大氣PM2.5與心血管疾病呂吉元山西醫科大學第一醫院2012.11.23Scanningelectronmicroscopy(SEM)observations.Theparticulatematter(PM)samplescollectedintheruralsite,intheurbansiteortheindustrialsitehavebeenstudiedusingSEM.Accordingtotheirrespectivesamplingsitesand,therefore,origin,somemorphologicdifferencesbetweenthePMfromthethreecollectedsampleswereobserved.目錄細顆粒物(PM2.5)簡介PM2.5流行病學研究PM2.5致病機制PM2.5致病機制研究PM2.5簡介PM2.5來源：PM2.5產生的主要來源，是日常發電、工業生產、汽車尾氣排放等過程中經過燃燒而排放的殘留物，大多含有重金屬等有毒物質。其它來源包括道路揚塵、建筑施工揚塵、工業粉塵、廚房煙氣。在空氣中可轉化為PM2.5的氣體污染物主要有二氧化硫、氮氧化物、氨氣、揮發性有機物。

PM2.5簡介細顆粒物成分：顆粒物成分復雜，含有機成分（如多環芳烴）、無機成分（如NOX、O3、SO2等）、金屬離子（如鉛、鋅等）。PM2.5簡介（細顆粒物標準）PM2.5簡介2012年2月29日，國務院總理溫家寶，通過新的《環境空氣質量標準》。新標準最大的調整之一就是將PM2.5納入常規空氣質量評價，這也是我國首次制定PM2.5標準。這標志著PM2.5已經引起我國政府的高度重視，PM2.5在我國的監測、預防、研究必將翻開新的歷史篇章。PM2.5簡介(目前污染現狀)

PM2.5簡介世界衛生組織2005年在《空氣質量準則》中指出，當PM2.5年均濃度達到每立方米35μg/m3時，人均死亡風險比每立方米增加10μg增加15%。PM2.5每立方米濃度上升20μg/m3，中國和印度每年有約34萬人死亡。目錄細顆粒物(PM2.5)簡介PM2.5流行病學研究PM2.5致病機制PM2.5致病機制研究PM與心血管疾病的流行病學研究1.急性暴露研究:Pope等以美國猶他州及西部郊區1994至2004年間施行冠狀動脈造影的12865例患者為研究對象，采用回顧性病例交叉研究設計和條件Logistic回歸分析方法，探討PM2.5急性暴露與心血管病的關系，結果表明，PM2.5水平提高10μg/m3，急性缺血性心臟事件(不穩定性心絞痛、心肌梗死)提高4.5%(95%CI：1.1%～8.0%)。

PopeCA3rd,MuhlesteinJB,MayHT,etal.

Ischemicheartdiseaseeventstriggeredbyshort-termexposuretofineparticulateairpollution.Circulation,2006,114:2443-2448.另外一些研究開展了減少PM暴露的相關研究，結果表明PM2.5水平下降可導致心血管死亡的下降、平均期望壽命的延長。例如2009年1月，世界著名流行病專家Pope等研究結果表明：排除吸煙習慣、收入、受教育程度等干擾因素后，細顆粒物（PM2.5）每下降10μg/m3，美國人平均期望壽命提高0.61±0.20年（P=0.004）。這是首次研究證實降低空氣污染有助延長人的期望壽命，這一結果大大增強了研究者深入研究細顆粒物的信心。

PopeCA3rd,EzzatiM,DockeryDW.Fine-particulateairpollutionandlifeexpectancyintheUnitedStates.NEnglJMed,2009,360:376-386.PM與心血管疾病的流行病學研究慢性暴露研究:

最早進行慢性暴露研究的是Dockery等對美國哈佛等6城市進行的隊列研究。8111例成人為研究對象，隨訪14~16年。研究的6個城市中，污染最重與最輕的城市，其標準死亡率相對比為1.26(95%CI:1.08%～1.47%)。1401例確認死亡病例中，646例死于心血管疾病。該研究首次提出大氣污染物的長期暴露與不良健康效應的關系，并發現顆粒物與心血管疾病死亡率有相關性，且PM2.5以及硫酸鹽與患者死因相關性最大。

DockeryDW,PopeCA,XuX,etal.AnassociationbetweenairpollutionandmortalityinsixUScities.NEnglJMed,1993,329:1753–1759.主要致病成分研究：OstroB等分析了2000至2003年間美國加利福尼亞州大氣PM2.5成分與心血管死亡率的關系，結果表明，19種PM2.5主要成分中，碳、鉀、鋅與全年心血管死亡相關性最大。進一步按季節分層，在冬季，除了鋁、鋇、鎳外，幾乎所有污染成分都與心血管死亡相關，而在夏季，只有鉀和心血管死亡相關。究其原因可能在于該地區冬季和夏季PM2.5濃度分別為24.6和14.0μg/m3，冬季的PM2.5中碳黑、有機碳、三氧化氮含量為夏季的大約2倍。是否還與氣溫有關仍需進一步探討。OstroB,FengWY,BroadwinR,etal.TheEffectsofComponentsofFineParticulateAirPollutiononMortalityinCalifornia:ResultsfromCALFINE.EnvironHealthPerspect.2007,115:13–19.

PM與心血管疾病的流行病學研究目錄細顆粒物(PM2.5)簡介PM2.5流行病學研究PM2.5致病機制PM2.5致病機制研究PM與心血管疾病的致病機制研究1.氧化應激與炎癥反應：2.血管舒縮功能、血液成分改變與血管內皮細胞功能失調3.心臟自主神經功能改變Fig.1.Summaryofthepathwaysbywhichparticulatematterpromotesacutecardiovasculareventsandatherosclerosis.Mechanismscanbebroadlydividedintodirectandindirectpathways.顆粒物污染為動脈粥樣硬化危險因子？PM與動脈粥樣硬化的動物研究PM與動脈粥樣硬化的人體研究PM0.1與動脈粥樣硬化易感性顆粒物污染為動脈粥樣硬化危險因子？1.一方面顆粒物直接作用于呼吸道，引起氣道氧化應激、炎癥狀態，釋放炎性自由基、細胞因子，引起血管內皮功能失調、血栓形成傾向加重。另一方面，顆粒物其中一些成分（如PM0.1）直接進入血循環，可直接作用于血管內皮細胞，進而引起內皮細胞功能失調。2.氧化應激引起LDL氧化為OX-LDL,導致泡沫細胞形成，進而引發動脈粥樣硬化。3.PM引起HDL功能失調導致其抗炎能力喪失或降低。4.在細胞水平，PM暴露引起內皮細胞內某些信號通路的激活。例如激活MAPK/NF-γB途徑，引起炎性細胞因子釋放，再如通過引起線粒體滲透性改變、線粒體功能紊亂，激活凋亡相關基因。目錄細顆粒物(PM2.5)簡介PM2.5流行病學研究PM2.5致病機制PM2.5致病機制研究

課題組關于細顆粒物的研究整體思路大氣PM2.5在體研究動脈硬化？心功能？心律失常？凝血功能？機制研究（細胞培養、分子生物學、膜片鉗技術等）提出防治措施注：與對照組相比a：P<0.05；與10μg/ml組相比b：P<0.05；與100μg/ml組比較c：P<0.01；與SOD+DMSO+PM100組比較d：P<0.01

前期實驗結果（一）內皮完整各組間收縮率比較

注：各組間比較P>0.05

前期實驗結果（二）去內皮各組間收縮率比較注：與對照組相比a：P<0.01、A：P<0.05；與10μg/ml組相比b：P<0.01、B：P<0.05；與100μg/ml組相比c：P<0.01

前期實驗結果（三）內皮完整各組間舒張率比較前期研究結論：

1）PM2.5可引發Wistar大鼠體內氧化應激；加重動脈粥樣硬化大鼠體內氧化應激狀態。2）PM2.5急性染毒可引發動脈粥樣硬化Wistar大鼠模型內皮細胞功能障礙，可表現為基因損傷程度增高、凋亡程度增強。入細胞核Nrf2入細胞核ARE介導的二相酶基因如HO-1等表達蛋白、脂質、核酸過氧化、線粒體受損大氣PM2.5致內皮細胞氧化應激可能機制（參考相關文獻完成）PM2.5ROSMAPKPI3K/AktPKCKeap1/Nrf2科學設想Nrf2Keap-1胞漿細胞核核膜ARE二相酶基因表達增多二相酶二相酶實驗結果（一）69KDKeap1

1.0±0.11.0±0.11.0±0.1

68KDNrf2

1.0±0.11.6±0.1*2.0±0.2**#

32KDHO-1

1.0±0.11.7±0.1*1.9±0.2**#36KDGAPDH

PM2.5(μg/ml)050100

Nrf2,HO-1,Keap1,andGAPDHproteinbyWesternBlotting

實驗結果（二）WesternblotanalysisshowsthatproteinexpressionofHO-1andNrf2wasinducedwithPM2.5treatmentinHUVECcells.B.densitometricanalysesofHO-1andNrf2、Keap1proteinlevels.TheamountofNrf2,Keap1,orHO-1proteinwasnormalizedtoGAPDHprotein，Resultsareexpressedas-foldinductioncomparedwiththatofcontrol.Dataexpressedareaverage±S.E.(n=3).*,P<0.05;**,P<0.01versuscontrolHUVECcells，#,P<0.05,versusHUVECcellstreatmentwith50μg/mlPM2.5實驗結果（三）近年發表文章1.deathbymodulatingintracellularredoxviaNrf2pathwayinHumanumbilicalveinendothelialcells(HUVECs).ENVIRONMENTALTOXICOLOGY

2.細顆粒物致人臍靜脈內皮細胞氧化損傷及人參皂甙Rg1對其干預效果的實驗研究.中華心血管病雜志,2012,40（10）:864-868.3.顆粒物污染與動脈粥樣硬化研究進展.中華心血管病雜志,2011,39(3):282-284.4.大氣細顆粒物有機成分在體染毒對大鼠胸主動脈血管反應的影響及其與NO/NOS的關系.中國藥理學通報,2011,27(5):682-685.5.不同成分致冠脈粥樣硬化大鼠炎癥作用的探討.環