[摘要]"本文報道1例結腸癌術后患者感染新型冠狀病毒后接受奈瑪特韋片/利托那韋片治療后出現遲發性藥物性肝損傷的過程，結合復習文獻，建議臨床上使用奈瑪特韋片/利托那韋片時密切監測肝功能變化，以便及時調整治療方案。[關鍵詞]"奈瑪特韋片/利托那韋片；藥物性肝損傷；藥物不良反應新型冠狀病毒肺炎（corona"virus"disease"2019，COVID-19）是由嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（severe"acute"respiratory"syndrome"coronavirus"2，SARS-CoV-2）引起的傳染性疾病。奈瑪特韋片/利托那韋片是全球首款針對SARS-CoV-2的口服3C樣蛋白酶（3C-like"protease，3CLpro）抑制劑，推薦用于治療成人伴有進展為重癥高風險因素的輕至中度COVID-19患者。盡管說明書中提到該藥物可能產生肝臟不良反應，但現有臨床研究認為其不會或很少引起肝損傷[1]。本文回顧性分析1例有腫瘤切除史的重癥COVID-19患者，在使用奈瑪特韋片/利托那韋片治療結束后1周出現顯著肝功能異常，考慮為奈瑪特韋片/利托那韋片所致遲發性藥物性肝損傷，為后續應用提供臨床數據。1""病例資料患者，男，80歲，因“反復發熱、咳嗽10d”于2023年1月7日入住浙江中醫藥大學附屬第三醫院呼吸與危重癥醫學科。入院查體：體溫39.5℃，脈搏115次/min，呼吸25次/min，血壓125/60mmHg（1mmHg=0.133kPa），腸道造口狀態。既往消化道出血、貧血等病史，結腸腫瘤術后，否認肝病病史，否認其他導致肝功能異常的相關疾病病史。2023年1月7日輔助檢查：血氣分析（吸氧濃度6L/min）：pH"7.47，氧分壓61mmHg，二氧化碳分壓29.8mmHg，實際堿剩余–1.70mmol/L，氧飽和度92.40%。血常規全套：超敏C反應蛋白（hypersensitive"C-reaction"protein，hsCRP）115.68mg/L，白細胞計數（white"blood"cell"count，WBC）14.20×109/L，中性粒細胞百分比（neutrophil"ratio，Neut%）90.2%，淋巴細胞絕對值0.80×109/L，淋巴細胞百分比（lymphocyte"ratio，Lym%）5.6%，白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）628.90pg/ml，降鈣素原（procalcitonin，PCT）0.43ng/ml，血紅蛋白89g/L。肝功能：丙氨酸轉氨酶（alanine"aminotransferase，ALT）29.1U/L，堿性磷酸酶（alkaline"phosphatase，ALP）97.0U/L，γ-谷氨酰轉移酶（γ-glutamyl"transferase，γ-GT）67.0U/L，天冬氨酸轉氨酶（aspartate"aminotransferase，AST）27.0U/L，總膽紅素（total"bilirubin，TBil）39.0μmol/L，直接膽紅素（direct"bilirubin，DBil）8.9μmol/L，白蛋白（albumin，Alb）30.2g/L。胸部CT平掃：雙肺感染，考慮為病毒性肺炎，見圖1。入院后予阿茲夫定5mg/次、1次/d抗病毒，地塞米松5mg/次、1次/d調節免疫，哌拉西林他唑巴坦5g/次、2次/d抗感染、化痰、護胃等對癥支持治療。患者2023年1月9日新型冠狀病毒RNA檢測結果示：開放讀碼框lab"24.58，核殼蛋白25.76，新型冠狀病毒核酸檢測陽性。考慮患者高齡，有腫瘤病史，新型冠狀病毒核酸檢測陽性，且新冠病毒核酸循環閾值小于30，影像學提示雙肺多發感染灶，綜合評估該患者為重型新型冠狀病毒感染，參考浙江省新型冠狀病毒感染臨床用藥建議，于2023年1月10日起停用阿茲夫定，予奈瑪特韋片/利托那韋片抗病毒治療，連續5d；2023年1月15日結束用藥，期間其他治療用藥不變。2023年1月20日監測肝功能基本正常，2023年1月23日復查肝功能提示轉氨酶顯著升高，見表1。查各型肝炎標志物均為陰性；肝膽脾胰腎彩超未見明顯異常，見圖2；WBC、hsCRP"等炎癥相關指標未見明顯變化，見表2；痰培養提示白假絲酵母菌或為正常菌群。故考慮奈瑪特韋片/利托那韋片引起的遲發性藥物性肝損傷，予異甘草酸鎂聯合多烯磷脂酰膽堿保肝降酶治療，后監測肝功能提示轉氨酶逐步下降。2023年2月28日患者轉氨酶基本降至正常后出院。2""討論國內外指南均推薦奈瑪特韋片/利托那韋片用于治療成人伴有進展為重癥高風險因素的輕至中度COVID-19患者，可降低住院風險和死亡率，且對新型冠狀病毒的多個變異毒株均有效[2-3]。奈瑪特韋為主要的抗病毒成分，可通過抑制3CLpro活性阻止SARS-CoV-2復制發揮抗病毒作用[4]。利托那韋則作為藥代動力學上的增強劑使用，通過對肝臟中的細胞色素P450（cytochrome"P450，CYP）3A4和CYP3A5的不可逆抑制，延長依賴CYP3A4代謝藥物的半衰期增加血藥濃度，可延長奈瑪特韋在體內的時間并增強其抗病毒活性[5]。奈瑪特韋片/利托那韋片上市前的藥理毒理學研究顯示，在大鼠（每日≤1000mg/kg）和猴子（每日≤600mg/kg）的1個月毒性實驗中未出現不良反應，但高劑量（600mg/kg）可致猴子轉氨酶升高[6]。其說明書中標注的不良反應有味覺障礙、腹瀉、高血壓、肌痛及肝損害，甚至出現肝炎和黃疸。但現有的臨床研究多數認為其不會產生肝損傷或風險很低[1]。檢索國內外數據庫發表的奈瑪特韋片/利托那韋片不良反應的相關文獻，發現奈瑪特韋片/利托那韋片可引起血壓升高、精神錯亂、急性胰腺炎及與其他藥物聯用的不良反應甚至死亡，也提到其可引起轉氨酶升高，但未見遲發性肝損傷的文獻報道[7-17]。Arentz等[18]報道21例COVID-19危重患者，入院時8例患者存在肝功能異常。除1例患者入院時已有肝硬化（AST達4432U/L，ALT達1414U/L外），其他重癥患者轉氨酶均為輕度升高。由此可見，COVID-19危重癥患者轉氨酶雖升高但并不明顯。國內學者的相關研究同樣表明，多數COVID-19患者的轉氨酶僅有輕度升高[19]。后續多項研究發現COVID-19的確能引起患者肝功能輕度異常，且嚴重程度與重癥率和死亡率有關[20-23]。但此類肝功能異常往往長期存在，甚至可持續18個月以上，且ALT、AST升高不超過200U/L，大多為輕度升高。本例患者與上述報道的COVID-19相關肝功能異常明顯不同。患者轉氨酶異常升高期間，AST和ALT峰值較高，分別達538.0U/L和1168.2U/L，且肝功能異常情況僅存在1個月余。此外，患者的γ-GT雖有升高，但均未超過225U/L，也與報道提到的γ-GT出現明顯升高甚至超過400U/L不符[20，24]。研究發現部分轉氨酶升高的病例還伴有肌酸激酶升高，這可能是由病毒導致的肌肉分解所致，而并非病毒直接侵犯肝臟，輕微轉氨酶升高并不能代表COVID-19對肝臟有損傷[25]。Cai等[24]對COVID-19患者的轉氨酶指標異常進行系統描述，研究納入417例患者，84%的患者使用可引起肝功能損害的洛匹那韋利托那韋片，其中318例出現轉氨酶異常，90例出現肝功能損傷。Katzenmaier等[26]發現在利托那韋停藥后3d仍會顯著抑制CYP3A酶，導致底物濃度持續升高。法國1項對奈瑪特韋片/利托那韋片不良反應的調查研究表明，部分不良反應可在停藥后數天內出現，甚至導致死亡[11]。由此推測，CYP3A抑制引發的藥物蓄積可能是導致遲發毒性的原因之一[27]。因此，筆者認為本例患者的轉氨酶顯著升高是藥物引起的肝損傷。本例患者出現轉氨酶異常升高后，立即檢查相關指標，排除肝炎類疾病和感染引起的急性肝損傷；根據腹部超聲結果排除肝臟占位性病變及右心衰竭體循環淤血導致的肝大。此外，對患者使用奈瑪特韋片/利托那韋片期間的其他用藥進行藥物相互作用關聯分析。本例患者2023年1月8日至27日期間使用哌拉西林舒巴坦針，加用奈瑪特韋片/利托那韋片前并無轉氨酶升高，患者訴既往使用哌拉西林舒巴坦后并未出現肝功能異常，故不考慮二者相互作用導致的藥物性肝損傷。患者在服用奈瑪特韋片/利托那韋片前曾使用阿茲夫定抗病毒，盡管有服用阿茲夫定后出現轉氨酶升高的不良事件，但阿茲夫定藥物半衰期為（9.69±2.2）h，且不通過CYP系統代謝，不會因停藥后服用利托那韋片延長半衰期，且本例患者出現轉氨酶升高的時間距離阿茲夫定末次給藥時間較長，故排除阿茲夫定引起的不良反應[28]。值得關注的是，該患者有消化道腫瘤病史，曾行左半結腸切除術，并處于造瘺狀態。目前對此類患者使用奈瑪特韋片/利托那韋片后的不良反應尚不明確，本例患者的藥物性肝損傷可能與此相關。有學者在研究大量數據后主張奈瑪特韋片/利托那韋片的安全性良好，無需過度擔心藥物性肝損傷風險[29]。但本病例提示臨床醫生對待肝病患者或肝功能異常患者時，應謹慎使用或禁用該藥，用藥前后應監測肝功能。對肝功能正常但有基礎疾病的