ICS 11.020CCS C05團 體 標 準T/CACM1622—2024中藥上市后安全性評價數據分析方法指南Guidelinesfordataanalysismethodsofsafetyevaluationonpost-marketingChinesepatentmedicine2024112520241125中華中醫藥學會發布目次目次PAGE\*ROMANPAGE\*ROMANI前言 II引言 III112范引文件 13語定義 14藥市安性數據本求 24.1相性 24.2真性 24.3全性 24.4完性 24.5可源性 24.6倫性 25藥市安性數據源 25.1ADR/ADE監等系統 25.2臨研究 25.3藥毒研究 25.4期文獻 35.5灰文獻 36藥市安性數據析法 36.1描性計析 36.2比失法 36.3貝斯法 46.4關規則 46.5決樹 56.6回分析 56.7Meta分析 66.8神網絡 76.9隨森林 76.10支向機 8參考獻 9前言前言PAGE\*ROMANPAGE\*ROMANII本文件按照GB/T1.1—2020《標準化工作導則第1部分：標準化文件的結構和起草規則》的規定起草。本文件起草單位：北京中醫藥大學、河南中醫藥大學、天津中醫藥大學、華西醫院中國循證醫學北京本文件主要起草人：吳嘉瑞、張俊華、孫鑫、荊志偉、李霞、蔡永銘、張曉朦。本文件參與起草人（按姓氏筆畫排序）：丁長松、于子凱、于棟華、王連心、王伽伯、王輝、方曉艷、田金徽、付長庚、劉樹民、劉瑞新、劉鑫馗、朱鑫、李欣、李修洋、李海、宋學坤、邱曉燕、T/CACM1622—2024T/CACM1622—2024IIIIII引 言近年來，中藥上市后安全問題引起業內廣泛關注，安全性評價成為熱點研究領域。特別是中藥注射劑等重點品種的安全性再評價工作在國家藥品監督管理局指導下持續推進，取得較大進展。然而，由于中藥安全問題影響因素復雜、關聯關系判斷難、數據分析方法應用局限等瓶頸，中藥上市后安全性評價的高質量研究尚為數不多，海量的中藥安全相關數據沒有被充分利用。如何高質量開展中藥上市后安全性評價已成為我國藥物警戒工作中最具挑戰性的內容，特別是高效識別中藥不良反應信號、判斷不良反應與中藥之間關聯關系、分析誘發中藥不良反應發生的關鍵因素等科學問題備受關注。通過梳理和明晰相關數據分析方法在中藥上市后安全性評價中的適用性和應用場景，可以為上市后安全本文件以中藥上市后安全性評價數據分析為科學問題切入點，通過文獻整理與挖掘深入解析常用臨床數據分析方法的特點，結合專家調研、訪談、會議論證等方式，明確中藥上市后安全性評價相關數據分析方法的適用性和應用場景，規范中藥安全性評價相關數據的統計挖掘，為藥品監管部門、藥品上市許可持有人、藥品生產企業、醫療機構、高校與科研院所開展中藥上市后安全性評價數據分析提供指導與標準。鍵影響因素研究》（編號：81473547）、國家中醫藥管理局青年岐黃學者培養項目（文件號：國中醫2022256號（2020MZ298-110101）T/CACM1622—2024T/CACM1622—2024PAGEPAGE1中藥上市后安全性評價數據分析方法指南范圍本文件提供了中藥上市后安全性評價的數據基本要求、數據來源和分析方法的建議。本文件適用于藥品監管部門、藥品上市許可持有人、藥品生產及經營企業、醫療機構、高校與科研院所開展中藥上市后安全性評價使用。本文件沒有規范性引用文件。下列術語和定義適用于本文件。3.1上市藥 post-marketingChinesepatentmedicine已經獲得國家藥品監督管理部門批準，并在市場上銷售和使用的中藥。3.2中藥市安性價 safetyevaluationofpost-marketingChinesepatentmedicine以上市中藥為研究對象、以臨床安全性為主要研究目的的醫學研究。3.3藥品良應 adversedrugreaction；ADR合格藥品在正常用法用量下出現的與用藥目的無關的有害反應。3.4藥品良件 adversedrugevent；ADE藥品治療過程中出現的不良臨床事件，不一定與該藥有因果關系。3.5信號 signal來自一個或多個來源的，提示藥品與事件之間可能存在新的關聯性或已知關聯性出現變化，且有必要開展進一步評估的信息。相關性與中藥上市后安全性評價的目的相關聯，以確保研究結果能為上市中藥的用藥決策提供基礎，如上市中藥藥品不良反應/事件（ADR/ADE）案例等。真實性要求數據來源可靠，記錄真實、準確，能夠客觀反映中藥安全問題的真實情況。上市中藥安全性評價的數據來源較多，針對同一問題盡可能選擇相對質量較好的數據，以確保結果的可靠性，增強評估結論的可信度。全面性ADR/ADE、ADR/ADE信息（如DR/DEAD/AD完整性數據應力求完整，需緊密圍繞研究目標，避免存在數據大量缺失情況，以確保最終分析結果的精確性。數據應可溯源，每一個數據都應能夠提供明確的來源和更新記錄，提高數據分析的透明度，確保數據分析結果的可信度。倫理性涉及患者數據使用需要符合醫學倫理學規范，遵循數據安全與隱私保護及相關法規文件要求，尊重和保護受試者合法權益。ADR/ADE通過國家ADR/ADE監測系統、醫院信息系統（HIS系統中藥ADR/ADE以藥物臨床評價為目標的研究，包括隨機對照試驗、生態學研究、橫斷面研究、病例對照研究、隊列研究等。國內外期刊中收載的中藥上市后安全性評價相關原始文獻，包括中藥ADR/ADE個案報告、中藥ADR/ADE群案報告、中藥毒理研究等。未公開發表的文獻，包括學位論文、會議論文、產品報告等。描述性統計分析是指通過收集、整理、匯總、分析和展示數據，以了解數據的分布、中心趨勢、離散程度和相關性等的過程。定量資料數據，先進行正態性檢驗，如果變量近似正態分布一般采用平均數和標準差，偏態分布需采用中位數和四分位間距。描述性統計主要考察指標包括：——頻數及百分比，用以描述數據的分布情況；——平均數、中位數，用以反映數據的集中趨勢；——標準差、四分位數、變異系數，用以觀察數據離散程度。描述性統計的主要應用場景包括：上市中藥ADR/ADE發生率分析，上市中藥ADR/ADE臨床表現分布分析，上市中藥ADR/ADE影響因素分析等，用以描述性分析ADR/ADE的基本特點。ADR/ADE“藥品—不良事件”組合比值失衡程度的計算基于2×2值失衡指標95比值失衡法的主要考察指標包括：報告比（repringrtio，RR、信息成分（inormtiocompoen，ICproortonarprtinraioPRR（rporinodratio，ROR）比值失衡法主要應用于上市中藥ADR/ADE信號發現，推斷上市中藥與ADR/ADE間可能存在的因果關系。ADR/ADE因果樸素貝葉斯法假定誘發ADR/ADE的各種因素相互獨立。以藥物引發了ADR/ADE為假說，通過收ADR/ADEADR/ADE貝葉斯網絡可表示聯合條件概率分布，允許在變量的子集間定義條件獨立性，提供一種因果關系圖形，可用于非獨立誘因ADR/ADE分析。貝葉斯法主要應用場景包括：——ADR/ADE與藥物的關聯評價，利用貝葉斯法計算ADR/ADE與藥物之間的關聯程度，從而識別可能引起ADR/ADE的上市中藥；——ADR/ADE影響因素分析，分析ADR/ADE與用藥劑量、療程、聯合用藥等用藥因素間的關系，分析誘發ADR/ADE的主要影響因素；——ADR/ADE預測，可利用貝葉斯法結合已有的病例數據，構建上市中藥ADR/ADE預測模型。關聯規則是通過分析數據中屬性值之間的關聯關系，發現ADR/ADE與相關屬性的關聯模式的一種數據挖掘方法。關聯規則形如X（藥物、患者、用藥情況等相關信息）—＞Y（不良反應發生）的蘊涵式，分析路徑包括以下步驟：——識別所有的頻繁項目集，即支持度高于研究預期設定的最低支持度的項目組合；——從識別出的頻繁項目集中構造關聯規則，并確保置信度高于研究預期設定的最低置信度，可以通過Apriori算法、FP-growth算法等分析ADR/ADE與相關屬性間的關聯關系。關聯規則的主要考察指標包括：支持度、置信度、提升度、頻繁度等。關聯規則主要應用于上市中藥ADR/ADE影響因素分析，如分析不同因素（患者特征、藥物自身特征、用藥條件等）對ADR/ADE發生的影響，找到潛在關聯規律為安全性評價和風險管理提供支持。決策樹決策樹是一種基于樹狀結構進行決策分析的數據挖掘方法，可自上而下生成分類預測圖模型。ID3C4.5CART決策樹的主要考察指標包括：信息增益、增益率、基尼指數、互信息，并以樹狀圖模型來表示決策規則和關鍵因素。ADR/ADEADR/ADEADR/ADE回歸分析是研究因變量（或反應變量）和一個或多個自變量（或解釋變量）之間相互作用和相關性的一種分析方法。根據數據類型不同分為連續型變量、分類變量、計數型變量、生存時間數據等。LogisticOddsPoissonPoissonCoxOR95（confidenceinterval，CI）ADR/ADE、ADR/ADEMetaMeta分析是一種針對同一科學問題的多個研究結果進行總結、分析的方法。在安全性評價中可選用常規Meta分析、單率Meta分析、網狀Meta分析等。etataRCT（nRC單率Meta分析基于單臂試驗開展，用以探討ADR/ADE發生率、死亡率以及ADR/ADE發生的相關因素等。Meta分析的主要考察指標包括：oddraio,O（rlatvesk,R——連續變量，考察平均差（meandifference,MD、標準化平均差（standardizedmeandiffeenc,SMeta（aeadercrveAUCMetaADR/ADEADR/ADE整體發ADR/ADEADR/ADE神經網絡是一種模仿生物神經網絡工作機制的計算模型，是由大量處理單元互聯組成的非線性、自適應信息處理系統。神經網絡的計算方法基于神經元之間的連接和權重，通過不斷的學習和調整，實現對輸入數據的處理和輸出。其分析過程主要包括輸入處理、激活函數、權重更新、輸出處理等步驟。常見的神經網絡包括多層感知機、卷積神經網絡、循環神經網絡等。AUCADR/ADEADR/ADEADR/ADEADR/ADE影響，預測未發生ADR/ADEADR/ADEADR/ADE隨機森林是一個用隨機方式建立的包含多個決策樹的分類器，其基本單元是決策樹，通過集成多個模型，將各個結果進行投票或平均，以得到最終的預測。隨機森林的建模過程為：——從原始數據集中使用自主采樣法抽取樣本，形成多個子數據集；——對每個子數據集，構建一個決策樹。在每個節點，隨機選擇一部分特征進行分裂；——重復以上步驟，直到生成指定數量的決策樹。隨機森林法的主要考察指標包括：基尼指數、信息增益、增益率和袋外錯誤率等。隨機森林法主要應用于上市中藥ADR/ADE影響因素分析、ADR/ADE預測等，探索各種變量與ADR/ADE之間的關聯，評估在某種危險因素條件下發生ADR/ADE的概率等。支持向量機是一種尋找最優決策邊界（或稱為超平面）的監督學習方法，通過核函數將數據映射到高維特征空間，并在特征空間中尋找一個最優的超平面，以實現對新數據的分類和預測。21。當遇到多分類問題時，一般建議轉化成眾多二分類問題組合，并獲得相應的解。還可以與神經網絡等支持向量機法的主要考察指標包括：特征向量之間的距離、支持向量、超平面。支持向量機法主要應用于上市中藥ADR/ADE預測。參 考 文 獻[M]2024.王永炎，杜曉曦，呂愛平.中藥上市后臨床再評價設計方法與實施[M][M]2020.M，2018.[5]M2016.M2018.吳嘉瑞,張冰.試論數據挖掘決策樹方法在藥物警戒研究中的應用[J].中國藥物警戒雜志，2012,9(129-32.J485-487.JiaweiHanMichelineKamber,JianPeiDataMining:ConceptsandTechniques,ThirdEdition.2012,8.2017,26(1):19-26.[J]2019,28(1):5-9.謝雁鳴,廖星,姜俊杰,等.中成藥上市后安全性醫院集中監測技術規范[J]2019,44(14):2896-2901.李振吉,翁維良.中成藥上市后臨床研究方法技