進(jìn)化醫(yī)療——跨物種腫瘤基因治療的開(kāi)拓者進(jìn)化醫(yī)療——跨物種腫瘤基因治療的開(kāi)拓者是中國(guó)國(guó)際大學(xué)生創(chuàng)新大賽（2023）的冠軍項(xiàng)目。項(xiàng)目提出的解決方案項(xiàng)目的商業(yè)模式參賽組別：高教主賽道研究生創(chuàng)意組團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人：齊燁團(tuán)隊(duì)成員：李詩(shī)雨、丁力指導(dǎo)教師：杜鵬、劉德英、孔寅飛負(fù)責(zé)人所屬院系：前沿交叉學(xué)科研究院（1）項(xiàng)目背景癌癥作為全球主要的公共衛(wèi)生問(wèn)題，其誘因非常復(fù)雜，是胞內(nèi)多種調(diào)控通路的突變和微環(huán)境共同作用的結(jié)果，目前，癌癥靶向藥和免疫藥是治療癌癥的重要手段，其通過(guò)局部起效的方式，減少了對(duì)健康細(xì)胞的傷害，和放遼化療相比副作用更輕微且治療效果非常可觀，有利于患者后期康復(fù)。然而，靶向藥物和免疫藥物治療也存在無(wú)法忽視的痛點(diǎn)。一般的靶向藥都只針對(duì)一種癌細(xì)胞的單蛋白、單分子才起作用，可以看作只攔截了腫瘤細(xì)胞的一條通道，一旦腫瘤細(xì)胞發(fā)現(xiàn)了新的通道，靶向藥便會(huì)失去作用。例如，患者長(zhǎng)期服用同一款靶向藥后，效果會(huì)逐漸減退，久而久之呈現(xiàn)出耐藥現(xiàn)象，為了追求療效，患者不得不迭代用藥，但藥物研發(fā)的速度實(shí)在有限，未來(lái)極有可能出現(xiàn)無(wú)藥可用的情況。免疫藥的應(yīng)答率很低，并且在治療前無(wú)法預(yù)測(cè)能否起效，因此對(duì)于患者來(lái)說(shuō)存在很大的收益風(fēng)險(xiǎn)。抗癌藥物研發(fā)的重要靶點(diǎn)是細(xì)胞周期基因，細(xì)胞周期的過(guò)度激活是癌細(xì)胞異常增殖的必要條件。而現(xiàn)有細(xì)胞周期的藥物往往只能針對(duì)一種或者幾種靶點(diǎn)，因而無(wú)法克服基因冗余性而帶來(lái)的耐藥性。近年來(lái)，微小RNA（miRNA）被認(rèn)為是與癌癥發(fā)生息息相關(guān)的重要RNA分子，因?yàn)樵S多miRNA都可以直接靶向并抑制細(xì)胞周期基因，從而直接控制細(xì)胞增殖。在癌癥中，全局miRNA劑量減少被認(rèn)為是癌癥發(fā)生的重要誘因，因此通過(guò)修復(fù)腫瘤中有缺陷的miRNA通路從而實(shí)現(xiàn)對(duì)于腫瘤細(xì)胞增殖的抑制，是一個(gè)亟待解決的重大生物學(xué)問(wèn)題。（2）項(xiàng)目介紹該項(xiàng)目由北京大學(xué)前沿交叉學(xué)科研究院博士后齊燁領(lǐng)銜（齊燁參賽時(shí)為在讀博士生），基于科學(xué)創(chuàng)始人杜鵬博士團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)世界級(jí)科學(xué)發(fā)現(xiàn)——通過(guò)修復(fù)腫瘤細(xì)胞中特異存在的異常miRNA以廣譜抗腫瘤，開(kāi)創(chuàng)了一種與現(xiàn)有療法機(jī)制均不同的跨物種腫瘤療法，為腫瘤治療領(lǐng)域帶來(lái)了全新的解決方案。項(xiàng)目首先在國(guó)際上首次解開(kāi)了miRNA表達(dá)降低誘發(fā)癌癥的未解之謎，找到了腫瘤病人和正常人miRNA形式的差異。之后，通過(guò)跨物種的技術(shù)路線，類(lèi)比Crispr/Cas9，將具有同等免疫地位的RDR1用于生物醫(yī)學(xué)研究，并找到了適用于新療法的第一個(gè)候選藥物蛋白——植物免疫蛋白R(shí)DR1。項(xiàng)目前期成果在Cell、Nature、Trendsincellbiology等國(guó)際頂級(jí)期刊發(fā)表，并受到了科技部顛覆性技術(shù)創(chuàng)新項(xiàng)目的資助。圖10-2所示為該項(xiàng)目相關(guān)成果在Cell發(fā)表的論文封面。項(xiàng)目首創(chuàng)的miRNA介導(dǎo)的修復(fù)療法，能夠克服傳統(tǒng)療法高毒性、耐藥性、低應(yīng)答等難題，為復(fù)發(fā)難治、無(wú)藥可治的臨床需求提供新的解決方案，具有極高的市場(chǎng)潛力和價(jià)值，有可能實(shí)現(xiàn)第一款適用于多個(gè)癌癥適應(yīng)癥的全新廣譜抗癌藥，成為全球首款可注射、抑癌率均超過(guò)80%、無(wú)明顯免疫原性及毒副作用、無(wú)耐藥風(fēng)險(xiǎn)的抗腫瘤藥物。同時(shí)，公司針對(duì)新的靶點(diǎn)和理論不斷挖掘新的管線和平臺(tái)布局，在神經(jīng)疾病，免疫和抗衰老等方面取得了創(chuàng)新成果，預(yù)期也將作為多款國(guó)際新藥上市，為當(dāng)前的臨床藥物市場(chǎng)帶來(lái)顛覆。圖10-3所示為該項(xiàng)目的商業(yè)模式。目前，該項(xiàng)目已推進(jìn)與301醫(yī)院、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院等國(guó)內(nèi)多家具有臨床資質(zhì)的醫(yī)院合作開(kāi)展多個(gè)腫瘤適應(yīng)癥的臨床推廣工作。該項(xiàng)目的科研成果也已轉(zhuǎn)化為創(chuàng)業(yè)公司，且于2024年6月獲得伽利略資本數(shù)千萬(wàn)元的融資。該項(xiàng)目預(yù)計(jì)6~7年藥物完成臨床2/3期獲批上市，實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)收益。目前全國(guó)的腫瘤創(chuàng)新藥市場(chǎng)容量在5000億以上，預(yù)計(jì)能成為帶來(lái)數(shù)億市場(chǎng)規(guī)模，市值超過(guò)百億的生物醫(yī)藥公司。哪吒—全球首個(gè)“海空一體”跨域航行器平臺(tái)在中國(guó)國(guó)際大學(xué)生創(chuàng)新大賽（2024）中，上海交通大學(xué)海洋學(xué)院的“哪吒”—全球首個(gè)海空一體跨域航行器平臺(tái)項(xiàng)目一路過(guò)關(guān)斬將，從全球153個(gè)國(guó)家和地區(qū)的5406所學(xué)校的514萬(wàn)個(gè)項(xiàng)目中脫穎而出，拔得頭籌。“哪吒”海空跨域無(wú)人航行器是一種能夠在空中、水面和水下連續(xù)穿越航行的新型高機(jī)動(dòng)運(yùn)載平臺(tái)，可被海上移動(dòng)平臺(tái)攜載，實(shí)施無(wú)依托飛行式布放與回收，靈活搭載各類(lèi)探測(cè)傳感器及通信模塊，具有空中飛行控制、定位，指定海域水面降落，自主下潛上浮，水下潛航和飛行返航等功能。哪吒IV進(jìn)行試驗(yàn)上海交通大學(xué)海洋學(xué)院自2013年學(xué)院前身海洋研究院成立起，就一直致力于海洋科學(xué)與技術(shù)交叉融合發(fā)展。2016年，曾錚副研究員加入連璉教授領(lǐng)航的海洋技術(shù)團(tuán)隊(duì)。在一次和研究海洋與大氣的學(xué)者交流時(shí)，團(tuán)隊(duì)敏銳地捕捉到臺(tái)風(fēng)和颶風(fēng)研究領(lǐng)域?qū)λ?00米、水下50米的氣象和水文數(shù)據(jù)的迫切需求，而當(dāng)時(shí)國(guó)際上尚無(wú)專(zhuān)門(mén)收集這類(lèi)數(shù)據(jù)的設(shè)備。于是，團(tuán)隊(duì)開(kāi)始展開(kāi)研究，致力打造一種可以穿越航行于空中、水面和水下的高機(jī)動(dòng)性跨介質(zhì)運(yùn)載平臺(tái)。然而，這一設(shè)想的實(shí)現(xiàn)并不輕松。理想與現(xiàn)實(shí)之間的差距使得團(tuán)隊(duì)面臨了前所未有的技術(shù)挑戰(zhàn)。比如，飛行器的特點(diǎn)需要“輕”，海洋中的潛水器則需要“穩(wěn)”。如何讓飛、潛的需求在一個(gè)平臺(tái)上和諧共存？如何確保航行器在水空兩種介質(zhì)中都能高效穩(wěn)定地航行？從2016年開(kāi)始，團(tuán)隊(duì)經(jīng)過(guò)八年的探索和創(chuàng)新，重點(diǎn)突破應(yīng)用于跨域航行器功能融合多目標(biāo)設(shè)計(jì)優(yōu)化的方法，開(kāi)展了“總體結(jié)構(gòu)—水動(dòng)—?dú)鈩?dòng)”協(xié)同設(shè)計(jì)、多旋翼飛行與潛航推進(jìn)系統(tǒng)融合、小型輕量化浮力調(diào)節(jié)、出入水感知和跨介質(zhì)穩(wěn)定控制等關(guān)鍵技術(shù)攻關(guān)。“哪吒”項(xiàng)目也得到學(xué)校的重點(diǎn)前瞻布局基金、深藍(lán)計(jì)劃以及睿遠(yuǎn)青年科技獎(jiǎng)等持續(xù)滾動(dòng)支持。“我們之所以將這種新概念的海空兩棲航行器命名為‘哪吒’，是國(guó)產(chǎn)電影《哪吒》中有句話(huà)讓我們深深共鳴，人們眼中的成見(jiàn)是一座大山，我們要勇于打破這種是非成見(jiàn)。”曾錚說(shuō)，“在人們的傳統(tǒng)印象中，空氣和水是兩種截然不同的介質(zhì)，航行器是不可能同時(shí)飛行的。哪吒就是要打破這種成見(jiàn)，實(shí)現(xiàn)在空氣和水里的自由穿越。”“哪吒”團(tuán)隊(duì)深知技術(shù)的迭代更新是推動(dòng)創(chuàng)新的關(guān)鍵。2017年，承載著團(tuán)隊(duì)最初夢(mèng)想的“哪吒”1型誕生，實(shí)現(xiàn)了水上500米，水下50米的探索能力。其后，一批又一批滿(mǎn)懷激情與夢(mèng)想的研究生接力參加這個(gè)項(xiàng)目，迭代研發(fā)出“哪吒”2型、3型、4型，以及“哪吒”海箭、“哪吒F”等一系列子型號(hào)。團(tuán)隊(duì)也收獲了2022年度中國(guó)十大海洋科技進(jìn)展、2023年度海洋工程科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)、2022年度上海海洋科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)、上海交通大學(xué)第三屆十大科學(xué)進(jìn)展、上海交通大學(xué)“睿遠(yuǎn)青年科技獎(jiǎng)”等多個(gè)獎(jiǎng)項(xiàng)。2020年成功研制的“哪吒III”海空跨域航行器首次將水下滑翔機(jī)與無(wú)人機(jī)進(jìn)行了功能融合設(shè)計(jì)，創(chuàng)新性地實(shí)現(xiàn)垂直起降與懸停、水平飛行與水下滑翔多模式海空兩域航行，具備50米級(jí)水下航行、5kg負(fù)載能力以及良好的空中運(yùn)動(dòng)與跨介質(zhì)能力，是當(dāng)時(shí)國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)布的跨域航行器成果中下潛深度最大、負(fù)載能力最強(qiáng)、水下運(yùn)動(dòng)范圍最廣的一款海空跨域航行器。2022年研制成功的“哪吒IV”首次將自治式水下航行器與無(wú)人機(jī)進(jìn)行了功能融合設(shè)計(jì)，實(shí)現(xiàn)“垂直起降+飛行+水下自治航行”，擁有更強(qiáng)的機(jī)動(dòng)性能。已完成全球首例公開(kāi)報(bào)道的真實(shí)海洋環(huán)境下自主飛行與水下潛航，及海空跨域航行全流程試驗(yàn)，實(shí)現(xiàn)3級(jí)海況下反復(fù)海空穿越，并在海試中率先突破了百米潛深，引領(lǐng)跨域航行器進(jìn)入百米級(jí)時(shí)代。2023年最新研制成功的哪吒F,采用曲柄滑桿式的機(jī)臂自主折疊技術(shù)，使得航行器在水面與空中呈現(xiàn)四旋翼構(gòu)型，在執(zhí)行水下任務(wù)中機(jī)臂折疊后呈流線浮標(biāo)外形。該設(shè)計(jì)保持航行器的輕量化（<2kg）和便攜性（直徑僅120mm）的同時(shí)減小了旋翼式兩棲航行器在水下運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生的阻尼，在執(zhí)行相同任務(wù)時(shí)該結(jié)構(gòu)能幫助航行器節(jié)省69%的能量消耗。“哪吒”團(tuán)隊(duì)除了指導(dǎo)老師曾錚副研究員和連璉教授外，幾乎都是博士生、碩士生。這些年輕人思維活躍，總有著最新、最巧妙的想法。老師們認(rèn)為，給年輕人越多探索的自由，年輕人就會(huì)產(chǎn)出越多豐碩的創(chuàng)新成果。“當(dāng)時(shí)的博士生盧迪、熊程珂在開(kāi)始實(shí)驗(yàn)后，幾乎每天都在‘炸機(jī)’。”曾錚回憶，因?yàn)闆](méi)有跨域航行器的先例可循，很多參數(shù)都需要自己不斷摸索、調(diào)整，實(shí)驗(yàn)中的航行器一試飛就失控，或者潛入水中再也回不來(lái)是常事，“已經(jīng)不記得炸了多少次機(jī)了”。每次“炸機(jī)”后，曾錚都會(huì)陪著學(xué)生一起再?gòu)念^開(kāi)始，就這樣，從湖泊到靜海，再?gòu)撵o海到風(fēng)高浪急的外海和阿里高原，“哪吒”終于具備了上天入海的能力。正是在這樣的摸索中，團(tuán)隊(duì)成功研發(fā)了承壓耐蝕高速電機(jī)、小型輕量化浮力調(diào)節(jié)系統(tǒng)、海空跨介質(zhì)航行的非線性穩(wěn)定控制器等一系列關(guān)鍵核心技術(shù)。最重要的是，團(tuán)隊(duì)首創(chuàng)“沖浪算法”，為海空跨域業(yè)界難題提供了獨(dú)具匠心的“解法”。這一算法巧妙地解決了在真實(shí)海洋環(huán)境中風(fēng)浪流干擾下航行器穩(wěn)定跨域出水的難題，其靈感來(lái)源于沖浪者不斷調(diào)整槳板朝向、等待浪涌瞬間的一躍而起。經(jīng)過(guò)三年攻關(guān)后，該團(tuán)隊(duì)成功將這一想法轉(zhuǎn)化為實(shí)際算法。如今，參加研制的第一批博士生已經(jīng)畢業(yè)，完成整體設(shè)計(jì)的盧迪去了廣西科學(xué)