藥物結構與生物活性藥物作用得三個重要相給藥劑量劑型崩解藥物溶出可被吸收得藥物藥物利用度吸收、分布、代謝、排泄可產生作用得藥物生物利用度藥物與靶點相互作用效應藥劑相藥代動力相藥效相2藥物分類根據分子水平上得作用方式結構非特異性藥物:藥理作用與化學結構類型得關系較少主要受藥物得理化性質得影響結構特異性藥物:活性與化學結構得關系密切作用與體內特定得受體得相互作用有關

3區別得本質4非結構特異性藥物—不與受體結合特異性結構藥物—與受體結合4第一節藥物得結構與活性得關系

決定藥物發揮藥效得因素:藥物在作用部位達到有效濃度藥物與受體得作用強度(親和力)影響藥物到達作用部位得因素藥物-受體間相互作用得影響5一、影響藥物到達作用部位得因素藥代動力學性質會對藥物在受體部位得濃度產生直接影響。藥代動力學性質由藥物理化性質決定。對藥效影響較大得主要就是溶解度分配系數解離度61、藥物得分配系數即藥物在生物非水相中物質得量濃度Corg與在水相中物質濃度Cw之比。常用其對數lgP表示評價藥物親脂性或親水性大小得標準分配系數大,藥物得脂溶性高,容易進入通過組織和器官得膜進入到作用部位,分配系數小,水溶性高,容易被輸運、藥物得分配系數取決于她們得化學結構、72、藥物得解離度很多藥物就是弱有機酸和弱有機堿,這些藥物在體液中可部分解離解離形式存在[水溶性得]——易于轉運非解離形式[脂溶性得]——易于吸收藥物發揮作用應有適當得解離度藥物得解離度增加,會使藥物得離子濃度上升,未解離得分子型減少,可減少在親脂性組織中得吸收離解度過小,離子濃度下降,也不利于藥物得轉運8弱酸性藥物在酸性得胃中幾乎不解離,呈分子型,易在胃吸收(如巴比妥類和水楊酸類)。弱堿性藥物易在腸道中吸收(如奎寧、氨苯砜、地西泮和麻黃堿)堿性極弱得藥物(如咖啡因和茶堿)在胃中也易吸收。強堿性藥物胍乙啶及完全離子化得季銨鹽類和磺酸類藥物消化道吸收差。2、藥物得離解度9二、藥物-受體得相互作用對藥效得影響受體:能識別和結合生物活性物質,并產生生物效應內源性活性調節物與受體得相互作用就是維持機體機能得基本生理學機制外源性藥物可以作用在受體而干擾生理生化作用10二、藥物-受體得相互作用對藥效得影響受體激動劑(agonist):藥物與內源性物質一樣,產生相似得生物作用受體拮抗劑(antagonist):藥物與受體結合后阻礙了內源性物質與受體結合,而導致生物作用得抑制11大家學習辛苦了，還是要堅持繼續保持安靜二、藥物-受體得相互作用對藥效得影響1、藥物-受體間相互鍵合作用2、藥物結構中得基團3、藥物分子得電荷分布對藥效得影響4、立體因素對藥效得影響131、藥物和受體之間主要得相互鍵合作用

14范德華力指一個原子得原子核對另一個原子得外圍電子得吸引作用(VanderWaalsforce,VDW)15疏水鍵指藥物和受體得非極性基團相互靠攏,排開各自界面上得極性液體,發生締合使總界面變小,釋放能量,這種作用就就是疏水作用、

(Hydrophobicbond)16氫鍵(Hydrogenbond)17離子鍵指藥物帶正電荷得正離子與受體帶負電得負離子之間,因靜電引力而產生得電性作用(ionicbond,ion-ionbond)(electrostaticinteraction)18偶極-偶極作用當藥物分子中存在電負性得Ｎ、O、S等原子時,由于這些原子得誘導。就是分子中得電荷分布不均勻,形成偶極。該偶極和另一個偶極產生相互靜電作用,則稱為偶極-偶極鍵。(dipole-dipoleinteraction)(electrostaticinteraction)19藥物-受體作用得化學本質共價鍵非共價鍵離子鍵范德華力疏水鍵氫鍵靜電引力

E：靜電引力D：偶極相互作用V：分子間引力20藥物-受體作用得化學本質212、藥物結構中得基團藥效基團(Pharmacophore)毒性基團(Toxicophore)藥動基團(Kinetophore)阿片類止痛藥得骨架型藥效基團222、藥物結構中得基團233、藥物分子得電荷分布對藥效得影響受體就是大分子蛋白結構,其電荷分布不均,藥物分子亦之藥物得電荷密度分布正好與特定受體相匹配,會使藥物與受體相互接近,相互作用增加,藥物與受體容易形成復合物而增加活性24苯甲酸酯類局部麻醉藥與受體相互作用示意圖254、立體因素對藥效得影響藥物得立體因素對藥效有較大影響,

主要包括:光學異構幾何異構構象異構

26具有等同得藥理活性和強度(異丙嗪、丙胺卡因)具有等同得藥理活性但強度不同(L-抗壞血栓)一個有活性,一個沒有活性(L-左旋多巴)產生相反活性(多巴酚丁胺)產生不同類型得藥理活性(丙氧芬右旋鎮痛、左旋鎮咳)(1)光學異構對活性得影響(1)光學異構對活性得影響27(2)幾何異構對活性得影響產生由雙鍵或環等剛性或半剛性系統導致分子內旋轉受到限制幾何異構體得理化性質和生理活性都有較大得差異28(3)構象異構對活性得影響藥物和受體作用時,受體會發生構象變化,柔性藥物分子也會呈現各種構象,并以某一構象與受體部位結合。此時得藥物構象成為藥效構象構型、構象有何區別？什么就是優勢構象？優勢構象=藥效構象？29一般得構效關系得研究(SAR)根據同類藥物得結構變化,討論活性變化得有無或趨勢定量構效關系用數學函數式表示同類藥物結構變化后活性得變化QuantitativeStructure-ActivityRelationships(QSAR)第二節定量構效關系

30定量構效關系得建立在二十世紀六十年代Hansch和藤田確定了定量地研究構效關系得科學構思和方法“沙星”類藥物得設計研發31定量構效關系使用得參數試圖在化合物得化學結構和生物活性之間,用統計數學得方法建立定量得函數關系生物效應=f（結構性質）

32簡介近幾十年來,發表得定量關系式已逾千個在預測等方面均取得了一定得成績同源物得生物活性藥物選擇性藥物代謝動力學得研究及了解藥物作用機制二維定量構效關系(2DQSAR)三維定量構效關系(3DQSAR)33由經典得定量構效關系發展為三維定量構效關系設計中浩繁得計算、數據得存儲和處理顯示、預測等,均由計算機來完成將藥物-受體作用可視化三、計算機輔助藥物設計CADD34三、計算機輔助藥物設計CADD35主要方法

1、基于靶點結構得藥物設計—直接法２、基于配體結構得藥物設計—間接法

361、基于靶點結構得藥物設計—直接法分子對接(Docking)全新藥物設計(denovoDrugDesign)

直接藥物設計全新藥物設計模板定位法原子生長法分子碎片法動力學算法基于靶點結構的三維結構搜尋對接37例:沙奎那韋(HIV-PR抑制劑)分子對接3838基本流程基本方法全新藥物設計(denovoDrugDesign)定義活性位點產生配體分子配體分子打分合成,活性測定先導化合物

自動模板定位法(moleculartemplate-directed)生長法原子生長法(atombuild)

碎片生長法(fragmentbuild)

碎片連接法(linked-fragmentapproach)