丙肝的危害、防控及治療

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丙肝主要內(nèi)容丙肝流行病學(xué)丙肝的傳播途徑日益嚴(yán)重的丙肝危害丙肝宣教不斷深化早診早治刻不容緩派羅欣?——

滿足中國(guó)丙肝臨床治療需求丙肝慢性丙型肝炎抗病毒治療成功的關(guān)鍵因素——足劑量，足療程，聯(lián)合治療丙肝一、流行病學(xué)--------隱匿殺手首次現(xiàn)形

1989年，由MichaelHoughton領(lǐng)導(dǎo)的研究組首次克隆、鑒定丙肝病毒基因序列衣殼RNA基因組病毒顆粒（核心）蛋白丙肝病毒模式圖ChooQL,etal.Science.1989;244(4902):359-62.丙肝丙肝危害-------丙肝病毒——隱匿殺手

Davisetal.LiverTranspl,2003,9:331-338;Hornbergeretal.JViralHepat,2006,13:377-386;Wardetal.AmFamPhysician,2004,69:1429-1438;Wang.Hepatology,2000,32(Pt.2):426-A;U.S.CensusBureauPopulationDivision.Availableat:May1,2008.AccessedFebruary24,2009丙肝預(yù)計(jì)世界上有170萬(wàn)人口感染HCV全球每年新增3-4萬(wàn)HCV感染人口WorldHealthOrganization2008.Availableat:.AccessedOctober28,2009.丙肝慢性丙肝的疾病危害日益顯現(xiàn)按年齡調(diào)整的死亡率(/100000)

美國(guó)1990-1998年慢性肝病死亡病例分析美國(guó)1998年慢性肝病致死原因HCVHBV1990199812年0VongS,etal.Hepatology.2004;39:476-83.HCV+酒精2.8%HCV10.8%HBV+酒精0.2%酒精36.4%HBV2.7%HBV+HCV0.9%無(wú)明確病因44.2%其他2.1%丙肝中國(guó)衛(wèi)生部報(bào)告的丙肝病例逐年大幅增高衛(wèi)生部歷年公布全國(guó)丙肝疫情21145393805292770681923781084461305750200004000060000800001000001200001400002003200420052006200720082009丙肝丙肝是中國(guó)漏報(bào)率最高的法定傳染病52%23%0102030漏報(bào)率(%)4025%23%50丙肝中國(guó)疾病預(yù)防控制中心公共衛(wèi)生監(jiān)測(cè)與信息服務(wù)中心，施小明,等.疾病監(jiān)測(cè)2006;21:493.60185/358乙肝465/1826100/432甲肝全國(guó)傳染病總體數(shù)據(jù)源自國(guó)內(nèi)30個(gè)省(自治區(qū)、直轄市)共250家醫(yī)療機(jī)構(gòu)，采樣15501例，有效樣本13714例丙肝越來(lái)越多的慢性丙肝重癥患者將浮出“水面”伴有較嚴(yán)重的肝臟病變，由于未及時(shí)治療，需要消耗大量醫(yī)療資源ArmstrongGL,etal.Hepatology.2000;31:777-782.丙肝HCV現(xiàn)狀特點(diǎn)三高感染HCV后發(fā)展成慢性肝病率高（55%-85%）經(jīng)血液傳染比例高慢性丙肝癥狀隱匿，漏報(bào)率高丙肝三低人群對(duì)丙肝的認(rèn)知程度低（60%）診斷率低（只有13%抗-HCV+的患者去?？凭驮\）抗病毒治療的比例低（＜2%）丙肝中國(guó)丙肝防控形勢(shì)非常嚴(yán)峻！既往HCV感染者形成龐大的病毒庫(kù)，是HCV傳播的基礎(chǔ)；并且如此龐大的感染者群體，不可能發(fā)生自發(fā)的病毒清除既往HCV感染者隨著病情的進(jìn)展，將逐漸出現(xiàn)更多的終末期肝病患者，帶來(lái)極為沉重的疾病負(fù)擔(dān)丙肝二、傳播途徑-------HCV高危人群大量接受輸血者血液透析治療者靜脈注射毒品者性亂行為者合并HIV感染者母嬰傳播曾經(jīng)使用非一次性注射器和針頭曾經(jīng)接受未經(jīng)嚴(yán)格消毒的醫(yī)療器械進(jìn)行侵入性操作曾經(jīng)接受傳統(tǒng)方式治療導(dǎo)致皮膚破損出血接受創(chuàng)傷性美容操作，例如紋身、穿耳洞與他人共用日常衛(wèi)生用具丙肝中國(guó)高危人群抗-HCV陽(yáng)性率余為民,等.肝臟.2008;13(2):112-4.史小楚,等.中國(guó)公共衛(wèi)生.1998;14(1):8-9.朱宏斌,等.疾病控制雜志.2007;11(1):55-7.有償獻(xiàn)血者性病門診患者一般人群(孕婦)安徽職業(yè)獻(xiàn)血員一般人群廣東吸毒者一般人群上海

0.9838.3

1.4589.161.115.862.26P<0.01P<0.01P<0.01P<0.01人數(shù)比例%透析患者吸毒者83.87P<0.0112.21未輸血性工作者60.712.38輸血吸毒者非靜脈注射

65.2921.50P<0.01靜脈注射丙肝曾接受手術(shù)或侵入性操作的患者

出現(xiàn)明顯的高比例HCV陽(yáng)性JViralHepat.2006Nov;13(11):775-82.患者比例(%)010203040506070809010036%18%消化道內(nèi)鏡檢查HCV(+)組對(duì)照組P<0.0001153/427136/74915%7%流產(chǎn)P=0.02562/42755/74960%43%肌注P=0.027257/427319/74916%7%靜注68/42754/749P=0.02715%8%62/42762/749P=0.006美容24%14%美甲、修腳P=0.007104/427101/749丙肝醫(yī)護(hù)人員是HCV易感人群余為民,等.肝臟.2008;13(2):112-4.洪楷,等.放射免疫學(xué)雜志.2004;17(6):471-3.CatalaniC,etal.EurJEpidemiol.2004;19(1):73-7.醫(yī)護(hù)人員一般人群中國(guó)廣東12其他科室口腔科醫(yī)護(hù)人員一般人群P<0.01P<0.01人數(shù)比例%

0.984.62

10.42.622.93

0.98中國(guó)上海11醫(yī)護(hù)人員一般人群意大利13P<0.014.7

1.6外科醫(yī)技6.35.7丙肝三、中國(guó)各地肝癌患者的HCV陽(yáng)性率廣東朝鮮族漢族北京東北江蘇山東陜西延邊HCV陽(yáng)性率(%)010203040陳青,等.廣東醫(yī)學(xué).20O0;21(7):551-3.唐曉敏,等.實(shí)用預(yù)防醫(yī)學(xué).1997;4(3):135-6.何苗,等.中國(guó)公共衛(wèi)生.2008;24(6):709-10.郭亞蘭,等.中國(guó)交通醫(yī)學(xué)雜志.2004;18(6):679.李忠培,等.社區(qū)醫(yī)學(xué)雜志.2006;4(1):20-1.羅春英,等.中國(guó)熱帶醫(yī)學(xué).2005;5(5):1011,1021.李在健碩士畢業(yè)論文,導(dǎo)師:樸東明.丙肝非傳染病科室的丙肝會(huì)診機(jī)制有待完善大部分成人患者可以自愈所有患者發(fā)病時(shí)癥狀明顯越是早期治療越容易治愈基本不會(huì)轉(zhuǎn)化為肝硬化和肝癌雖然有超過(guò)60%的外科醫(yī)生知道丙肝應(yīng)該及早治療，但是對(duì)于丙肝的疾病危害仍然認(rèn)識(shí)不足，且院內(nèi)丙肝會(huì)診機(jī)制有待完善檢查結(jié)果存檔，表明以后感染HCV與本次就診無(wú)關(guān)告知患者上報(bào)醫(yī)院相關(guān)部門提醒患者到?？凭驮\或請(qǐng)專科醫(yī)生會(huì)診中華醫(yī)學(xué)會(huì)第16屆全國(guó)外科學(xué)術(shù)會(huì)議現(xiàn)場(chǎng)問(wèn)卷調(diào)研；醫(yī)學(xué)專業(yè)網(wǎng)絡(luò)、媒體調(diào)研丙肝四、丙肝防治策略疾病特點(diǎn)傳染病防治策略丙肝防治策略重要意義無(wú)丙肝疫苗保護(hù)易感人群早篩查提高大眾自我保健意識(shí)起病隱匿、途徑明確控制傳染源早診斷提高臨床醫(yī)生的認(rèn)知和重視程度慢性化率高可以治愈切斷傳播途徑早治療改善預(yù)后，減輕疾病負(fù)擔(dān)丙肝慢性丙肝的定義慢性丙肝的定義抗HCV(+)HCV-RNA(+)維持6個(gè)月以上伴ALT↑或ALT正常丙肝國(guó)內(nèi)外丙肝治療標(biāo)準(zhǔn)方案μ基因型 IFN-α 劑量RBV療程I型，4-6型PEG-IFN-α-2aIFN-α180μg/W1000-1200mg/d48w2、3型，HCVRNA＜6×105PEG-IFN-α-2aIFN-α180μg/W3-5mu/次800mg/d15mg/kg/d24w2、3型，HCVRNA＞6×105同I型丙肝各國(guó)指南一致推薦PEG-IFNα+RBV（聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林）作為丙肝初治患者的首選方案2004年中國(guó)指南PEG-IFNα與利巴韋林聯(lián)合應(yīng)用是目前最有效的抗病毒治療方案2009年AASLD指南慢性丙肝的最佳治療方案是PEG-IFNα聯(lián)合利巴韋林2011年EASL指南慢性丙肝的一線治療方案是PEG-IFN聯(lián)合利巴韋林2012年APASL指南慢性丙肝的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案是PEG-IFN聯(lián)合利巴韋林EASL.JHepatol.2011;55(2):245-64.GhanyMG,etal.Hepatology.2009;49(4):1335-1374.

OmataM,etal.HepatologyInternational.2012;6(2):409-435.中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲(chóng)病學(xué)分會(huì).中華內(nèi)科雜志.2004;43(7):551-555.丙肝派羅欣?聯(lián)合利巴韋林

治療中國(guó)慢性丙型肝炎患者療效提高更為顯著干擾素24周1998年1干擾素48周1998年1干擾素+RBV1998年1,2派羅欣?聯(lián)合利巴韋林2000年3派羅欣?+RBV治療中國(guó)慢性丙型肝炎患者2008年41.McHutchisonJGetal.NEnglJMed.1998;339:1485-1492.2.PoynardTetal.Lancet.1998;352:1426-1432.3.HadziyannisSJ.AnnInternMed.2004.4.

YuML,etal.Hepatology,2008;47(6):1884-93.6134163010203040506070SVR(%)8079丙肝派羅欣?

－－創(chuàng)新性藥物設(shè)計(jì)，維持一周內(nèi)高而穩(wěn)定的血藥濃度，給藥更方便1.KozlowskiA,etal.BioDrugs2001;15:4192.PerryC,JarvisB.Drugs2001;61:22633.GlueP,etal.ClinPharmacolTher2000;68:5564.ROFERONa

-A.PDR

?.56thed.2002.INTRONaA.PDR

?.56thed.2002.

5.PerryCM,JarvisB.Drugs.2001;61:2263-22886.DelgadoCetal.ClinRevTherDrugCarrierSyst.1992;9:249-304.7.Hoffmann-LaRoche.RocheFacets.時(shí)間血清干擾素水平

(U/mL)一周高劑量普通干擾素α派羅欣?(聚乙二醇干擾素α-2a[40KD])普通干擾素α普通干擾素α的局限性皮下注射后快速吸收血清濃度波動(dòng)大抗病毒程度不充分系統(tǒng)分布廣腎臟清除率高血清半衰期短（2至5小時(shí)）干擾素聚乙二醇化后：延長(zhǎng)血漿半衰期降低清除率降低免疫原性聚乙二醇化后的干擾素特點(diǎn)決定于：PEG部分的結(jié)構(gòu)（例：大小，分支，結(jié)合鍵的強(qiáng)度）結(jié)合位點(diǎn)丙肝IFN活性(U/ml)BailonP,etal.BioconjugateChem.2001;12:195-202.1.BailonP,etal.BioconjugateChem2001;12:195;2.KozlowskiA,etal.BioDrugs2001;15:419.051015202530354045時(shí)間（小時(shí)）110100100010000派羅欣?

普通IFN派羅欣?創(chuàng)新性設(shè)計(jì)，抗病毒活性更為持久，

一周內(nèi)有效抑制病毒修飾減少抗體阻止蛋白降解降低給藥頻率延長(zhǎng)半衰期丙肝派羅欣?創(chuàng)新性設(shè)計(jì)，更符合患者需求藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)IFN

派羅欣ò

分布容積，L31–986–14集中分布在血液和肝臟，無(wú)需按體重調(diào)節(jié)劑量清除率，mL/h11,800–16,17080藥物在體內(nèi)留存時(shí)間長(zhǎng)吸收半衰期，h2.350藥物持久吸收，實(shí)現(xiàn)真正的一周一次峰/谷比值無(wú)限1.5-2.0一周內(nèi)血藥濃度波動(dòng)小，維持穩(wěn)定清除半衰期，h2–577延長(zhǎng)半衰期，維持7天穩(wěn)定的血藥濃度1.PerryCM,JarvisB.Drugs.2001;61:2263-2288.2.GluePetal.ClinPharmacolTher.2000;68:556-567.3.PEG-IntronPI.4.ROFERON?-A.PI.5.FosterGR.AlimentPharmacolTher.2004;20(8):825-30.6.INTRON?A.PI.7.PEGASYSPI.丙肝國(guó)際3期臨床Fried研究——

派羅欣?SVR率全面優(yōu)于普通干擾素FriedMW,etal.NEnglJMed.2002;347:975-82.P<0.001P=0.01P=0.005SVR(%)療程48周，隨訪24周丙肝國(guó)際III期臨床研究證實(shí)派羅欣?

對(duì)各種基因型和病毒載量的

療效都顯著優(yōu)于普通干擾素≤2x106copies/mL>2x106

copies/mL≤2x106

copies/mL>2x106

copies/mLIFNa-2b+RBVPEG-IFN-2a(40KD)+RBV基因型1型基因型2/3型FriedMWetal.NEnglJMed.2002SVR(%)丙肝中國(guó)注冊(cè)臨床研究印證了派羅欣?國(guó)際結(jié)果派羅欣?同樣造福中國(guó)慢性丙型肝炎患者P<0.0001SVR(%)徐道振,等.中華傳染病雜志,2004,22(4)：221-224.P=0.003P=0.003療程24周，隨訪24周丙肝SVR率

RR,95%CI

IFN+RBV更好PEG-IFN+RBV更好0.5

1

2

5

10

派羅欣?+RBVvs.普通INF+RBV亞組匯總分析P<0.00012.26[1.56,3.26]薈萃分析PEG-IFNα-2b+RBVvs.普通INF+RBV

亞組匯總分析P=0.23

總體分析P=0.0031.21[0.89,1.63]1.76[1.21,2.56]PEG-IFN+RBVvs.普通INF+RBV

中國(guó)臨床實(shí)踐說(shuō)明

僅有派羅欣?的SVR率顯著優(yōu)于普通干擾素?cái)?shù)據(jù)來(lái)源：美國(guó)MEDLINE、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）；共有7項(xiàng)研究符合篩選標(biāo)準(zhǔn)，患者總數(shù)398例，所有患者均為華裔人種ZhaoSH,etal.IntJClinPract,2009;63(9):1334-9.

丙肝國(guó)際III期臨床研究證明

派羅欣?治療方案的安全性優(yōu)于普通干擾素治療期間不良反應(yīng)事件

(差異%)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)異常停羅欣?180μg/wk+RBV1000/1200mgIFNalfa-2b+

RBV1000/1200mg不良事件停藥疲乏頭痛發(fā)熱

肌痛

寒顫

失眠惡心關(guān)節(jié)痛抑郁

IFNα-2b不良事件發(fā)生率更高派羅欣?不良事件發(fā)生率更高FriedMW,etal.NEnglJMed.2002;347:975-82.P=0.01P

=0.02P<0.001P<0.001丙肝中國(guó)派羅欣?注冊(cè)研究也同樣印證派羅欣?的不良反應(yīng)發(fā)生率與普通干擾素相似派羅欣?180mg(％)Roferon-A3MU(％)P值臨床癥狀發(fā)熱、寒戰(zhàn)56(52.8)61(59.8)0.311肌痛、背痛、全身酸痛53(50.0)44(43.1)0.321頭痛45(42.6)46(45.1)0.701失眠35(33.0)16(15.7)0.004嗜睡18(17.0)14(13.7)0.515脫發(fā)13(12.3)6(5.9)0.110惡心、嘔吐7(6.6)4(3.9)0.388實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常中性粒細(xì)胞下降15(15.2）24(25.5)0.073血小板下降34(33.7）19(20.2）0.035丙肝派羅欣?治療更有利于中國(guó)丙肝患者延長(zhǎng)生存時(shí)間，提高生活質(zhì)量05101520253035總體生命年質(zhì)量調(diào)整生命年派羅欣?方案普通干擾素方案年

中國(guó)慢性丙肝患者派羅欣?180μg/周+利巴韋林1000mg/天治療方案；普通干擾素5MIU×3/周+利巴韋林1000mg/天治療方案ChenW,etal.1stAsiaPacificPerspectivesinHepatitisForum,Saigon,2011.

丙肝派羅欣?治療更有利于中國(guó)丙肝患者降低總體治療費(fèi)用ChenW,etal.1stAsiaPacificPerspectivesinHepatitisForum,Saigon,2011.

派羅欣?180μg/周+利巴韋林1000mg/天治療方案，每周支出￥1364.58；普通干擾素5MIU×3/周+利巴韋林1000mg/天治療方案，每周支出￥214.08。

62552912052199120927020000400006000080000100000120000140000派羅欣?組普通干擾素組其他醫(yī)療支出/例藥物支出/例中國(guó)慢性丙肝患者支出（￥）

派羅欣?IFN慢性丙肝24,32856,360代償性肝硬化17,24139,941失代償性肝硬化6,11614,169肝癌2,0774,812肝移植2,4375,646合計(jì)52,199120,927其他醫(yī)療支出丙肝丙肝抗病毒的RGT策略（應(yīng)答指導(dǎo)用藥方案）RVR(快速應(yīng)答)：治療4周是血清HCV-RNA轉(zhuǎn)陰。如取得RVR，可獲得SVR為76-100%*（敏感實(shí)時(shí)定量PCR）RNA＜50IU/mlEVR(早期應(yīng)答)：治療12周時(shí)血清HCV-RNA轉(zhuǎn)陰。如取得EVR，最終SVR可達(dá)72%，未達(dá)者最終SVR為0-2%。①cEVR(完全早期應(yīng)答)②pEVR（部分早期應(yīng)答）DVR（延遲應(yīng)答）：治療12周時(shí)，HCV下降＞2log，但未達(dá)到檢測(cè)不到水平，而24周檢測(cè)不到。丙肝（療程可延長(zhǎng)至72周或加大劑量）NR（無(wú)應(yīng)答）：標(biāo)準(zhǔn)治療24周血清HCV-RNA仍可檢出①完全無(wú)應(yīng)答（24周下降≤2log）②部分無(wú)應(yīng)答（24周下降≤＞2log）對(duì)于NR應(yīng)停止治療丙肝PEG-INF-α+RBV完全無(wú)應(yīng)答部分無(wú)應(yīng)答治療后反彈初治普通INF40-50%重新獲得SVR丙肝丙肝治療失敗的影響因素及處理丙肝丙肝治療越早，治愈率越高SnoeckE,etal.BrJClinPharmacol.2006;62(6):699-709.

丙肝派羅欣?

足劑量、足療程、聯(lián)合治療

SVR率達(dá)75%對(duì)治療12周獲得早期病毒學(xué)應(yīng)答的390例患者進(jìn)行療效和用藥分析全量*n=245（62.8%)持續(xù)性病毒學(xué)應(yīng)答75%(n=184)1.FerenciP.AASLDAnnualMeeting.2001.;2.M.W.Fried.NEJM.2002n=94(24.1%)減量持續(xù)性病毒學(xué)應(yīng)答67%(n=63)停藥或脫落n=51(13.1%)持續(xù)性病毒學(xué)應(yīng)答12%(n=6)*全量：至少應(yīng)用了原定80%的試驗(yàn)藥物，完成38周的治療（原定治療時(shí)間的80%）III期臨床中，453例慢丙肝患者接受派羅欣?聯(lián)合利巴韋林治療丙肝派羅欣?

足劑量、足療程、聯(lián)合治療

基因1型患者SVR率達(dá)67%對(duì)治療12周時(shí)獲得早期病毒學(xué)應(yīng)答的240例患者進(jìn)行療效和用藥情況分析全量*n=151（62.9%)持續(xù)性病毒學(xué)應(yīng)答67%(n=105)1.FerenciP.AASLDAnnualMeeting.2001.;2.M.W.Fried.NEJM.2002n=61(25.4%)減量持續(xù)性病毒學(xué)應(yīng)答

56%(n=63)停藥或脫落n=28(11.7%)持續(xù)性病毒學(xué)應(yīng)答

7%(n=2)*全量：至少應(yīng)用了原定80%的試驗(yàn)藥物，完成38周的治療（原定治療時(shí)間的80%）III期臨床中，基因1型慢丙肝患者（n=298例）接受派羅欣?聯(lián)合利巴韋林治療丙肝Boceprevir、Telaprevir丙肝慢性丙肝的篩查、診斷流程丙肝抗原抗體檢測(cè)（+）丙肝病毒定性檢測(cè)（+）丙肝病毒定性檢測(cè)（—）已經(jīng)自愈丙肝病毒的基因型檢測(cè)基因1型基因2/3型派羅欣+RBV聯(lián)合方案治療HCVRNA定量檢測(cè)派羅欣+RBV聯(lián)合方案治療