第一章

藥物的化學(huàxué)結構與藥理活性

共三十八頁主要(zhǔyào)內容第一節決定藥理活性的兩個基本因素

一、藥物作用的動力學時相二、藥物作用的藥效學時相第二節藥動學時相的影響因素一、溶解度二、脂水分配系數三、解離度四、蛋白結合第三節藥效學時相的影響因素

一、基本結構二、電子云密度分布(fēnbù)三、立體結構四、官能團之間的距離五、鍵合特性共三十八頁決定(juédìng)藥理活性的兩個基本因素

一、藥物(yàowù)作用的動力學時相二、藥物作用的藥效學時相共三十八頁藥物化學研究的中心內容(nèiróng)之一是藥物的化學結構如何影響生物活性。藥物的化學結構決定了它的理化性質（physicochemicalproperties），并直接影響藥物分子在體內的吸收（absorption）、分布（distribution）、代謝（metabolism）和排泄（excretion）。藥動學時(xuéshí)相的影響因素一、溶解度二、脂水分配系數三、解離度四、蛋白結合共三十八頁藥動學時(xuéshí)相的影響因素

藥物在轉運過程中，必須通過各種生物膜，才能到達作用部位或受體部位。藥物分布到作用部位并且在作用部位達到有效濃度，是藥物與受體結合的基本條件。設計新藥時必須考慮(kǎolǜ)到化合物的理化性質。

理化性質是指一個分子所包含的官能團對其酸堿性、水溶性、分配系數、晶體結構和立體化學等的影響。共三十八頁1．溶解度與生物(shēngwù)活性藥物(yàowù)發揮最佳活性，必須有一定的脂溶性和一定的水溶性共三十八頁2．脂水分配系數(xìshù)與生物活性脂水分配系數（lipid-waterpartitioncoefficient）P是藥物在正辛醇（1-octanol）中和水中分配達到平衡時濃度之比值，即P＝CO/CW，常用(chánɡyònɡ)logP表示，logP＝log（CO/CW）。

logP是構成整個分子的所有官能團的親水性和疏水性的總和，分子中的每一個取代基對分子整體的親水性和疏水性都有影響，即logP＝∑π（fragments）。

共三十八頁P值越大，則藥物的親脂性越高。對于作用于不同系統的藥物，對親脂性的要求(yāoqiú)不同。一般來說，脂水分配系數應有一個適當的范圍，才能顯示最好的藥效。例如，中樞神經系統的藥物需要穿過血腦屏障，適當增加藥物親脂性可增強活性，降低親脂性可使活性降低。易于穿過血腦屏障的適宜的分配系數logP在2左右。

共三十八頁局部麻醉藥基本結構(jiégòu)均由親脂部分、中間連接部分、親水部分三部分組成。親脂部分(bùfen)親水部分中間連接部分脂水分配系數P表示：P=C0/CW合適的脂水分配系數共三十八頁3．解離(jiělí)度與生物活性人體(réntǐ)70%~75%是由水組成的，人服用藥物后可按照稀溶液理論解釋和預測藥物的酸堿性。多數藥物為弱酸或弱堿，其解離度由化合物的解離常數pKa和溶液介質的pH決定。藥物解離后以部分離子型和部分分子型兩種形式存在，以乙酸和甲胺為例，pKa的計算方法為:

共三十八頁弱酸或弱堿類藥物在體液中解離后，離子型與非離子型（分子型）分子的比率由解離指數(zhǐshù)pKa和介質的pH決定。如果知道分子中的官能團是酸性還是堿性，便可預測該分子在給定pH下是否可以被離子化。如果知道該分子中官能團的pKa和分子周圍環境的pH，可定量預測分子的離子化程度。解離度對藥效(yàoxiào)的影響共三十八頁例如，巴比妥酸（barbitalacid）的pKa為4.12，在pH7.4時，99%以上解離，以離子(lízǐ)狀態存在，不能透過細胞膜和血腦屏障，故無鎮靜作用。異戊巴比妥（amobarbital）的pKa為8.0，在pH為7.4時未解離（酸形式）占79.9%，離子化（共軛堿）占20.1%。

酸共軛堿8.0＝7.4+log[酸]/[堿]0.6＝log[酸]/[堿]100.6＝[酸]/[堿]＝3.16/1酸形式(xíngshì)百分比＝（3.16/4.16）×100＝79.9%共三十八頁一個分子中可能含有多種官能團，而具有酸堿兩性。例如，喹諾酮類抗菌藥環丙沙星（ciprofloxacin）含有一個烷基仲胺和一個羧酸基，根據(gēnjù)溶液的pH，這個分子既可以接受一個質子，也可以給出一個質子，或同時發生，因此它既是一個酸，又是一個堿，是一個兩性化合物。在胃腸不同階段，有不同的酸堿性，因此環丙沙星有不同的解離形式，在pH4.0時，烷氨基和羧基均被離子化；在pH1.0~3.5時，只有烷氨基團離子化。1．脂水分配系數(xìshù)與生物活性共三十八頁

吸收率（%）藥物pKapH3.6～4.34.7～5.07.1～7.27.8～8.0水楊酸3.064353010阿司匹林3.54127--苯甲酸4.26236355奎寧8.49114154藥物在體內的解離度取決于藥物的pKa和周圍(zhōuwéi)介質pH的大小。一般情況下，酸性藥物隨介質pH增大，解離度增大，分子型藥物減少，體內吸收率較低解離度對藥效(yàoxiào)的影響共三十八頁4.蛋白(dànbái)結合只有游離型的藥物才能從血液向組織轉運，從而發揮(fāhuī)其藥理活性共三十八頁蛋白(dànbái)結合結構特異性藥物與特定的靶點，通常是生物大分子（例如受體或酶）發生相互作用形成(xíngchéng)藥物-受體復合物，才能產生藥理作用，各種各樣的化學鍵能使這種藥物-受體復合物穩定。這些化學鍵可分為可逆和不可逆兩類。藥物與受體以共價鍵結合是不可逆的，但在大多數情況下，藥物與受體結合是可逆的。

共三十八頁三、藥效學時相的影響(yǐngxiǎng)因素根據藥物在體內的作用方式，把藥物分為：結構特異性藥物（structurallyspecificdrugs）結構非特異性藥物（structurallynonspecificdrugs）。大多數藥物通過與受體或酶的相互作用而發揮藥理作用，藥物結構上細微的改變(gǎibiàn)將會影響藥效，這種藥物稱為結構特異性藥物。共三十八頁結構上微小的改變不改變生物活性的藥物稱為結構非特異性藥物。例如吸入型麻醉藥，其藥理活性主要與藥物在周圍空氣中的局部蒸氣壓與藥物本身的蒸氣壓比率有關。典型的結構非特異性藥物只有在高濃度時才有活性，而結構特異性藥物即使在很低的濃度時也能產生生物效應(xiàoyìng)，其原因之一是該類藥物能利用某些效能擴增機制，例如它們能激活受體，產生第二信使，從而在細胞內發揮作用。共三十八頁結構特異性藥物的活性主要(zhǔyào)取決于藥物與受體的相互作用，藥物與受體形成復合物后才能產生藥理作用，許多因素都能影響藥物和受體間的相互作用，如藥物-受體的結合方式、藥物的各官能團、藥物的電荷分布及立體因素等。共三十八頁非特異性結構藥物：藥物的活性主要與藥物的理化性質有關；結構特異藥物：主要取決藥物的化學(huàxué)結構，也與藥物的理化性質相關結構對藥物活性的影響(yǐngxiǎng)程度，將藥物分類共三十八頁1.藥物的基本結構將具有相同藥理作用的藥物的化學(huàxué)結構中相同或相似的部分，稱為該類藥物的基本結構。磺胺(huánɡàn)嘧啶磺胺甲噁唑

對氨基苯磺酰胺共三十八頁氧氟沙星

諾氟沙星

環丙沙星

喹諾酮類基本(jīběn)結構

抗菌作用(zuòyòng)藥理作用共三十八頁藥物的基本結構決定結構特異性藥物的生物(shēngwù)活性；藥效的必需基團共三十八頁二、電子云密度(mìdù)分布對藥效的影響共三十八頁2．立體(lìtǐ)結構蛋白質和其他生物大分子是非對稱的，藥物與受體分子的識別和結合過程是在三維空間中發生的，立體互補性是實現該過程的重要因素。藥物要與受體結合形成復合物，在立體結構上必須互相適應，即在立體結構上有互補性。立體化學的作用主要包括

幾何異構光學異構構象異構共三十八頁（1）幾何異構：當藥物分子中含有雙鍵，或有剛性或半剛性的環狀結構時，可產生幾何異構體。幾何異構體的理化性質和生物活性都有較大的差異，如順、反式己烯雌酚的例子。

在雌激素的構效關系研究中，發現兩個含氧官能團及氧原子間的距離對生理作用是主要影響因素。人工合成的反式己烯雌酚中，兩個羥基的距離是1.45nm，這與雌二醇兩個羥基的距離近似，表現出較強的生理活性。順式己烯雌酚羥基間距離為0.72nm，作用大大(dàdà)減弱。

Z-己烯雌酚E-己烯雌酚雌二醇共三十八頁（2）光學異構：光學異構分子中存在手性中心，兩個對映體互為實物和鏡像，又稱為對映異構體。在有些藥物中，光學異構體的藥理作用相同，例如左旋和右旋氯喹具有相同的抗瘧活性。但在很多藥物中，左旋體和右旋體的生物活性并不相同，例如D-（－）-異丙基腎上腺素作為支氣管舒張劑，作用(zuòyòng)比L-（+）-異丙基腎上腺素強800倍；D-（－）-去甲腎上腺素的支氣管舒張作用(zuòyòng)比L-（+）-去甲腎上腺素強70倍；D-（－）-腎上腺素的血管收縮作用(zuòyòng)比L-（+）-腎上腺素強12~20倍；L-（+）-乙酰基-b-甲基膽堿對痛風的作用比D-（－）-異構體約高200倍。

共三十八頁藥物中光學異構體生理活性的差異反映了藥物與受體結合時的較高的立體要求。一般認為，這類藥物需要通過三點與受體結合，如圖13-6中D-（－）-腎上腺素通過下列(xiàliè)三個基團與受體在三點結合：①氨基；②苯環及其兩個酚羥基；③側鏈上的醇羥基。而L-異構體只能有兩點結合。

共三十八頁有一些藥物，左旋體和右旋體的生物活性類型都不一樣(yīyàng)，如扎考必利（zacopride）是通過拮抗5-HT3受體而起作用，為一類新型的止吐藥。深入的研究證明，R-異構體為5-HT3受體的拮抗劑，而S-異構體則為5-HT3受體的激動劑;又如（－）-依托唑啉（etozoline）具有利尿作用，（－）-依托唑啉則有抗利尿作用。

R-(+)-扎考必利[R-(+)-zacopride]

S-(－)-依托(yītuō)唑啉[S-(－)-etozoline]共三十八頁（3）藥物構象：由于碳碳單鍵的旋轉或扭曲（鍵不斷(bùduàn)開）而引起的分子中原子或基團在空間的不同排列形式稱為構象（conformation）。這種因單鍵的旋轉或扭曲而產生的異構體稱為構象異構體。由于旋轉所需能量較小，一般低于5kcal/mol，理論上一個分子可以有無數構象式同時存在，但由于分子中較大基因（或原子）的立體障礙，一些構象需要克服的立體能壘大而存在的可能性較小，而以分子勢能最低的構象存在的可能性最大。我們稱分子勢能最低的構象為優勢構象（preferentialconformation），一般由X-射線結晶學測定的構象為優勢構象。

共三十八頁因為相互作用能量的影響，藥物和受體結合時，藥物本身不一定采取它的優勢構象(ɡòuxiànɡ)。這是由于藥物分子與受體間作用力的影響，可使藥物與受體相互適應達到互補，即分子識別過程的構象(ɡòuxiànɡ)重組，因此我們把藥物與受體作用時所采取的實際構象(ɡòuxiànɡ)為藥效構象（pharmacophoricconformation）。

藥效構象不一定是藥物的優勢構象，藥物與受體間作用力可以補償由優勢構象轉為藥效構象時分子內能的增加所需的能量，即維持藥效構象所需的能量。共三十八頁藥物分子的基本結構不同，但可能會以相同的作用機制引起相同的藥理或毒理效應，這是由于它們具有共同(gòngtóng)的藥效構象，即構象等效性（conformationalequivalence），從而以相同的作用方式與受體部位相互作用。構象等效性不僅存在于同系化