第六章

解熱鎮痛藥和非甾體抗炎藥AntipyreticAnalgesicsand

NonsteroidalAnti-inflammatoryAgents

第一頁，共五十三頁。第一節解熱鎮痛藥

AntipyreticAnalgesics2第二頁，共五十三頁。解熱鎮痛藥的作用解熱–使發熱的體溫降至正常鎮痛–對慢性鈍痛有良好的作用

常見的牙痛、頭痛、神經痛、肌肉痛、關節痛等3第三頁，共五十三頁。解熱鎮痛藥的作用部位作用于下丘腦的體溫調節中樞–使發熱的體溫降至正常

對正常的體溫無影響4第四頁，共五十三頁。解熱鎮痛藥的作用部位作用于外周抑制環氧酶–對牙痛、頭痛、神經痛、肌肉痛、關節痛等常見的慢性鈍痛有良好的作用5第五頁，共五十三頁。作用靶點

前列腺素〔Prostaglandine，PG〕作用機理–抑制Prostaglandine的生物合成實驗依據–在體外有抑制Prostaglandine環氧酶的作用–解熱鎮痛作用與抑制環氧酶的活性相平行6第六頁，共五十三頁。前列環素及血栓素的生物合成7第七頁，共五十三頁。8第八頁，共五十三頁。解熱鎮痛藥與鎮痛藥比較

解熱鎮痛藥

鎮痛藥作用部位

外周中樞作用靶點

環氧酶阿片受體–不能代替嗎啡類使用–它只對慢性鈍痛有良好的作用牙痛、頭痛、神經痛、肌肉痛、關節痛–無成癮性9第九頁，共五十三頁。分類〔結構〕水楊酸類〔阿司匹林*〕苯胺類 〔對乙酰氨基酚*〕吡唑酮類〔安乃近〕–發現都較早–臨床上應用的時間較久阿司匹林對乙酰氨基酚10第十頁，共五十三頁。Aspirin乙酰水楊酸阿司匹林

掌握11第十一頁，共五十三頁。阿司匹林

結構和化學名

2-乙酰氧基苯甲酸〔2-Acetoxybenzoicacid〕12第十二頁，共五十三頁。發現-早期歷史

在公元前十五世紀Hippocrates描述了咀嚼柳樹皮可以減輕疼痛13第十三頁，共五十三頁。發現-早期歷史

在1838年SalicylicAcid首次從植物提取出來14第十四頁，共五十三頁。發現-水楊酸

1860年Kolbe合成

開辟了一條工業生產的道路15第十五頁，共五十三頁。發現-水楊酸

不久SalicylicAcid的衍生物在臨床上使用1875年水楊酸鈉作為在臨床上使用1886年水楊酸苯酯應用于臨床1816第十六頁，共五十三頁。阿司匹林

發現

乙酰水楊酸于1853年被合成

在1899年開始藥用1917第十七頁，共五十三頁。阿司匹林

合成2018第十八頁，共五十三頁。雜質--SalicylicAcid

未反響的原料

產品儲存水解產生SalicylicAcid

檢查法–用鐵鹽產生紫堇色，檢查游離SalicylicAcid的存在

2119第十九頁，共五十三頁。過敏性雜質

合成中可能有乙酰水楊酸酐副產物生成–可引起過敏反響–含量不超過0.003%〔W/W〕時，那么無影響2220第二十頁，共五十三頁。其它雜質

藥典規定應檢查碳酸鈉中不溶物2321第二十一頁，共五十三頁。1,水解及產物的變化2,氧化3,鑒別反響阿司匹林

理化性質22第二十二頁，共五十三頁。水解及產物的變化

水解生成SalicylicAcid，SalicylicAcid較易氧化–酚羥基被氧化成醌型有色物質–空氣中可漸變為淡黃，紅棕甚至深棕色–水溶液變化更快堿、光線、升高溫度及微量銅、鐵等離子可促進反響進行。23第二十三頁，共五十三頁。水楊酸的氧化

24第二十四頁，共五十三頁。阿司匹林鑒別反響1Aspirin的水溶液加熱放冷后，與三氯化鐵溶液反響，呈紫堇色25第二十五頁，共五十三頁。阿司匹林鑒別反響2Aspirin的碳酸鈉溶液加熱放冷后與稀硫酸反響–析出白色沉淀，并發出醋酸臭氣2826第二十六頁，共五十三頁。阿司匹林

代謝

代謝主產物為葡萄糖醛酸或甘氨酸的結合物–并以此從腎臟排出體外2927第二十七頁，共五十三頁。Aspirin的代謝途徑28第二十八頁，共五十三頁。百年來的臨床應用，證明為有效的解熱鎮痛藥現仍廣泛用于治療傷風、感冒、頭痛、神經痛、關節痛、急性和慢性風濕痛及類風濕痛等阿司匹林

作用29第二十九頁，共五十三頁。作用靶點

不可逆的花生四烯酸環氧酶抑制劑抑制血小板中血栓素A2〔TXA2〕的合成–具有強效的抗血小板凝聚作用3230第三十頁，共五十三頁。老藥新用途

用于心血管系統疾病的預防和治療最近研究還說明：對結腸癌有預防作用其應用范圍不斷被拓展3331第三十一頁，共五十三頁。阿司匹林不良反響

對胃粘膜的刺激作用

可引起胃及十二指腸出血等癥–游離羧基存在–將Aspirin制成前藥〔鹽、酰胺或酯〕3432第三十二頁，共五十三頁。Aspirin衍生物

貝諾酯33第三十三頁，共五十三頁。構效關系SalicylicAcid陰離子是活性的必要結構HO

O如果酸性降低雖保持其鎮痛作用但抗炎活性減少置換羧基成酚羥基可以影響療效和毒性OO羧基與羥基的位置必須是鄰位3634第三十四頁，共五十三頁。對乙酰氨基酚Paracetamol撲熱息痛掌握35第三十五頁，共五十三頁。對乙酰氨基酚

結構和化學名N-〔4-羥基苯基〕乙酰胺〔N-〔4-Hydroxyphenyl〕acetamide〕36第三十六頁，共五十三頁。發現-乙酰苯胺

在1886年發現乙酰苯胺–具很強的解熱鎮痛作用，稱退熱冰并在臨床上使用–其毒性太大可導致出現高鐵血紅蛋白和黃疸–在臨床上已不用37第三十七頁，共五十三頁。發現-非那西汀

隨后發現對氨基酚的羥基被醚化后，藥理作用增強而毒性降低在1887年合成非那西汀〔Phenacetin〕–對頭痛、發熱、風濕痛、神經痛及痛經等效果顯著–曾廣泛用于臨床38第三十八頁，共五十三頁。非那西汀被撤消

70年代發現Phenacetin對腎有持續性的毒性并可導致胃癌及對視網膜產生毒性

被各國陸續廢棄使用39第三十九頁，共五十三頁。發現-Paracetamol

1893年上市的解熱鎮痛藥良好的解熱鎮痛作用–臨床上用于發熱、頭痛、風濕痛神經痛及痛

經等毒性低于Phenacetin40第四十頁，共五十三頁。發現-Paracetamol

上市50年后發現是Phenacetin和Acetanilide的體內活性代謝產物在非那西汀被撤消后，成為主要用藥41第四十一頁，共五十三頁。對乙酰氨基酚

合

成

42第四十二頁，共五十三頁。對乙酰氨基酚

主要雜質

藥典規定應檢查對氨基酚–對氨基酚可與亞硝酰鐵氰化鈉試液作用呈色43第四十三頁，共五十三頁。1,穩定性2,水解性3,鑒別反響對乙酰氨基酚

理化性質44第四十四頁，共五十三頁。

本品在空氣中穩定水溶液中的穩定性與溶液的pH值有關對乙酰氨基酚

穩定性45第四十五頁，共五十三頁。對乙酰氨基酚

水解性

在酸性介質中水解生成對氨基酚46第四十六頁，共五十三頁。對乙酰氨基酚鑒別反響-1水溶液與三氯化鐵溶液反響，呈藍紫色47第四十七頁，共五十三頁。對乙酰氨基酚鑒別反響-2芳伯胺特征反響–其稀鹽酸溶液與亞硝酸鈉反響后，再與堿性b-萘酚反響，呈紅色48第四十八頁，共五十三頁。苯胺類藥物的代謝uu49第四十九頁