤、數據記錄器故障、使用液氮儲存、產品對環境因素的敏感性等，并定期進行再確認或采用周期性再確認評估的形式來進行運輸設施設備、運輸流程以及運輸供應商的回顧工作。對于原液、中間產品的運輸確認，還需要特別關注其運輸的包裝形式、防污染和防泄漏的風險；（3）原液、中間產品和成品等在轉運過程中出現的短暫脫冷鏈時間，應依據脫冷鏈時間和溫度開展相關研究，超出規定時間應進行調查，評估對產品質量的影響；（4）負責產品轉移的責任方應當制定冷藏、冷凍藥品運輸應急預案，對運輸途中可能發生的設備故障、異常天氣影響、交通擁堵等突發事件，應采取相應的應對措施；（5