急性心肌梗死的溶栓治療李長江2014.08.2青島市中心醫院2急性冠狀動脈綜合癥（ACS）發病機制

斑塊破裂＋血栓形成STE-ACS：血栓持續閉塞，“紅血栓”NSTE-ACS：血栓斷續閉塞，主要為血小板血栓，即“白血栓”青島市中心醫院3AMI治療歷程1960s以前

—保守治療，住院死亡率可高達30％1960s

—CCU有效治療心律失常，住院死亡率約為15％1980s—冠脈內及隨后的靜脈溶栓，住院死亡率<10%左右1990s

—直接PTCA及/或支架置入，住院死亡率5％左右青島市中心醫院4凝血過程

3個步驟：①因子Ⅹ激活成Ⅹa②因子Ⅱ（凝血酶原）激活成Ⅱa（凝血酶））③因子Ⅰ（纖維蛋白原）激活成Ⅰa（纖維蛋白）因子Ⅹ的激活通過：內源性途徑（Ⅻ，Ⅺ，Ⅸ，Ⅷ）；外源性途徑（Ⅲ，Ⅶ）。

血小板（提供磷脂表明）在兩途徑中起重要作用

青島市中心醫院5纖溶過程

激活物（溶栓劑）↓纖溶酶原→→→→→→纖溶酶←抑制劑

↓

纖維蛋白（纖維蛋白原）→→降解產物青島市中心醫院6

溶栓劑分類按對纖溶酶激活方式分為：

直接：

t-PA,UK,scu-PA,APSAC

間接：SK按對纖維蛋白的選擇性分為：

選擇性：t-PA,scu-PA

非選擇性：SK，UK,APSAC*scu-PA：單鏈尿激酶-纖溶酶原激活劑

APSAC：乙酰化纖溶酶原-鏈激酶激活劑復合物青島市中心醫院7溶栓劑分代第一代：UK，SK第二代：t-PA,scu-PA第三代：t-PA突變體等青島市中心醫院8各種溶栓劑簡介(第一代)鏈激酶（SK）①由C組β溶血性鏈球菌產生②半衰期10－33分鐘③需與纖溶酶原結合后才可激活纖溶酶原（間接激活作用）④用法：150萬U，60分鐘靜滴⑤抗原性，過敏反應，低血壓⑥纖溶非特異性：血液循環（血漿）及血栓處纖溶酶原青島市中心醫院9各種溶栓劑簡介(第一代)尿激酶（UK）①腎臟產生，可從尿中提取②無抗原性③非特異性纖溶激活劑④用法：2.2萬U/kg，30分鐘靜滴（150萬U+NS100ml，30min靜滴）青島市中心醫院10各種溶栓劑簡介（第二代）乙酰化纖溶酶原-鏈激酶激活劑復合物（APSAC）

①理論上有選擇性，臨床未證實

②半衰期95分鐘，可靜推，30毫克一次性

③有抗原性青島市中心醫院11各種溶栓劑簡介（第二代）組織型纖溶酶原激活劑(t-PA,rt-PA)①人血管內皮合成②絲氨酸類蛋白酶③與纖維蛋白結合時活性加強（特異性）④半衰期短5分鐘⑤加速給藥法：100毫克67％頭30分鐘，33％后60分鐘⑥小劑量給藥法：8毫克沖擊，42毫克90分鐘青島市中心醫院12阿替普酶（t-PA）推薦用法

加速給藥：

15mgiv，0.75mg/kg靜滴或泵入30分鐘，0.5mg/kg靜滴或泵入60分鐘總量<100mg青島市中心醫院13各種溶栓劑簡介（第二代）單鏈尿激酶纖溶酶原激活劑（scu－PA）①1979年人尿中發現，UK前體②在血漿中無活性③不被PAI－1抑制④選擇性受劑量影響，最適劑量40－70mg，60分鐘IV⑤劑量大時選擇性部分喪失青島市中心醫院14第二代溶栓劑t-PA及scu-PA是纖維蛋白的特異性(選擇性)溶栓劑，避免了體循環纖溶狀態，據認為體循環纖溶狀態是導致出血的主要原因t-PA及scu-PA在治療劑量時仍可產生輕度體循環纖溶狀態。t-PA腦出血發生率仍輕度高于鏈激酶(0.7％對0.55%)青島市中心醫院15第二代溶栓劑第二代溶栓劑有4個重要的缺點(limitations)：

1．

90分鐘TIMI3級只有50％，(15-40％不能早期再灌注)2．

獲此前向血流平均約需45分鐘

3．

10％左右的再堵率(5-25%)4．

顱內出血并發率0.3-0.7%青島市中心醫院16研發第三代溶栓劑第3代溶栓劑：研制目的：提高對FIB特異性；延長半衰期；減少出血主要采用分子生物學及基因工程技術研發t-PA突變體，嵌合體（兩種PA有效成分融合）及抗體標靶物

青島市中心醫院17各種溶栓劑簡介（第三代）重組纖溶酶原激活劑（r-PA）①半衰期15分鐘②給藥法：靜推，1000萬U兩次，間隔30分鐘③比t-PA更快恢復血流青島市中心醫院18各種溶栓劑的特性區別纖維蛋白選擇性：

＋＋＋：TNK－tPA、葡激酶、吸血蝠PA(vb-PA)

＋＋：t-PA

+

：r－PA、scu-PA、n-PA

－：SKUKAPSAC青島市中心醫院19各種溶栓劑的特性區別抗原性：SK，葡激酶，APASC激活方式：

直接：t-PA家族(rt-PA,TNK-tPA,rPA,nPA),APSAC,UK,scu-PA

間接：SK，葡激酶，吸血蝠PA青島市中心醫院20各種溶栓劑的特性副作用：共同點是出血。腦出血：nPA>t-PA>TNK-tPA再堵再堵后是否可溶栓，劑量如何？青島市中心醫院21溶栓劑給藥途徑

冠脈內給藥：早年應用，適于SK或UK非選擇性溶栓藥，可減少劑量

SK：2萬U沖擊，2～4千U/分，再通后減半維持1小時，總量25～50萬U

UK：4萬U沖擊，8千U/分，再通后減半維持1小時靜脈用藥適于所有纖溶劑非選擇性溶栓藥SK或UK引起體循環纖溶現象纖維蛋白原小于100mg/dl易出血青島市中心醫院22溶栓治療的適應癥

①AMI持續疼痛>30分鐘，年齡<75歲②心電圖：ST段相鄰兩導聯抬高（肢導聯≥0.1mv，胸導聯≥0.2mv）；或新出現左束支阻滯③癥狀出現時間：最好<6小時，次之6－12小時。≥12小時依情況定晚期通暢的益處：①作為形成側枝的備用血管②電穩定作用③左室應力下降及降低室壁瘤形成④減輕左室重構及擴張

當然再灌注越早越好

青島市中心醫院23溶栓治療絕對禁忌癥

活動性出血懷疑夾層A瘤最近有頭部外傷或顱內腫瘤出血性腦卒中史（原定小于半年）<2周大手術或創傷凝血功能障礙青島市中心醫院24溶栓治療相對禁忌癥

高血壓180/110mmHg＃活動性消化性潰瘍＃腦血管意外史正用抗凝治療延長CPR＃DM出血性視網膜病懷孕＃心原性休克？

#以往為絕對禁忌癥青島市中心醫院25溶栓過程中注意事項

爭分奪秒，越早越好迅速詢問病史，有無禁忌癥查相關化驗，凝血系統，血型溶栓過程中密切觀察癥狀和體征變化查心肌酶變化（10小時后2小時一次）青島市中心醫院26溶栓治療的療效溶栓劑與安慰劑比較：

1994Lancet，薈萃分析，9個大臨床試驗：GISSI－1，ISAN，AIMS，ISIS－2，ASSET，USAM，ISIS-3，EMERAS，latue

方法：隨機納入溶栓及安慰劑組病例數：58600(總)青島市中心醫院27溶栓治療的療效病例特點：68％有ST段抬高，4％新出現束支阻滯，其余為ST段壓低或其它ECG不正常者

62％6小時內來醫院，90％患者<75歲

20％OMI病史，75％為男性，10％伴DM4％初始收縮期血壓<100mmHg14%竇速(>100次/分)青島市中心醫院28溶栓治療的療效結果

1.從ECG來說前壁ST抬高及束支阻滯者，死亡率降得最低，所有ST抬高者均從溶栓中獲益。ST壓低者，溶栓后死亡率上升。

2．越早溶栓獲益越大，每延緩1小時，死亡率增加2％。>12h溶栓者幾乎不獲益

3．年輕者獲益更大：按比例死亡率降低，獲益最大的為<55歲者，但絕對死亡率降低獲益最大者為55－74歲患者(病人比例大)。>75歲者按比例死亡率降低最少，但其絕對死亡率降低與<55歲者相似。青島市中心醫院29溶栓治療的療效4．低血壓及心動過速者顯著獲益(與傳統觀念不同)，因而溶栓治療實用于這些患者，特別在無急診PTCA之可能的情況下。

5．有OMI史及DM患者，亦從溶栓中獲益。

6．從絕對死亡率降低的角度看4h內溶栓者每1000人可多救活約30人。6h內溶栓者每1000人可多救活約20人

7．溶栓組每1000人有3.9人發生額外腦卒中，多發生于0－1天，絕大多數為腦出血，在這4個人中，2例死亡，1例嚴重致殘，1例不殘。年齡大者易發生腦出血

<55歲者，腦出血的增加可以忽略不計青島市中心醫院30溶栓再通臨床標準

①ST段2小時內或其間每半小時下降50％②胸痛2小時緩解70％以上③2小時內出現再灌注心律失常伴低血壓④酶峰提前：CK－MB<14小時；CK<16小時*以上任二條，但②③除外。開始用藥45~60分鐘，持續胸痛和ST段抬高不緩解，溶栓失敗

青島市中心醫院31溶栓再通標準

再通冠造標準TIMI0級：無造影劑通過TIMI1級：有造影劑通過病變TIMI2級：可充盈整根血管，但血流慢TIMI3級：可充盈整根血管，血流正常。這才是治療的目標青島市中心醫院32再灌注的益處

①再灌注后疼痛消失

②急、慢性心衰發生率下降

③增加運動耐量

④更重要的降低急性期及遠期死亡率青島市中心醫院33溶栓治療副作用溶栓的最大副作用(危險)是出血(約2%-5%)，但更大的危險是溶栓失敗(約35%-55%)多個研究表明，越有效的溶栓劑，出血并發癥亦越多顱內出血的發生率：SK：0.1-0.4%,t-PA家族:0.6-1.2%，2－3倍于前者易出血影響因素：年齡、劑型、女性、消瘦

青島市中心醫院34溶栓治療的輔助治療輔助治療的目的：加速溶栓，克服溶栓抵抗及防止再堵。特別是后者。再堵的原因：血管痙攣、血小板聚集、凝塊結合的凝血酶，部分溶解的凝塊，和破裂斑塊的致血栓活性，嚴重殘余狹窄，高剪切力，溶栓劑的促凝及激活血小板活性。溶栓后破裂斑塊暴露，露出的自由凝血酶產生更多的凝血酶刺激血小板聚集，分泌血管收縮物及PAI－1對抗溶栓溶栓劑激活上述過程→再堵

青島市中心醫院35溶栓治療的輔助治療溶栓過程中，抗血小板和抗凝是必要的輔助手段①阿司匹林、氯吡格雷②肝素③低分子肝素④磺達肝癸鈉青島市中心醫院36肝素：應用特異性纖溶酶原激活劑（如阿替普酶、瑞替普酶）治療時，普通肝素劑量：溶栓前給予沖擊量60U/kg（最大量

4000U），溶栓后給予每小時12U/kg（最大量1000U/h），將活化部分凝血活酶時間（APTT）調整至50～70s，持續48h應用非選擇性溶栓藥物（鏈激酶、尿激酶）治療的高危患者（大面積或前壁心肌梗死、心房顫動、既往栓塞史或左室血栓）也可給予普通肝素皮下注射（溶栓12h后）青島市中心醫院37低分子肝素EXTRAC-TIMI25研究為低分子肝素與多種溶栓藥物（鏈激酶、阿替普酶、瑞替普酶、替奈普酶）聯合應用提供了證據可以選擇那屈肝素、達肝素和依諾肝素如：依諾肝素：溶栓前30mgiv，15min后1mg/kgihq12h，可用至8d，年齡＞75歲或腎功能不全的患者，不給負荷劑量依諾肝素，減少劑量至0.75mg/kg，每天2次商品名：克賽（Clexane），1ml=100mg=10000=Axa

IU規格：0.2ml、0.4ml、0.6ml、0.8ml、1.0ml青島市中心醫院38磺達肝癸鈉間接Xa因子抑制劑。接受溶栓治療的患者，磺達肝癸鈉有利于降低死亡和再梗死風險，而不增加出血并發癥無嚴重腎功能不全的患者[血肌酐<265μmol／L（3.0mg/dl）]，初始靜脈注射2.5mg，隨后每天皮下注射1次(2.5mg)，可用至8d青島市中心醫院39溶栓治療的局限性盡管溶栓治療已有較大進展，但充分而滿意的再灌注率，即使用最好的藥物，90分鐘內TIMI3級血流者不超過60％，而顱內出血發生率在1％左右，嚴重出血并發癥在5％左右

青島市中心醫院40與溶栓有關的介入治療的概念

直接PCI(PrimnryPCI):不進行溶栓而直接PCI補救性PCI(rescuePCI):溶栓失敗者緊急行PCI，前壁梗死可能更有益，對無癥狀下壁AMI者可能無益。即刻PCI：溶栓成功后立即對嚴重殘余狹窄行PCI，目前資料顯示無益處延遲PCI：溶栓后2－7天對具有殘余狹窄病變進