血液制品生產設施的質量保證目的本指南旨在協助血液及血液成分生產設施（包括血庫、輸血站及血漿單采中心〕在與公認的質量保證原則及現行藥品生產質量管理規范（CGMP）相符的前提下制訂質量保證（QA）體系。范圍本指南提供的有關程序和規范的一般信息可能對血液機構制訂及執行質量保證體系有幫助。由于藥品、食品管理局正在修訂21CFR10·90（b）文件，本文件末在21CFR10·90（b）授權下頒布，本文件盡管被稱作指南，但并不具有強制性以及不提供或授予任何權力、特權，也不受益于任何人。血液機構可以遵照本指南，也可以使用本綱要求提供的其它程序，血液制品生產設施可以與管理機構深入探討該問題，以防止在藥品食品管理局不能接受的活動上浪費資源。用于預防、治療、處置人類疾病或創傷的血液及血液成分屬于公共衛生法351項下（42U.S·C·262）管理的生物制品。同樣，意在用于診斷、治療、緩解、處置或預防人類疾病的血液及血液成分分屬于聯邦食品、藥品及化妝品（FD＆C）法（21．U．S．C321（g）］201（g）項下定義的藥品范疇。根據聯邦食品、藥品及化妝品法501（a）（2）（B）項下陳述，如果“制造商在加工、包裝及貯存過程中所使用的設施、方法或控制標準其操作及管理過程與保證該藥品符合FD＆C法要求所制訂的現行藥品生產質量管理規范相悖時”則該藥品應定為假冒藥品。因為血液及血液成分在FD＆C法中屬藥品。現行藥品生產質量管理規范中21CFR項下的210及211部分均適用于它。此外，FDA在21CFR項下606部分內還頒布了適用于血液及血液成分的CGMP規定。本指南意圖將21CFR項下600至680，210至211部分與適用的聯邦標準結合一起。210.2項下要求210至226，600至680部分的規程應當視為補充，不可互為替代。當不能遵守210至226，600至680應用規程時，則特別適用于該藥品的法規應當被采用并替代通則。有關21CFR項下互為補充的210至211，600至680部分的例證見附錄A，本指南視需要而定期修改。血液制品生產機構應當認識到在1988年的臨床實驗室改良修正案下（CCLA），凡是進行實驗檢測的血液機構包括血庫、輸血站、血漿單采中心還必須遵守42CFR項下493部分的應用規程，這些規程自1992年9月1日起正式生效，它確定了實驗人員、質量控制、資格審核，病人檢測管理以及建立在實驗復雜性和病人危險因素基礎上的質量保證等項標準。前言一般來講，美國是世界上最安全的血液供應國家之一，這主要由于對獻血員及血液制品質量制訂并執行了相應標準。自1983年起，進行了包括執行新的檢驗及合格獻血員指標在內的許多重要改進。此外，FDA加強了對血液機構的監督并將因標準有缺陷而引起的不合格血液或血液成分的分發記錄存檔。這些發現可能與幾種因素有關（1）試驗檢查的項目增多（包括復雜的試驗檢查增加了出現差錯的機會）（2）使用了包括計算機系統在內的復雜先進技術及儀器（3）缺乏受過適當培訓的衛生保健及試驗室工作人員（4）血液機構需要更加尖端的加工及系統控制程序，包括培訓及監督現有人員的程序。在1988年4月6目的備忘錄中，FDA的生物制品評價及研究中心（CBER）要求血液機構審核工藝流程及人員培訓計劃，以確定安全的程度，從而防止不合格血液制品的發放。CBER3月20目的備忘錄中已經提醒血液機構，由于在加工過程中的差錯及事故而引起了對產品質量的大量投訴，CBER對于引起不合格制品流入市場的差錯及事故的典型事例已做了描述。此外，CBER還要求血液機構必須上報差錯及事故，并追蹤調查。為確定國家血液供應的連續安全性，血液機構對生產工藝及系統必須執行有效的質量控制。FDA認為每一個血液機構能夠建立旨在識別及預防本機構在運作過程中再度出現缺陷而設計的包括計劃周密，文檔詳細及嚴格管理在內的質量保證體系。質量保證（QA）的目標就是要顯著的降低差錯，保證試驗結果的可信性；執行有效的生產工藝及系統質量控制，確保產品的安全及質量有連續性。QA包括預防、檢測、調查、審評以及校正差錯的種種措施，重點是防止差錯而不是事后檢查差錯。執行質量保證體系需要投入時間及資源，質量保證體系的設計及范圍取決于血液機構的大小及所進行加工活動的復雜性，考慮到可能導致潛在的公共衛生后果，因此要求所有血液機構不論大小都必須重視QA的投資。質量控制及質量保證體系質量保證體系的設計及實施是為了確保制造過程中生產出具有穩定質量的制品，它是實施計劃及一系列活動的總和，用于確保所有體系及其影響產品質量的要素按照預期設想與實際而運作。質量保證體系具有幾個方面的含義，它包括質量控制（QC）過程及現行藥品生產質量管理規范（CGMP）。適宜的質量控制規定可認為是CGMP的一個組成成分，包括常規的生產線及生產過程中對生產工藝進行的監測。[見21CFR2ll．22（a），211．100（a），606，140（b）］控制生產之QA的其它方面包括一些有關人員、設施、工藝過程、儀器、檢測及文檔管理活動的標準。質量保證任務質量控制部門具有確保產品質量符合21CFR211．22（a）要求的權力及義務，對于制藥業執行上述職能的部門通常被稱作質控部門。隨著過去20年質量保證概念的進展，凡擔負監督與產品質量有關的所有活動的職能部門（包括質量控制部門）通常均稱作質量保證部門。因此，質量控制這一名詞實際上被許多人認為僅限于描述質量保證體系中的那些用于確定本機構及加工中（例如生產線及生產中檢測）的精確性操作以及產品分發等有關的舉措及控制。不管對執行質量保證職責的人員如何稱呼，而質量保證職能必須建立。盡管21CFR210～211，600～680并末使用“質量保證”這一名詞，也明確要求應有相應的職能體系控制生產過程以防止發放不合格制品。為進一步說明，本文件使用的“質量保證”(Qualityassurance）這一名詞是描述那些確保產品質量的全部體系及諸因素按預期要求發揮功能的所有活動（指經過周密計劃并嚴格執行的活動）。履行該職責的人員組成QC／QA部門。“質量控制”及“質量保證”的定義如上所述，或參照附錄中的名詞解釋。QC/QA部門應當協調、監督、促進所有的QA職責，QC／QA部門可以包括一個或多個專門履行QA職能的工作人員。或者還兼負其它職責的人組成（即人員可以是專職或兼職），但是對于兼職者。不應具有對本職工作的最終監督權［見21CFR606，100（c）］，211，194］；在小機構中。由一人擔負QC／QA職能是允許的，該人員擔負控制及審核產品結果的職能，以確保產品符合相應標準的要求。上報職責QC／QA部門應當向其上級主管或指定領導匯報，在獲得許可證的廠家中，該部門應向負責人匯報，該負責人是指代表機構與CBER(參見21CFR600，10）或督管機構直接打交道的領導人。要求領導人或指定的合格人員就各種與遵守FDA要求有關的事務中（包括FD＆C法，PHS法）對本機構實施全面質量控制。必要時，有權實行干預行動，這些人員對所采取的干預行動直接負責，領導人或指定的合格人員還有責任確保人員的合理安排及培訓以完成其職責（見21CFR211，25；600，10606，201。QC／QA部門對生產到管理作單獨匯報，QC／QA部門應確保生產人員遵守CGMP。必要時，QC／QA部門有權制止生產或發出產品。QC／QA部門的職責血液機構中QC／QA部門的職責應包括下述領域但不限于此。標準操作細則（SOPs）[見21CFR211，100，606，65（e），606，100］與SOPs有關的QA職責包括：(1）確保所有生產程序，包括但不限于檢定程序在內都有SOPs。SOPs應準確描述和界定各個操作程序，包括說明該程序所要達到的目的，SOPs的實際內容可以是生產部門的職責[見聯邦注冊，43卷190期，1978年9月29日，第45O14及45032頁］。（2）在實施前審查并確保書面批準所有SPOs，確保SOPs與適用的法規與條例要求相一致。此外，每個SOPs實施前，QC／QA部門應確保有下列書面SOP并擺放到位： (a）建立驗證方案的程序確保各種方法及工藝達到預期目的； （b)確定完成每一工序的責任者：(c）對b項中指明的責任者進行培訓并授予上崗證書的辦法：（d）監督執行所有程序主管人的職責；（e）定期進行熟練程度檢驗的方法；（f）定期考評每一程序執行人的方法；（g）QA審計過程中考核每一程序完成情況的方法;（h)確定某一工序為關鍵及非關鍵質控點（見附錄名詞解釋）的工序。(i)與文檔保管要求相一致的原始記錄保管制度；（3）保存所有SOPs的索引，存根副本，以及過期SOPs的檔案。(4）確保對SOPs的內容審校以確定對其它體系或職能的影響。（5）確保每位雇員持有必需的現行SOPa版本，并能及時按新版本完成既定的職責。（6）確保驗證方案具有前瞻性并認真執行和審核，提出書面驗證報告，對于已經采用的生產工藝可根據積累的生產，檢定及質控資料進行驗證。（7）確保SOPs的變更和修改有相應的文件記錄，包括所修改理由。要確保對變更或更新后的方法及生產工藝進行驗證，保證不對本系統或操作過程產生不良影響，對SOPs的修改應按現有的、在實施前經過正式批準的程序進行。(8)確保有管理QC／QA活動的SOPs，并界定QC／QA部門執行SOP審核、批準或授權的職責，在適當的情況下確保執行審核、批準及授權的職能。（9）確保有關的SOPs及時更新，以反映生產過程的改變，所有SOPs及生產原始記錄至少應每年審核一次。培訓及教育QC/QA部門應協助制訂，審核及確保全體人員培訓及教育方案的批準[見21CFR211．25］，培訓應包括下列方案新雇員訓練程序、cGMP培訓、SOP培訓、技術培訓、技術監督培訓、行政管理培訓、QA培訓、計算機化系統培訓以及連續教育和連續培訓。QC/QA應了解那些表明需要培訓或再培訓的因素。需要上述培訓的信息可能來自行政監察、認證檢查、任職考核、技術更新、差錯/事故報告及投拆意見、QA驗證以及血液機構本身整個運轉中每個系統關鍵質控點上發現的問題。任職考核為確保全體職員受到培訓并能勝任指定的任務，QC/QA部門應當執行正規的定期的任職考核計劃，應考評下列幾項內容的理論及實際知識（但不受此限）;（1）直接考查職員在常規及質控過程中的表現，這些內容可包括獻血員的篩選、樣品處理、檢驗操作、標示及儀器維護。（2）通過審閱工作記錄、質控記錄、預防性維護記錄及其它記錄、記載（手工及自動記錄兩種）來監督實驗結果的記錄及報告。（3）以書面考試形式考查解決問題的技能，SOPs的知識和理論。（4）通過采用未知樣本及外源提供的資格考核樣本來評估職員的業務能力。最低錄用分數、考核表現及為校正不稱職而采取的補救措施都應有文件記載并裝入人事檔案。考評小結有助于糾正個人或小組的工作問題。熟練程度考核熟練程度考核通常是檢定實驗室QA方案的一部分，QC／QA部門除了對熟練程度考核結果做常規審校外，還應當審核，評價，監察熟練程度考核方案以確保對檢驗方法、儀器及執行檢驗的人員進行充分評價。對血液機構熟練程度考核過程中應當確保全體人員象常規檢驗一樣使用常規儀器對考核樣品進行常規檢驗。血液機構還應當對備用或替代檢查方法如手工檢驗及“Stat”檢驗進行考核。檢驗程序應確保準確，可靠并能快速得到檢驗結果。主管人、行政官長及QC/QA部門應當審核及評價熟練程度考核結果。此外，QC/QA部門還應當對能鑒別特殊問題的趨向及模式的結果進行分析。應當有書面的計劃，在熟練程度考核本通過情況下進行補救。其它質控規定的監察試驗室操作方面也可能有用，包括對未知樣品及對照結果的統計學分析，初試和復試結果的比較，以及在不同地點用不同方法對同一試驗進行比較。驗證FDA的驗證總則指南（1987年5月）提供了驗證指導原則，可參照以制定適用于各個機構自身體系或生產過程的驗證原則。QC/QA部門應當確保進行充分的驗證檢查應審查投拆意見，差錯停放及關鍵控制點上的問題，以確定是否需要重新驗證或修改驗證程序。設備設備安裝的認證是為了確信工藝設備和輔助系統能在規定的限度及耐力指標內持續正常運轉［工藝過程驗證總則指南］[1978年5月］。QC／QA部門應確保按規定執行設備認證，工藝驗證，并在維護后進行再驗證，以保證所有設備性能正常，應當審核和保存驗證檢驗結果的記錄。設備認證、驗證、維護和監控應當有書面程序。此外，應有設備監測、校正、維護的時間安排，以確保其性能符合標準規格要求。設備監測程序應包括對功能異常或無法校正設備的后果進行評價。生產用計算機系統屬于21CFR2ll．68606．60條例管理的儀器。差錯/事故報告、投拆意見及不良反應QA方案應確保有相應操作程序，并在審核、評價、調查、糾正生產差錯及事故中嚴格執行。另外，還應有確保及時向CBER匯報影響血液制品質量、純度、安全性的差錯和事故的報告系統（見21CFR600，14），QA規則應保證對所有關于產品質量的投拆意見進行調查，以明確該投拆意見是否與生產中的差錯或事故有關。調查過程應當包括供審查的依據，以確定投拆是否表現為不良反應，獻血員或受血者的副反應有可能威脅生命，造成終身殘疾，甚至死亡。各個程序應保證對獻血員及受血者的副反應進行全面調查并完全記錄備案。根據21CFR606，170b）條例，死亡事例必項向CBER報告。QC/QA部門應保證對收回的產品及市場撤銷的產品按已建立的程序及指南處理。［見21CFR，第七節］各個程序應保證對輸血反應進行調查，應當有培訓護理人員的方案，使他們能識別不良反應的癥狀并做適當的處置。當懷疑產品污染了細菌時，調查過程應包括復查生產流程，可能為細菌污染時應向采血部門報告。QA的基本要求就是將通過調查投拆意見、差錯／事故及不良反應所獲得的知識反饋給QA體系。如果不對投拆意見、差錯／事故或不良反應進行調查，就不可能確定并糾正導致問題發牛的因素，生產中的差錯或事故可由雇員在常規操作中發現或者由主管人員在復核記錄時發現。QC／QA部門應當對生產中出現的差錯進行審核。包括那些在產品分發前所發現的差錯，QC／QA應當留存差錯／事故報告的副本，并保證采取適當的追蹤調查行動，應保證落實糾正錯誤的行動。糾正錯誤的行動可包括系統或流程上的重新設計，重新培訓人員，更改工藝流程。原始記錄管理QC/QA部門應批準或確保批準所有的原始記錄保存系統（手工或自動記錄）。電子化或計算機化的原始記錄保存系統應經過合理的驗證（見21CFR211，68）。QA程序必須履行以確保所有完成的工作（見21CFR606，16o）有準確完整的記載。審校可以在采血、處理、質量檢定以及貯存過程中或之后的恰當階段進行。批號的簽發程序如21CFR606．3（C）所界定，由一單位全血制備的各種成分（例如紅細胞、血小板、血漿或冷沉淀抗血友病因子）為一批制品，具有相應批號，這個批號通常用采血時確定的單位血液的編號，執行QA以確保對記錄的準確性，完整性及是否符合已規定的標準進行審核，簽發每批制品前，應當有一人復核與每種成分相關的各個程序的每一重要步驟[見21CFR606，100(c),211,194(a）(7)&(8）]。在此，QA應確保對任何批次間的差異或任何不符合特定要求的批次進行全面調查。標簽的控制程序應與所采用的系統及設備要求相適應。如果自動貼簽機出現了錯貼現象，需要嚴格控制程序，以防止此類事情發生見[21CFR211．125］。應當制定并執行書面操作細則，以保證藥物使用正確的標簽、正確標示及使用正確的包裝材料。血液及血液成分在生產過程中的許多階段都要標示，在采集時產品應標明生產設施預設的產品類型。在后續工藝階段可以標示產品血型及效期．產品可以由一種類型轉為另一種類型（例如，新解凍血漿轉為回收血漿，全血轉為紅細胞）并重新標示，對于由產品轉化而需重新標示也應采取同樣的控制程序，如同最初標示一樣保存標示記錄。在生產過程中，對于需要標示的每道工序都應實行工序控制以確保正確的標示。完成標示的產品在簽發前應復核，對于審校最終標示的程序應包括復查相應產品生產記錄，并有另外一人復驗記錄，以確保產品標示無誤，內容包括獻血員類別、血型、失效期及產品名稱。如果遵守了正確的標示控制程序，可以最大限度減少標示錯誤。質量保證審計QA審計是對整個QA系統有效性進行評估的過程，應按照書面程序定期進行綜合性審計[見21CFR211，180（e）］，綜合性審計審查的原始記錄的數量應在統計學上有顯著意義，如果已經查出質量問題，或為了更有效地監察某個特別重要的領域則需進行重點審計。但是，僅限于一個領域的孤立審計可能檢查不出系統性問題。QC／QA部門重點審計的書面細則應有充分的靈活性，以便在不修改SOPs的前提下進行其它審計。審計程序的繁簡取決于血液機構的大小及待核查的特殊上藝的多少。進行審計的人員應具有豐富的知識，經過培訓，有實際經驗，能發現待查的特殊工藝問題，審計人員或審計小組不應負責被審計的工藝過程。如果采用外部審計計劃，則QC/QA部門應負責保證該審計符合生產廠需要并與21CFR21l，180（e）規定相一致，由21CFR211，180（e）所要求的年度復查不能作為QA審計。FDA檢查時應提供這些年度復查的記錄。應有書的記述審計程序和結果的審計報告。審計程序應包括有關負責人或專職人員及其它負責官員審查和評價審計結果的計劃，目的是保證有關負責人了解存在的問題并采取糾正行動，審計報告的保存期限與產品記錄要求保存的期限相一致。審計QA應采取系統性途徑。附錄B表l～8列出了血液生產作業的主要系統。血液機構作業系統及需要審計的內容至少應包括以下項目：質量控制/質量保證獻血員合格條件血液采集血液成分制備產品檢定貯存及銷售簽發制品批號計算機每個系統可獨立或與其它系統聯合發揮作用，每個系統的重要控制點是指那些如不能執行或發揮正常作用時，就會影響產品質量及安全性的關鍵環節。所謂關鍵環節就是各個重要控制點的各個步驟。QA審計應當評價每個系統的重要控制點及關鍵因素，重要控制點及有關的關鍵因素之示例見附錄B．表l～8。每個血液機構都應對其自身系統制定相應的審計方案。附錄附錄A，21CFR210～211及600～680示例藥品的CGMP對于保證血液及血液制品的質量都是有用的，執行這些規范也是實際可行的，21CFR211部分的CGMP是通則，適用于所有的成品藥，也可視需要而更新。這些現范可使制造商有靈活性選擇最適合其產品的生產工藝及方法，盡管有此靈活性，制造商自己制定的工藝也必須保證達到CGMP所有的要求。如果廠商確信其變更機制可被接受，則應申請批準使用符合21CFR640，120的變更工藝，有少數嚴謹的工藝可納入CGMP。“批”（lot）這一名詞用于21CFR600.3（x）中的牛物制品，這個詞在21CFR210.3（b）(10）中也做了規定，21CFR210．3（b）（2）將“批次”(batch)定義為在一個生產周期中根據一個生產指令而生產出來的在特定范圍內具有同樣的質量及特征的特定數量的藥品或其它材料。為達到GMP的要求。凡用于輸血或深加工目的而采集的一單位（aunit）全血或其每種成分既可稱之為“lot”也可稱之為“batch”，通常可將一單位血液的檢驗作為同時待檢驗的許多其它單位血液的一部分進行。當檢驗（或其它加工）記錄中一個記錄上出現不止一個單位的結果時，作為整個檢驗而并非一個批次無需在記錄上多次簽名。21CFR21O～226，600～680規范條例互為補充，不可互相替代，除非規范中另有明確說明。當出現不可能遵守21CFR6OO～680200～211中的所有適用規范時，特別適用于申報藥的規范可以代替較一般的規范。下圖提供21CFR211條例及600～8OO互補條例的示例。21CFR211中的要點，成藥的CGMP提供了適用于血液及血液成分的CGMP附加標準。全血和成分血液GMP制劑CGMP（包括全血和成分血液）生物制品法規描述了對原始記錄審查、產品質量控制、實驗室控制、儀器設備控制以及質量保證控制的SOPs之內容和要求。但未明確談及QC／QA部門,CGMP2ll部分明確規定一人或多人將負責執行QC／QA功能（21CFR211．22）綜合審計記錄的審查可由審查有代表性產品的生產記錄組成。每件投拆意見、回收產品及廢品必須全部審核。

211．22 （a）應設置質量管理部門，該部門有責任和權力批準或拒絕所有的原料、藥品容器、密封材料、中間產品、包裝材料、標簽、說明書和藥品，有權審查生產記錄，以保證不發生錯誤如果發生錯誤，保證進行充分的調查。 （C）質量管理部門有責任批準或拒絕影響藥品的組分、含量、質量和純度的所有規程或規格（d）質量管理部門的職責和規程應寫成書面文字；這種書面規程必須遵照執行。211.180（e） 這部分規定的書面記錄必須予以保留,記錄中的數據可用于評價（至少每年一次）各種藥品的質量標準，以確定是否需要改變藥品規格、生產規程或檢驗規程。必須制訂進行這種評價的書面規程并遵照執行，書面規程要包括下列規定：（1）審查每批藥品，無論是被批準的或未得到批準的，必要時審查與一批藥品有關的記錄。（2）審查提出的意見、藥品的收回，退回的或退工處理的藥品，及按照211，192規定對各種藥品進行調查研究。

606．100（b）制訂標準操作細則應堅持包括所有步驟，即同種輸血、自體輸血及供進一步生產用的全血或成分血液的采集、加工、配型試驗、貯存及運銷。這樣的細則應供給從事這些操作的員工，不合實際的除外

211100（a）必須制訂生產和工藝管理的書面規程，以保證藥品具有聲稱的組分、含量、質量和純度。這些規程要包括本部分中的所有規定。這些書面規程，包括任何改變，要由適當的組織機構起草、審查和批準，并回．要經過質量管理部門審查和批準。（b）在執行各種生產和工藝管理的職責時要遵守生產和工藝管理的書面規程，并且在執行時要做記錄。偏離書面規程時要進行記錄并說明理由。

606．100（c）簽發任何一批成品前，都應復核依據相應規程（例如600～800條款）而保存的所有有關的記錄。全部或部分復核工作可在采血、加工、配型試驗、或貯存階段的合適時間進行。對任何未能解釋的差異或達不到規格標準的批號要進行全面調查（包括追蹤過程及結論）并記錄歸檔。

211．192所有藥品的生產和檢驗記錄，包括包裝和加標簽的記錄，在一批藥品準予發放或銷售前，必須經質量管理部門審查批準，以確定是否符合所有制訂的，批準的書面規程。任何未說明原因的差異（包括理論產量百分率超過總生產和檢驗記錄中規定的最高或最低百分率）或一批藥品或藥品的任何原料不符合規格，無論這批藥品是否已經銷售，必須進行徹底的調查研究。與不符合特定規格或特定差異可能有關聯的其它各批藥品和其它各種藥品也必須進行調查研究。調查研究必須有書面記錄，包括結論和措施。

復核記錄根據211．192條例的特殊限定；可由QC／QA部門負責進行。QC／QA部門可由QA專職的一個或數個人員組成，也可由本機構內履行其它職能的非專職人員組成。但是，后者對其本身工作不具有終審權。應有在緊急情況下制品簽發辦法的SOPs。將生產過程記錄及實驗室檢驗記錄復核后的記錄歸檔應包括執行復核人員名單和簽名以及復核整個原始記錄而不是附屬于某個批次結果的復核人簽名。應根據SOPs的要求指定復核人及制定復核的標準。211．194（a）（a）實驗室記錄包括保證符合已制訂的規格和標準的全部完整的檢驗（包括檢查和分析）的資料。(7）每個檢驗人員簽名及完成日期。（8）依照制訂的標準，由另一人員復查原始記錄的準確性和完整性，復查人簽名。

211．15(a）必須制訂書面規程。規定為符合標準或規格的一批藥品進行再加工的制度，并規定應采取的措施以保證再加工的藥品符合所有確定的標準、規格和特征，這種規程必須遵守執行。(b）不經質量管理部門的審查批準，不得進行再加工。

606.20（b）負責采血、加上、配型、貯存及運銷全血或成分血液的人員，無論在人數、教育程度、訓練及經驗，包括必要的職業訓練等方面，都應適當，使他們有能力完成所承擔的任務，使成品的安全性、純度及效力達到規定的水平或應有的水平。所有員工應具有與職務相稱的能力，通曉他們所從事的生產或檢定操作，在本職工作中運用本章各項規定方面，有必要的訓練或經驗；有適當的知識。

211.25（a）每位從事藥品生產、加工、包裝或倉貯工作的人員應接受培訓、教育及有實踐經驗，完成委派的各項職務，培訓是按照現行GMP（包括本章中的現行GMP條例和這些條例要求的成文程序）中涉及雇員的內容。邀請合格人員指導，并連續多次培訓；保證雇員熟悉現行GMP（cGMP）對他們的要求。（b）負責監督藥品的生產、加工、包裝或倉貯工作的每一個人員，應受教育、培訓及有經驗，完成委派的各項職務，以此作為提供藥品具有安全性、均一性、效價或含量、質量及純度的保證。（C）有足夠執行和監督每種藥品的生產、加工、包裝或倉貯的合格人員。606.20（c）對制品的安全性及純度有不良影響的人員應從全血或成分血液采集、加工、配制、貯存或運銷場所調離。FederalRegister（40FR53534，1975年11月8日）陳述，本規范的目的是將影響別人完成職責或是影響產品安全性和純度的人員（例如；在未采取防范措施的情況下，工作人員從檢驗區到生產區）調離生產區。

211．28（a）從事藥品生產、加工、包裝或倉貯的人員，應穿著適合于其履行職責的清潔衣服。按需要，頭部、臉部、手部、臂部加外罩、防止藥物受污染。（b）人員保持良好的個人衛生和健康。（C）未經監督人員充許，其他人不能進入限制進去的建筑物和設施。（d）任何人，在任何時間，明顯地表現出帶有影響藥品安全性和質量的疾病或開放性損傷，應避免接觸各種成份、藥品容器、包裝設備、密封件、中間體、直至病愈或經醫學測定認為對藥品安全性及質量無危害性時為止，教育所有人員，報告監督人員對藥品有不利影響的健康情況。606.10和6O6.20條描述負責人的職責是確保上崗人員經過適當培訓并能勝任其職責。

211.34顧問為了對問題提出意見，聘請顧問。顧問應對藥品生產、加工、包裝或倉貯提出建議，他們受過足夠的教育、培訓、且有豐富的實踐經驗。保留他們的姓名、地址、任何的顧問資格及服務形式等履歷資料。

606．40（b）描述對充分通風的要求。211．46描述進一步詳細的通風控制步驟。

211．46(b）提供足能控制空氣正壓、微生物、塵土、濕度和溫度的設備、適應藥品生產、加工和貯存之需要。（C）空氣過濾系統，包括預過濾器和微粒物質空氣過濾器。空氣經過濾才送至生產區，如果空氣是再循環到生產區，應測量塵埃含量，控制從生產區帶來之塵埃。在生產區，生產中發生空氣污染，應以排氣系統或其他系統充分抽出空氣，控制污染。

211．48（a）在持續正壓下，應對藥品無污染的管道系統內供應飲用水。飲用水應符合環境保護機構制訂的“基本飲用水條件”標準（40CFR141部分）。不符合該標準的水。不許進入水系統。（b）排水設備應有足夠的大小，可直接連接排水管及安裝防止虹吸倒流的空氣破壞設備或其他機械設備。[43FR45077，1978年9月29日，修正于48FRll426，1983年3月18日］。21CFR606．40（c）應為工作人員安裝充足的清潔方便的洗手裝置。提供適當的洗滌設備；包括熱、冷水、肥皂、清潔劑、空氣干燥器或專用毛巾及易進入的清潔廁所設備。

211.68（a）用于藥品生產、加工、包裝和貯存的自動化、機械化或電子設備，包括計算機或其他類型的設備。按慣例，對其設計之成文條款作標定、檢查或核對，保證其工作性能良好。保留檢查、標定、核對等文字記錄。(b）對保障重要生產變化的計算機或有關系統進行操作培訓，操作記錄或其他記錄只能由被認可的人員制訂。向計算機或有關系統輸入或從中輸出的各種方案，其他記錄或資料，應該查其準確性，輸入計算機或有關系統內的檔案資料，除與實驗室共同分析計算的結果可消除外，其他的應保留。文字記錄與相應的證明資料一起保存。事先設計好的硬件復制品或多種選擇系統，如復印件、磁帶或微型膠卷等，保證其支持資料正確，可靠及完整，出現資料改動、非人為消除或遺失時，應維修。

606．40（d）提供安全衛生的處理設備，用預處理（1）全血或成分血液采集、加工及配型試驗過程中形成的垃圾及用過的紙制品（2）不適于應用或運銷的全血或成分血液。211．56(a）所有用作藥品生產、加工、包裝及貯存的廠房應保持清潔、衛生的環境、且不受咽齒動物、鳥類、昆蟲及其他害蟲侵擾（實驗動物除外）。垃圾和有機廢料，定時以衛生的方法控制與處理。606．60(a）采血、加工、配型試驗、貯存及運銷全血或成分血液用的設備應保持清潔、有秩序，其放置位置應便于清潔及保養。設備應按標準操作規程定期進行檢查、標化及校正。設備的設計應符合本章有關全血及成分血液用設備的正式規定。606．100（b）（15）要求SOPs應包括對儀器設備的維護及校準的及程序。

211．67(b）制訂藥品生產、加工、包裝或貯存設備（包括用具）的清潔和保養文字程序并且執行。這些程序包括，但不一定限于以下內容：（1）分配清潔、保養任務。（2）保養和清潔細目一覽表，包括消毒一覽表。（3）詳細說明用于清潔和保養的設備、物品和方法。拆卸和裝配設備的方法必須保證適合清潔和保養的要求。（4）除去或擦去前批遺留物的鑒定。（5）已清除了污染的清潔設備的保護。（6）使用前檢查清潔的設備。（C）保留保養、清潔、消毒的記錄，按211．180及211．182的說明檢查。211．105（b）（b）一種藥品每批生產使用的主要設備，以一鑒別性識別號或代號加以識別，此鑒別號或代號記錄在該批產品的記錄上。若生產中只使用一種特殊型號的設備，可用該設備名字代替鑒別性識別號或代號。606．100(b）（16）要求有書面的SOPs，內容包括貼標示程序后避免標簽混淆的保障措施。606．120（b）貼標簽操作應進行下列控制：（l）收到標簽時，應按已批準的最后副本復查及校對，在制品的品種及標簽的內容上保證與已批準的副本準確一致。

211．122(a）制訂詳述標簽和包裝材料的接收、鑒別、貯存、裝卸、取樣檢驗的程序，并遵循這些成文程序。在接收、用于藥品包裝和貼標簽前，有代表性地對其取樣與檢驗。(b）符合成文規格標準的標簽和包裝材料，可批準發放使用，不符合規格者，不得用于生產。（C）接收每批不同的標簽和包裝材料，均須簽收、測試、無論是接收或拒收、須保留其記錄。

606.100（b）（16）見上述606．120（b）（2）不同制品的每一種標簽的保存及管理，應避免混淆，廢標簽應銷毀。（3）在貼標簽程序中應有必要的全面核對措施，對特殊標示程序及標示設備應有相應的控制程序。如果自動標示設備仍然使用前一生產階段的標示內容。從而可能造成下一階段的標示出現差錯時，應采取相應的措施防止出現此類情況。包裝見606．65（a），無熱原容器見60665（b），外觀檢查見606.100（b）（13）。由單位血液追查獻血員的程序及成品容器見6402（C）211．125標簽的發放(a）嚴格控制已發放的，用于藥品的標簽。(b）已發放的一批標簽材料，須認真檢查其均一性，應與一批或單批生產記錄中說明的標簽一致。（C）核對發放的，已使用的及回收的標簽，若發現成品數量與發出的標簽數量不符，差額超出根據歷史水平先前定下的數量范圍，則需對這些偏差做出評估，按照211.192要求調查原因。（d）超出有關批號或控制號的標簽，全部應毀。（e）回收的標簽，如保留應加上證明標志貯存，防止混淆。（f）制訂發放標簽的詳細控制程序，并遵循。211.130包裝和標簽操作設計保證標簽，標示及包裝材料正確用于藥品的程序,并遵循。這些程序結合下列特點：(a）預防混合和由物理的或其他操作空間物質引起的交叉感染。(b）帶批號或控制號藥品的鑒別。允許檢查該批藥品的制造和控制歷史。（C）包裝工作開展前；檢查包裝和標簽材料的適用性和正確性，且這些檢驗所提供的證明文件應符合批生產記錄。（d）使用前，立即檢查包裝和貼標簽設備，保證所有藥品離開先前的操作，同時移開不適用于隨后操作的包裝和標簽材料，檢查結果以批生產記錄形式提供證明文件。211．134藥品檢查（a）已包裝和貼標簽的產品，在結束工作時，應檢查，保證本批容器和包裝的標簽正確無誤。(b）操作結束時，每組收集一個代表性樣品，同時檢查標簽。（C）檢查結果記錄在該批的生產或控制記錄中。606．40（a）（4）初次血清學試驗結果可疑，在重試前；于指定位置貯存待檢全血或血液成分。606．40(a)（6）用于隔離貯存、管理、處理不適合應用的制品及試劑。211．142制訂和遵循藥品入庫程序、包括：（a）藥品發放前，由質量控制部門待檢。（b）藥品在適當的溫度、濕度和光線下貯存，不影響藥品的均一性，效價或含量，質量及純度等。

血液、血液成分和進一步加工產品的規格和標準見600s．606．140實驗室檢定程序應包括：（a）實驗室科學可靠，有適宜的規格標準及試驗檢查細則；以保證全血及成分血液的安全、純度、效力及效果；(b）為了監控實驗室檢定操作及儀器可靠性、準確性及精密度，應有適當的規定。（C）充分鑒別及管理檢定樣品，使樣品與特定的待檢制品單位相聯系；或與其供血者、或與特定的受血者相聯系；606.60（2）儀器的檢查、標化及校正應達到下達次數，但不限于此……

211．160（a）按本部門的要求，制訂規格、標準、取樣方法、試驗程序或其他實驗室控制機制，包括上述內容的修改，由有關部門起草和復查，并經質量控制部門批準，遵守本部門中各要求，在實施時，提供證明文件，任何對成文的規格、標準、取樣方法、試驗程序或其他實驗室控制機制的改動，應作記錄，并提供證明這些改動是正確的。（b）實驗室控制的內容、包括科學地制訂完善、合理的規格、標準、取樣方法及為保證各種成分、藥品容器、密封件、中間體、標簽和藥品符合均一性、效價和含量、質量與純度標準而設計的檢驗程序。實驗室控制包括：(1）根據接收的成文規格、測定用于藥品生產加工、包裝及貯存的每裝貨量中的每批的成份、藥品容器、密封件和標簽。保證它們符合制定的規格標準、此規格包括使用的取樣和檢驗程序說明，樣品有代表性及經適當鑒別。這些程序亦要求對任何變質的成分、藥品容器或密封件作重復檢驗。（4）若儀器、設備、量具和記錄裝置的準確度和／或精密度范圍不符，按照制訂的成文方案。包含具體說明書，一覽表，準確度和精確度范圍及治療作用條款，在適當時間間隔內，對這些儀器、設備進行標定。不符合已制定規格的儀器、設備，不能使用。產品的規格標準是指對要求或建議的病毒標志物檢查質量控制檢定以及與血液機構自身的SOPs列出的試驗要求結合在一起的其它試驗檢查。合格標準由產品規格確定。

211．165（a）發放前，每批藥品須經實驗室測定，保證其符合藥品的最終規格標準，包括特性和活性成分的含量。對有效期短的，需無菌和／或熱原試驗的放射藥物特殊批號，可在上述試驗完成前發放。規定盡快完成試驗。（d）對質量控制部門的取樣和檢驗的接收標準是滿足保證那些藥品批號符合各自的規格標準和統計學的質量控制標準。這些標準是批準和發放藥品的條件，此統計學質量控制標準包括適當的接收水平和／或適當的拒收水平。（e）證實和提供文件，證明經嚴格使用的檢驗方法的準確性、靈敏性、特異性和重復性。此驗證和證明，可按照211.194(a）(2)項完成。（f）不符合制訂的標準、規格和其他有關質量控制標準的藥品，應拒收，但可返工。待返工的藥品，在接收和應用前，須符合標準、規格和其他有關標準。

606．120（a）（1）收到標簽時與樣本標簽核對，保證收到的標簽特性,內容準確無誤，與樣本標簽完全一致。606.160（b）（20）（v）提供保存貼標簽的記錄，包括負責人的簽名。211.184(d）按211．122（C）和211.130（C）制訂的規定，檢查或復查標簽和貼簽所提供的文件。

生產和質控主記錄應包括211．186（a）項要求的簽名

211.186（a）保證批與批間的一致性，制備各批藥品的主要生產和控制記錄（包括各批的量）、由一個人填寫日期和簽名（全名；手簽）。由另一人單獨核買。填寫日期和簽名，此主要生產和控制記錄的制備，由一文字加以說明，并要遵循。606.160（a）（6）描述了關于保存記錄的要求，對血液及血液成分批次產品的記錄不要求都記入同一記錄內。生產過程中的每個重要步驟的記錄應易于查找。

211．188每批生產的藥品有批的生產和控制記錄，包括每批有關生產和控制的完整資料。這些記錄包括：（a)適當的主要生產或控制記錄、復查、注明的日期及簽名的準確復制件。(b）完成本批的生產、加工、包裝、貯存中各項重要措施項提供的資料，包括：(1）日期。（2）使用的重要設備和生產線的特性。(3）每批使用的成品或中間體的具體鑒別。（4）加工過程中使用的成份的重量和容量。（5）加工過程和實驗室控制結果。（6）使用前、后，包裝和貼標簽地區的檢查。(7）在適當加工階段，實際產量的說明和理論百分數的說明。（8）完整的標簽控制記錄，包括全部使用的標簽樣本或復制件。（9）藥品容器和密封件的說明。（10）已經完成的取樣;（11)生產中、執行和直接監督或復查各個重要過程的人員身份證明。(12)對任何的調查，按211.192進行。（13）檢查結果，按211.134處理。

606.170對于因每批次血液或血液制品的采血或輸血而涉及到產生不良反應的任何投訴報告均應記錄保存。對每個不良反應報告都應全面調查，對不良反應應寫出書面的調查報告，包括結論及調查過程，并由采血或輸血部門將其做為該批成品記錄的一部分歸檔保存。當確定是由產品的問題引起輸血反應時，所有此類書面報告的復印件都應送交生產或采血部門并歸檔保存。(b）當證實采血或輸血的并發癥是致命性反應時，應以電話或電報盡早通知生物制品評價及研究中心所屬辦公室主任；當出現獻血員反應事件時，由當事的采血部門；或者發生輸血反應時由執行配型試驗的部門于死亡發生后7天內向生物制品評價及研究中心辦公室主任提出書面調查報告。

211．198（a）制訂和遵循用于說明處理與藥品有關的全部文字和口頭投訴的成文程序，此程序包括經質量控制部門復查這一條款。任一投訴中，藥品有任一項不符合其規格的可能性，則根據211．192，對該藥品進行測定，作一調查。這些程序還應包括復查條款，檢查此投訴是否再出現嚴重的和意外的不良藥品反應。根據本章310.305，不良反應須向FDA報告。(b）每個投訴的文字記錄保存在藥品專用檔案內，與該藥品投訴有關的檔案，保存在生產、加工或包裝該藥的企業中，若存放于別的地方會更有利于檢查，則可在那里保存。涉及一藥品的文字記錄，從該品的有效期滿計，保存一年以上或從收到投訴日期計，保存一年，不管哪個較長，由時間較長者決定。在某些缺少有效期的非處方藥品的情況下，由于它們符合211．137中的免除條例，故這些文字記錄的保存時間應是從該藥品銷售后三年。（1）投訴文字記錄包括如下資料：發現地方、藥品名稱、含量或效價、批號、投訴者姓名、投訴性質及投訴答復等。（2）執行2ll．192中的調查，報告包括此調查和跟蹤中的發展。調查報告記錄或其復印件，根據211．180（C），保存在作該調查的企業中。（3）若沒有執行211．192中的調查。此文字報告應包括沒必要調查的原因和負責此檢查的負責人姓名。［43FR45077．1978年9月29日，修正51FR24479，1986年7月3日］。附錄B關于系統表格表1質量保證重要控制點：QC/QA部門與生產部門分開關鍵因素：目標／政策產品規格標準／驗證標準操作細則崗位／職員QA、CGMP培訓任職考核/熟練程度考核遵守CGMP重要控制點：質量控制關鍵因素：產品檢驗儀器設備檢驗試劑檢驗重要控制點：QA審計關鍵因素：獨立和集體工作系統限定范圍預警水平/行動水平書面審計報告評價報告／資料分析信息反饋糾正行動／追蹤調查重要控制點：投訴／產品缺陷/不良反應評價報告關鍵因素：評價程序，包括因果差錯和事故報告實驗室差錯報告獻血員招回（獻血后資料）使用者投訴輸血后疾病/其他不良反應適時評價追蹤調查/問題的解決重要控制點：信息流關鍵因素：定期審查廠家的要求，有關“修改”的審查及將其納入SOP的生產指令頒布新SOPs廢除舊SOPs的程序。向實際使用者提供新修改的內容，包括所有換班/輔助人員FDA致有關人員的信函。管理人員準確/及時收到信息重要控制點：儀器設備保養／維修關鍵因素：認證/驗收試驗預防性維護常規／定期保養保養記錄維修后認證／驗證維修記錄表2獻血員合格標準重要控制點：獻血員征集關鍵因素：教育重要控制點：獻血員注冊關鍵因素：獻血員提供的準確資料輸入檔案的準確資料持卡人查用／永久有效防止已知不合格獻血員獻血的辦法（例如在注冊時或發現后立即延緩獻血員注冊）重要控制點：獻血員篩選關鍵因素：保密有效溝通堅持所有健康史及篩選指標儀器／試劑獻血員同意書質量控制記錄審核愛滋病教育／高危行為問題獻血員醫學史／獻血員體檢保密部門剔除（如果實行）重要控制點：獻血員的認可關鍵因素：認可標準授權者文件／主管人員認可重要控制點：獻血員延緩注冊（DDR）關鍵因素：準確信息／陽性鑒定獻血員暫緩注冊，或采血后但未進一步處理前應延緩注冊咨詢。解決分歧意見更改信息加入／刪除信息查出及解決重復的信息傳遞信息審查記錄資料評估永久或臨時狀況資料檢索重要控制點：獻血員延緩獻血關鍵因素：通知獻血員／衛生當局復查咨詢教育再認可步驟表3采血重要控制點：血液、血液成分、原料血漿采集關鍵因素：確認獻血員、血液容器、小樣、血液成分、記錄驗證獻血員與血液容器、小樣、血液成分、記錄相一致采血部門（手臂）的處理設備／供應物／IV溶液采血裝置／容量類型獻血員不良反應過量出血／出血不足產品規格標準自動采血收集多種血液成分保留成分的容積／還輸給獻血員容積物料故障程度差錯記錄審核重要控制點：獻血員免疫方案關鍵因素：抗原的安全性、純度及效力抗原選擇、接種/方案/劑量獻血員抗體產生及評價標示可用／廢品的標準規格低滴度及其它不合格產品的廢棄處理獻血員醫史審核不良反應產品記錄審核表4血液成分加工重要控制點：血液成分制備關鍵因素：血液制品原料合格標準（例如延長采血時間，合格的獻血員等）制備時間／溫度/設備／重量或體積規定失效日期抗凝劑／添加溶液/容器無菌連接裝置/合并裝置／其它裝置記錄審核質量控制（包括取樣量）所有產品的處置運輸、保存濕度離心條件人員／設備標示重要控制點：手工標示關鍵因素：使用前驗收標簽產品的失效日期標簽正確標示的核實標示記錄重要控制點：計算機控制標示關鍵因素：豎條編碼（條形碼）標簽控制，前后協調在線打印裝置根據需要／批次打印重要控制點：待檢關鍵因素：保存未檢定，正在復試有生物危害，不合標準，不適用于輸血自體、定向（directed)產品的位置加工記錄審核/第二人審核消毀或其它處置／記錄設備重要控制點：無菌連接采血裝置關鍵因素：焊接完整導管系統表5產品檢驗/相容性重要控制點：樣品關鍵因素：查驗／采集/標示完整性（稀釋、污染）查找丟失樣品/樣品次序廠家的說明/血清或血漿貯存時間及溫度記錄／樣品獲取運輸條件/轉運時間樣品保留處理重要控制點：試劑關鍵因素：接受記錄／運輸條件檢驗前驗收批號／未檢材料的待檢貯藏條件及記錄廠家的使用說明質控檢驗/每日進行/驗收新入庫試劑內控檢驗的使用／穩定性／重復性記錄差錯或問題/向廠家報告重要控制點：設備（在某些情況下包括軟件）關鍵因素：用途／設計兩表面間相容性（如適當）認證及校正維修、保養人員培訓／新設備介紹驗證平行測試質控記錄備用程序記錄問題并向FDA報告重要控制點：實驗室檢驗關鍵因素：樣品標示／有序放置/完整性試劑盒控制／數據計算/說明反應性／陽性檢驗結果／確認試驗試驗不成立／問題復試／檢驗結果檢驗中斷／啟動/關機／其它方法查找丟失的試驗結果記錄QA在簽發檢驗結果中的作用培訓/任職考核熟練程度考核表6簽發產品批重要控制點：驗證標簽內容關鍵因素：記錄審核：無論是要求或建議的全部檢驗均應依據SOP及廠家的說明進行，并結果符合簽發要求。記錄審核：完成全部質控，而且結果應在可接受的范圍內。記錄審核：簽發每種成分前審查所有生產記錄并經專職負責人批準。記錄審核：標明正確的失效日期，所有審核記錄歸檔。重要控制點：獻血員適合條件關鍵因素：記錄審核延遲注冊表7貯藏及分發重要控制點：產品貯藏關鍵因素：產品位置／地點／次序待進一步加工的產品待檢（physicalVSComPuter）末檢，正在重試，生物危害，不符合規格標準，不適于輸血，自體，定向產品供分發的產品供交叉配血的產品設備溫度警報系統記錄審核重要控制點：銷售關鍵因素：記錄審核失效日期外觀檢查包裝/目的地運輸容器驗證運輸溫度記錄表8系統計算機重要控制點：文件關鍵因素：硬件一列出設備，安裝日期，序列號，保養記錄，電學及環境要求，安裝說明，保養日程表及程序清單軟件一列出程序，程序總描述，程序之間相互作用研制、修改、文檔、檢驗計劃、檢驗審核及評價的清單執行日期部件及系統驗證人員／SOPs培訓計劃，大綱及文件重要控制點：計算機系統的檢驗關鍵因素：研制及維持檢測數據庫／檢驗計算（SOPs）研制及維持包括正常、異常、臨界、應力及不合格檢驗等情況。執行檢驗及記錄結果平行檢驗明確及記載檢驗程序的評價