2020高齡妊娠的產前咨詢（完整版）摘要及關鍵詞摘要：高齡妊娠是指孕婦妊娠年齡≥35歲，近年來其發生率不斷增高，已經逐步成為目前我國圍產醫學關注的熱點問題。針對高齡妊娠中的生殖遺傳問題，需特別關注女性的生育力下降的情況，其自然流產發生率升高，胎兒染色體異常和胎兒結構畸形的發生率增加，這就更加強調了產前篩查和診斷的重要性，以及需要關注常常與高齡妊娠相伴隨的男性高齡生育的問題。做好上述問題的咨詢和管理是完成高質量高齡妊娠圍產保健的關鍵。關鍵詞：高齡妊娠；產前遺傳咨詢；產前篩查；產前診斷隨著現代社會生活節奏的加快，女性更多從家庭走向社會，以更加積極獨立的姿態參與社會生活，使得女性的生育年齡呈現逐步推遲的趨勢；同時，隨著國內二孩政策的放開，許多已完成生育的高齡女性也有再次妊娠的需求，造成目前國內高齡妊娠的占比不斷增長。目前我國的高齡妊娠人群一般定義為≥35歲的孕婦人群。根據《2019年中國衛生健康統計年鑒》統計，高齡妊娠占所有妊娠的比例已經由2001年的4%增加到2017年的15.38%。高齡妊娠已成為我國當前圍產保健領域不容忽視的重要問題。高齡妊娠由于孕婦的妊娠年齡偏大且合并內外科疾病的情況更為多見，在生育能力、胎兒染色體等遺傳性疾病及多種妊娠合并癥或并發癥的發生率等諸多方面都存在與低齡孕婦不同的問題［1］。針對高齡妊娠的產前管理特別是產前遺傳咨詢，有許多需要產科醫生給予更多關注的內容，本文就此進行了總結并分別予以闡述。1女性高齡與生育力下降多個人口研究指出，女性35歲后生育率即開始下降。平均而言，女性將在41歲時結束生育過程（年齡范圍為23~51歲）［2］。自然人口研究可能沒有考慮到非生育因素，如防止妊娠的愿望、同房頻率、老齡伴侶和其他可能影響活產率的醫療條件。此外，子宮肌瘤和子宮內膜異位癥等疾病在生育晚期更為常見。因此，這些研究可能無法全面反映女性的最大生育潛力。但一項針對停止避孕的女性進行的自然生育研究表明，年輕女性的受孕率較高，比高齡女性更早受孕［3］。總體而言，女性不孕癥的發生率隨著年齡的增長而增加，研究表明，女性不孕率從34歲后的11%上升到40歲后的33%，45歲后不孕率為87%［4］。2高齡妊娠與自然流產年齡較大的女性往往有更高的自然流產率［5］。這些流產既有三倍體也有非整倍體異常，主要由卵母細胞的質量下降引起，子宮和激素功能改變可能也起作用，上述染色體異常導致的自發性流產絕大多數發生在妊娠8周之前。一項大型的病例隊列研究計算各年齡組整體自然流產的預期風險分別是30歲以下為12%、30~34歲為15%、35~39歲為25%、40~44歲為51%以及45歲及以上為93%［6］。盡管產次和既往流產史這些特征也是妊娠失敗的危險因素，但產婦年齡是自然流產率的獨立因素。針對存在胎心搏動情況下的流產率，一項納入了148000余例輔助生殖技術（ART）妊娠的研究顯示，在妊娠7周時證實存在胎心搏動后，各年齡組妊娠女性的妊娠丟失率為：33歲以下為9.9%、33~34歲為11.4%、35~37歲為13.7%、38~40歲為19.8%、41~42歲為29.9%以及42歲以上為36.6%［7］。另一項基于人群大型隊列研究在排除了妊娠早期的流產后得出，35歲以下、35~39歲和40歲及以上女性妊娠10周后的自然流產率分別為0.8%、1.5%和2.2%［8］。3高齡妊娠與胎兒染色體非整倍體異常高齡妊娠造成胎兒遺傳缺陷的原因是隨著年齡增長而發生的母體卵子的老化［9-10］。生殖細胞在形成的過程中，需要進行減數分裂，其特點是DNA復制1次，而細胞連續分裂2次，形成的精子和卵子的染色體數目只有體細胞的一半，通過受精作用又恢復二倍體。不同于精子的形成，卵子要在受精時才可完成減數分裂的全過程。高齡女性卵母細胞染色體復制重組時發生錯誤的概率增加，從而子代出生缺陷的發生率增加，導致的遺傳缺陷主要是染色體病。因此，高齡妊娠引起的胎兒異常增加，主要是染色體異常疾病的顯著增加［10］。在遺傳性出生缺陷中，染色體異常所致的出生缺陷是最常見、發生比例最高的。以最常見的唐氏綜合征為例，發生率約為妊娠的1/500與出生兒的1/（800~1000），而在35歲以上的高齡孕婦，唐氏綜合征的發生率增加到了1/（200~270）［11］。4高齡妊娠應該建議產前篩查還是產前診斷根據現行的《中華人民共和國母嬰保健法》實施辦法和《產前診斷技術管理辦法》的內容，均要求醫生對于預產期年齡達到35歲的高齡孕婦建議進行產前診斷。所以對于高齡孕婦建議產前診斷，在當前更是一項法律的要求而不僅僅是專業領域的技術建議。同時，從針對卵母細胞非整倍體發生率相關研究結果的角度看，高齡妊娠也較明確地帶來多種胚胎染色體異常的比例增加。一項對試管嬰兒卵母細胞的研究表明，卵母細胞非整倍體率隨著年齡的增長而增加［12］。在低于35歲的女性中，該比例較低，為10%，但在40歲時增加到30%，在43歲時增加到40%，在大于45歲的女性中增加到接近100%。這些是促性腺激素刺激的卵母細胞，也許可能不能反映非刺激或自然周期中招募的優勢卵泡的卵母細胞的非整倍體率；然而，前述的染色體異常妊娠和自發性流產發生率確實是隨年齡的增加而增加的。隨著目前產前篩查技術的不斷發展，對于胎兒染色體異常疾病的篩查越來越精準，同時產前診斷技術也在不斷完善，具有了更好的安全性。大型薈萃研究結果證實，羊膜腔穿刺和絨毛膜穿刺的術后穿刺相關流產率已經下降到0.35%左右，如此低的穿刺相關流產率已經與中孕期妊娠自發流產率相近［13］。此外，隨著染色體疾病遺傳診斷技術的不斷進步，產前診斷的主要技術不再局限于核型分析等精度較粗略的細胞遺傳學分析方法，而是越來越多地應用了染色體芯片等針對染色體小片段缺失重復的分子檢測技術以及高通量基因測序技術，這使得產前診斷的目標疾病由常見的21-三體綜合征等染色體非整倍體異常疾病擴展到了染色體微缺失微重復綜合征甚至單基因疾病層面，大大擴展了產前診斷疾病的深度和廣度。2012年發表的相關研究表明，針對高齡孕婦而言，胎兒常見致病性的染色體微缺失微重復綜合征占比約為1.7%［14］，國內的多項相關研究也有類似的結果［15］，這都說明了在當前形勢下，產前診斷能帶給高齡孕婦胎兒遺傳性疾病的診斷獲益是明確的和不斷增加的。5高齡妊娠進行胎兒遺傳性疾病篩查和診斷的咨詢要點對于高齡妊娠的孕婦，針對胎兒遺傳性疾病的篩查診斷主要咨詢要點包括：（1）告知孕婦孕期應進行胎兒唐氏綜合征等常見染色體異常疾病的篩查和診斷，介紹相關目標疾病的主要表現、發生原因、發生率以及相應的產前篩查和診斷的流程。（2）告知孕婦因高齡妊娠屬于直接產前診斷的相關指征，但產前篩查也是孕婦知情同意后自愿選擇的檢查方案。（3）根據就診時所處的孕周介紹不同的篩查模式的選擇。早孕期可供選擇的篩查模式有早孕期頸項透明層（NT）厚度篩查、NT聯合早孕期血清學篩查以及早中孕期聯合篩查和無創產前檢測（NIPT）篩查，如果錯過早孕期的時機，在中孕期可供選擇的篩查模式有中孕期血清學篩查和NIPT篩查，若孕20+6周之后進行篩查者可選擇NIPT篩查模式。（4）詳細告知不同的篩查模式所對應不同的檢出率、假陽性率、費用、出具報告周期的不同，并提出相應建議。（5）告知篩查高風險后的產前診斷是必要的。（6）簡要介紹產前診斷與篩查的不同點以及產前診斷的過程和相應的獲益以及風險。（7）回答孕婦及配偶關于產前篩查和診斷的相關問題。（8）簽署相關產前篩查的知情同意書，有直接產前診斷指征的孕婦如果拒絕產前診斷，需簽署單獨的拒絕產前診斷知情同意書。（9）完成篩查檢測后，需根據書面的篩查結果對孕婦及丈夫進行咨詢，若篩查結果為低風險，應告知不能完全排除胎兒罹患目標疾病的可能，還需要結合后續的產前檢查的結果特別是中孕期超聲檢查的結果，必要時再考慮穿刺診斷；若結果為高風險結果，建議穿刺產前診斷明確胎兒有無常見的染色體異常疾病。6

男性高齡生育的咨詢與女性高齡妊娠常相對應的關注點是男性高齡生育的咨詢問題，因為對于高齡孕婦而言，往往配偶的年齡也偏大。男性高齡生育年齡尚無統一的定義。在多種研究中，常將男性生育高齡定義為大于40歲［16］。男性的年齡高齡是引起男性生育力下降的主要因素之一［17］，常常表現為精液質量的下降和性功能的減退以及性交頻率的減少。同時，男性年齡的增大與精子的DNA完整性、點突變、端粒長度、新發突變率、染色體結構、凋亡和表觀遺傳因素的變化均有關，這些變化往往導致基因層面的顯性新發突變增多。多個研究表明，隨著男性生育年齡增加，子代出現單基因常染色體顯性疾病的綜合風險增加，但由于常染色體顯性遺傳病常常罕見，故發生特定疾病的實際風險均較小［18-19］。此外，隨著男性生育年齡的增加，胎兒常染色體非整倍體的風險也有所升高［20-21］，但升高的程度不如女性年齡增加導致的升高程度。雖然有研究表明，男性生育年齡增加可能影響妊娠結局，包括早孕期自然流產和早產、胎