——PAGE6———PAGE5—特定全營養配方食品臨床試驗技術指導原則肝病本指導原則適用于10歲以上特殊醫學用途肝病全營養配方食品臨床試驗。本指導原則主要包括臨床試驗的試驗目的、受試者選擇、退出和中止標準、試驗用樣品要求、試驗方案設計、觀察指標、結果判定、試驗管理、數據管理與統計分析等，為特殊醫學用途肝病全營養配方食品的臨床試驗設計、實施、評價提供指導。本指導原則是開展特殊醫學用途肝病全營養配方食品臨床試驗研究時需要考慮的一般性原則，供有臨床試驗需求的各方參考，并不要求申請人強制執行。如果申請人根據所申請注冊特殊醫學用途肝病全營養配方食品的產品配方、營養特點、特殊醫學用途臨床效果和前期研究基礎，提出等同于或超出本指導原則的試驗設計，并且能有充分的科學依據說明其科學性和合理性，同樣可進行臨床試驗并獲得認可。一、試驗目的特殊醫學用途肝病全營養配方食品是為滿足肝病患者對營養素或膳食的特殊需要，經專門加工配制而成的配方食品。產品配方特點是在相應年齡段全營養配方食品基礎上，依據肝病患者的病理生理特點，適當調整對營養素的特殊需要，可以作為單一營養來源滿足肝病患者的營養需求。試驗目的主要是：（一）安全性研究識別試驗樣品使用過程中由樣品本身和（或）與樣品可能相關的不良事件和（或）不良反應。（二）營養充足性研究驗證試驗樣品是否能為肝病受試者提供合理、有效的營養素，維持或改善肝病受試者的營養狀況。臨床研究重點觀察肝病受試者與營養有關的血液學指標和（或）體成分等國內外公認的營養學評價指標的維持和改善。（三）特殊醫學用途臨床效果研究驗證試驗樣品是否有利于滿足肝病受試者對營養素的特殊需求，減少或預防肝病相關并發癥的發生。二、受試者選擇（一）納入標準不同類型或同一類型的不同階段、不同代謝狀況的肝病受試者（包括原發性肝癌）對營養素和能量的需求不同，應根據臨床試驗樣品和研究目的選擇合適的受試人群。為更好地驗證試驗樣品的安全性、營養充足性和特殊醫學用途臨床效果，在同一臨床研究中應盡可能納入相同類型和（或）相同階段的受試者。建議受試者的納入標準包括：10；經實驗室和（或）臨床診斷確診有肝病的受試者，且符合試驗樣品設定的適用人群；研究者根據公認的評價工具判斷存在營養風險或營養不良，且需要進行營養干預；可耐受腸內營養者；自愿同意并簽署知情同意書者 ，如未滿18周歲需經監護人同意并簽署知情同意書。（二）排除標準符合下列任何情形之一者，均排除進入試驗：不能耐受腸內營養；2；對試驗用樣品成分過敏；研究者認為不適于參加本研究的情況，如患有其他嚴重疾病；篩選前4周內參與其他于預性臨床試驗（含 藥品、營養制劑、醫療器械等）。三、退出和中止標準（一）退出標準嚴重違背研究方案；失訪；受試者或其法律代理人（諸如父母或法律監護人）撤回知情同意書；研究者認為繼續參加研究將導致受試者面臨不可接受的風險；研究終止；其他需要退出的情形。（二）中止標準試驗過程中出現嚴重不良事件，經倫理委員會認定需要中止；試驗中發現試驗方案有重大缺陷，難以評價研究效果；試驗中研究者發現其效果不具有臨床價值；申辦者要求中止；其他需要中止的情形。四、試驗用樣品要求（一）右戈啦僉牛羊品擬申請注冊的特殊醫學用途肝病全營養配方食品。試驗樣品的質量要求應當符合相應食品安全國家標準和（或）相關規定，生產條件應當符合特殊醫學用途配方食品良好生產規范。（二）對照樣品優先選擇已獲批準注冊的特殊醫學用途肝病全營養院方食品或相應類別的腸內營養制劑，如無該類產品，可選擇巳獲批準注冊的特殊醫學用途全營養配方食品或普通類別腸內營養制劑。采用陽性對照設計的，應當闡述對照樣品選擇的依據，并說明采用該設計對于試驗目的的符合性，試驗組與對照組在能量或主要營養成分方面的可比性。五、試驗方案設計（一）試驗方法應采用隨機對照試驗。依據對照樣品的選擇，采取優效或非劣效檢驗。應明確主要觀察指標和次要觀察指標 ，如采用非劣效檢驗，應設置合理的非劣效界值 。（二）試驗分組按照隨機分組原則分配入試驗組與對照組。試驗組受試者樣本量應當符合統計學要求，說明測算依據和理由（如非劣效界值的制定依據），并提供相關試驗或文獻數據，原則上脫失率不高于25%, 如果高于25%, 應結合研究設計、實際情況、相關統計學分析結果等提交說明材料 。研究期間，試驗組和對照組的疾病類型或階段、治療方法及用藥情況應具有可比性 。（三）試驗周期依據研究目的、擬考察主要實驗室檢測指標的生物學特性，合理設置觀察時間，并能滿足統計學要求。7；試驗用樣品作為部分營養補充的試驗周期原則上不少于4周；2。（四）攝入量和攝入途徑推薦成人受試者總能量2530kcal(104.6-125.6kJ)/kg·d,可根據年齡、體質指數、體力活動水平等適當調整能量系數；兒童和青少年應在醫生或臨床營養師指導下確定推薦攝入量。采用口服或管飼。試驗樣品作為單一營養來源 ：每日腸內營養攝入量 100%由試驗樣品提供，剩余的能量具有可比性 。試驗樣品作為部分營養補充：建議試驗樣品提供能量不低400kcal(1673.6kJ)/d1/3剩余能量應在醫生或臨床營養師指導下攝入。六、觀察指標（一）安全性指標：除第4條，每條至少選一項指標。發生惡心、嘔吐、腹脹、腹痛、腹瀉、便秘等胃腸道癥狀的例次；采用管飼攝入途徑時，發生導管相關并發癥（喂養管堵塞等）的例次；監測生命體征或血常規、尿常規、腎功能、低密度脂蛋白、發生其他與試驗樣品相關和（或）可能相關的不良事件和（或）不良反應的例次 。（）3條。人體檢測指標：如體重、體質指數等；營養檢測指標：如白蛋白、前白蛋白等；其他國際公認的營養學評價指標。（三）特殊醫學用途臨床效果指標：每條至少選一項能夠主要反映納入人群醫學狀況的指標。肝臟功能相關指標： (1)丙氨酸氨基轉移酶； (2)總膽汁酸； (3)膽堿酷酶； (4)總膽紅素； (5)直接膽紅素； (6)前白蛋白； (7)白蛋白； (8)凝血酶原時間國際標準化比值或凝血酶原活動度； (9)其他肝臟功能相關指標。肝臟代謝相關指標：(1)；2)；3)；4)血糖；(5)比值；(6)血氨；7)。七、結果判定如與巳批準注冊的特殊醫學用途肝病全營養配方食品或相應類別腸內營養制劑對照，試驗樣品應當滿足安全性、營養充足性和特殊醫學用途臨床效果的評估均不劣于對照樣品，考慮此樣品可作為特殊醫學用途肝病全營養配方食品。如與巳批準注冊的特殊醫學用途全營養配方食品或普通類別腸內營養制劑對照 ，試驗樣品應當滿足安全性、營養充足性均不劣于對照樣品，特殊醫學用途臨床效果的評估優于對照樣品，考慮此樣品可作為特殊醫學用途肝病全營養配方食品 。（一）安全性判定試驗組和對照組相比，所有安全性指標均不劣于對照組時，判定安全性不劣于對照組 。（二）營養充足性判定試驗組和對照組相比，營養充足性指標不劣于對照組時，判定營養充足性不劣于對照組。（三）特殊醫學用途臨床效果判定主要觀察指標：肝臟功能相關指標；。試驗組與對照組相比，當試驗方案涉及的上述指標均不劣于對照組時，可判定試驗樣品臨床效果不劣于對照組；主要觀察指標優于對照組而其他指標不劣于對照組時，可判定試驗樣品臨床效果優于對照組。特別強調，試驗組與對照組在選擇試驗指標時，白蛋白、前白蛋白不能同時作為營養充足性和特殊醫學用途臨床效果的評價指標。八、試驗管理試驗管理包括標準操作規程、人員培訓、質量控制與質量保證的措施、風險管理、受試者權益與保障 。試驗過程中需改變試驗方案的，申請人需按上述要求完善試驗方案，提供充分的變更理由，提交倫理委員會審查通過后實施。臨床試驗方案的變