抗菌藥物臨床應(yīng)用培訓(xùn)

——如何解讀細(xì)菌學(xué)藥敏報(bào)告

主要內(nèi)容

基本概念藥敏試驗(yàn)的臨床價(jià)值報(bào)告解讀與相關(guān)問(wèn)題2/771.基本概念藥敏試驗(yàn)CLSI與敏感、耐藥、中介抑菌環(huán)直徑與MIC抗生素的等效性與抗菌譜細(xì)菌的耐藥性3藥敏試驗(yàn)概念:

測(cè)定抗感染藥物在體外對(duì)病原微生物有無(wú)抑菌或殺菌作用的方法稱(chēng)為藥物敏感性試驗(yàn)，簡(jiǎn)稱(chēng)藥敏試驗(yàn)。目的：檢測(cè)可能引起感染的細(xì)菌對(duì)一種或多種抗菌藥的敏感性。方法：紙片法、稀釋法、Etest法結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn):

目前我國(guó)藥敏試驗(yàn)判斷標(biāo)準(zhǔn)參照CLSI標(biāo)準(zhǔn)文件，CLSI文件是我國(guó)的衛(wèi)生部部頒文件。4CLSI簡(jiǎn)介CLSI(ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute，臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)研究所）：以前稱(chēng)NCCLS（美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì)），是一個(gè)國(guó)際性的、學(xué)科間的、非營(yíng)利性的、制定標(biāo)準(zhǔn)的教育組織，它促使人們對(duì)標(biāo)準(zhǔn)和指南達(dá)成共識(shí)并促進(jìn)其在醫(yī)療保健系統(tǒng)內(nèi)的應(yīng)用。在為臨床試驗(yàn)與相關(guān)的醫(yī)療問(wèn)題制定標(biāo)準(zhǔn)與指南時(shí)，CLSI實(shí)施了它所特有的達(dá)成一致的過(guò)程，因而得到全世界的認(rèn)可。5CLSI簡(jiǎn)介臨床最常用到CLSI標(biāo)準(zhǔn)文件是抗菌藥物敏感性試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)文件。本文件是針對(duì)需氧菌藥敏的標(biāo)準(zhǔn)指南。其主要內(nèi)容包括需氧菌紙片法和稀釋法藥敏試驗(yàn)的選藥（抗菌藥物分組）、結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn)（折點(diǎn)）和質(zhì)量控制。CLSI根據(jù)細(xì)菌學(xué)、藥動(dòng)學(xué)和臨床資料設(shè)定并定期修訂抗生素對(duì)不同細(xì)菌敏感折點(diǎn)，通過(guò)折點(diǎn)將細(xì)菌分為敏感（S）、中介（I）、耐藥（R）。CLSI最新版本M100-S196CLSI文件中關(guān)于敏感、中介、耐藥的定義CLSI.PerformanceStandardsforAntimicrobialSusceptibilityTesting;NineteenthInformationalSupplement.M100-S19ed.2009,28(1):21.7敏感:

最高血藥濃度＞4倍MIC，使用常規(guī)劑量有效；中介：最高血藥濃度≈MIC，加大劑量或藥物濃縮部位有效；耐藥：最高血藥濃度＜MIC，無(wú)效。8CLSI推薦的藥敏試驗(yàn)藥物分組9抑菌環(huán)直徑和最低抑菌濃度（MIC）分界值標(biāo)準(zhǔn)腸桿菌科菌抑菌環(huán)直徑和MIC解釋標(biāo)準(zhǔn)10抑菌環(huán)直徑與MIC抑菌環(huán)直徑:是指含抗菌藥物的紙片能夠抑制所有肉眼可見(jiàn)細(xì)菌生長(zhǎng)的范圍。

MIC(minimalinhibitoryconcentration，最小抑菌濃度）：是指在體外試驗(yàn)中，抗菌藥物能抑制培養(yǎng)基中細(xì)菌生長(zhǎng)的最低藥物濃度。是抗菌藥抗菌活性指標(biāo)，顯示出藥物抑制病原微生物的能力。11抗生素的等效性與抗菌譜抗生素的等效性：是指用一種相關(guān)抗生素的試驗(yàn)結(jié)果預(yù)測(cè)同類(lèi)抗生素體內(nèi)抗菌活性。如頭孢噻吩與其他一代頭孢具有等效性，可用頭孢噻吩結(jié)果預(yù)測(cè)其他一代頭孢。此特性允許檢測(cè)少數(shù)幾種抗生素而不影響臨床對(duì)其他抗生素的廣泛選擇。抗菌譜：是指細(xì)菌在“野生菌”狀態(tài)下能被抗生素在體內(nèi)達(dá)到有效濃度時(shí)抑制的種類(lèi)。這些細(xì)菌稱(chēng)為對(duì)該抗生素的天然敏感菌。未列在抗菌譜中的細(xì)菌則為天然耐藥菌。12細(xì)菌的耐藥性細(xì)菌耐藥性：是細(xì)菌抵抗抗菌藥物殺菌、抑菌作用的一種防御能力，一種生物學(xué)的表型。天然耐藥（固有耐藥）：耐藥性為某種細(xì)菌固有的特點(diǎn)稱(chēng)細(xì)菌的天然或固有耐藥性。天然耐藥非常穩(wěn)定，據(jù)此就可預(yù)測(cè)某一細(xì)菌或可能存在的細(xì)菌對(duì)某種抗生素是否耐藥。獲得性耐藥：由于細(xì)菌獲得耐藥基因，使原來(lái)敏感的細(xì)菌變?yōu)槟退幏Q(chēng)細(xì)菌的獲得性耐藥。獲得性耐藥是目前臨床面臨的最主要的耐藥問(wèn)題。由天然敏感菌基因突變或獲得一段基因片段，使其基因型改變而產(chǎn)生耐藥。獲得性耐藥不斷在變化（其變化頻率與抗生素應(yīng)用相關(guān)），不能預(yù)測(cè)，需要做藥敏試驗(yàn)。13常見(jiàn)細(xì)菌的天然耐藥情況馬越,李景云,金少鴻.細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)分析中應(yīng)注意的問(wèn)題.中國(guó)抗生素雜志,2005，30(12):763142.藥敏試驗(yàn)的臨床價(jià)值評(píng)價(jià)抗菌藥物敏感性，新抗菌藥物的藥效學(xué)評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)指標(biāo)：MIC、抑菌環(huán)直徑、MIC50、MIC90指導(dǎo)細(xì)菌感染治療時(shí)的抗菌藥物選擇。鑒于獲得性耐藥不斷在變化，天然抗菌譜已無(wú)法指導(dǎo)對(duì)多數(shù)細(xì)菌治療時(shí)的抗菌藥物選擇。因此，病原學(xué)檢查和藥敏試驗(yàn)對(duì)臨床抗感染治療具有重要意義。監(jiān)測(cè)細(xì)菌耐藥性變化，為醫(yī)院制訂預(yù)防措施提供依據(jù)。指導(dǎo)經(jīng)驗(yàn)用藥15經(jīng)驗(yàn)用藥與目標(biāo)用藥

經(jīng)驗(yàn)用藥的臨床意義經(jīng)驗(yàn)用藥依據(jù)常見(jiàn)感染疾病及感染細(xì)菌的經(jīng)驗(yàn)用藥目標(biāo)用藥的臨床意義如何合理選擇抗菌藥物16/77經(jīng)驗(yàn)用藥的臨床意義經(jīng)驗(yàn)用藥的必要性細(xì)菌學(xué)報(bào)告時(shí)間長(zhǎng)（一般48h），陽(yáng)性率低（送檢標(biāo)本不合格，實(shí)驗(yàn)室條件所限，病原菌常規(guī)培養(yǎng)不能檢出等原因）感染病原菌確定困難。當(dāng)前感染的病原菌多為條件致病菌，病原菌與污染菌難區(qū)分。經(jīng)驗(yàn)用藥的臨床意義科學(xué)的經(jīng)驗(yàn)治療對(duì)降低病死率具有重要的臨床意義。經(jīng)驗(yàn)治療是否正確直接關(guān)系患者的預(yù)后甚至生命！據(jù)研究，與接受早期適當(dāng)治療的患者相比，早期不充分治療的患者病死率較高。經(jīng)驗(yàn)用藥≠亂用藥！17經(jīng)驗(yàn)用藥依據(jù)經(jīng)驗(yàn)用藥的依據(jù)：抗菌藥天然抗菌譜，以往類(lèi)似感染的病原學(xué)診斷，耐藥性監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)。經(jīng)驗(yàn)用藥需要微生物實(shí)驗(yàn)室支持。獲得性耐藥不斷變化，耐藥機(jī)制復(fù)雜，僅憑天然抗菌譜常使治療失敗。醫(yī)生需要從實(shí)驗(yàn)室得到必要信息來(lái)推測(cè)感染的病原體及用藥規(guī)律，使經(jīng)驗(yàn)用藥有依據(jù)。什么樣的藥物可作為經(jīng)驗(yàn)用藥的選擇？通常臨床有效或敏感率大于60%的抗菌藥物可作為經(jīng)驗(yàn)用藥選擇。18常見(jiàn)感染疾病的經(jīng)驗(yàn)用藥1920常見(jiàn)感染細(xì)菌的經(jīng)驗(yàn)用藥21目標(biāo)用藥的臨床意義細(xì)菌的天然耐藥譜相對(duì)穩(wěn)定但獲得性耐藥性不定（同種細(xì)菌耐藥率不同，不同單位抗生素壓力不同，不同患者對(duì)同種細(xì)菌敏感性不同）。因此，要求對(duì)每例感染患者均應(yīng)作病原學(xué)檢查，并根據(jù)藥敏結(jié)果選藥（目標(biāo)性治療）。由于病情需要在初始經(jīng)驗(yàn)用藥治療后應(yīng)根據(jù)細(xì)菌學(xué)報(bào)告及早變經(jīng)驗(yàn)用藥為目標(biāo)性用藥，隨時(shí)觀察療效，及時(shí)改變無(wú)效的治療方案，這對(duì)預(yù)防耐藥菌株的產(chǎn)生和傳播，對(duì)于延緩細(xì)菌耐藥的發(fā)展具有重要意義。223.報(bào)告解讀與相關(guān)問(wèn)題藥敏試驗(yàn)藥物選擇特殊耐藥機(jī)制的解讀報(bào)告單簡(jiǎn)介相關(guān)問(wèn)題與臨床可能的抱怨23/77藥敏試驗(yàn)藥物選擇

藥敏試驗(yàn)藥物選擇原則代表藥物在藥敏試驗(yàn)中的作用24藥敏試驗(yàn)藥物選擇原則代表性：所選藥物應(yīng)具有代表性及對(duì)同類(lèi)藥物有提示作用，同類(lèi)藥物通常只選擇一種或幾種代表品種；預(yù)報(bào)性：選擇藥物可對(duì)抗菌藥物使用或耐藥機(jī)制有提示作用。如金葡菌對(duì)苯唑西林耐藥提示對(duì)所有β-內(nèi)酰胺類(lèi)耐藥；革蘭陽(yáng)性球菌耐慶大霉素提示對(duì)氨基糖苷類(lèi)耐藥；肺炎鏈球菌選擇苯唑西林提示青霉素耐藥性。如大腸和克雷伯菌藥敏中選三代頭孢（頭孢他啶、頭孢噻肟）或氨曲南可提示細(xì)菌是否產(chǎn)ESBLs；在腸球菌藥敏中選高濃度慶大霉素或鏈霉素可提示能否采用聯(lián)合用藥方案。特殊性：選擇感染部位有較高濃度的抗菌藥。如尿路感染的尿液標(biāo)本可選擇呋喃妥因，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的腦脊液可選氯霉素、頭孢呋辛等（能通過(guò)血腦屏障）。25代表藥物在藥敏試驗(yàn)

中的作用——代表性代表性藥物在藥敏試驗(yàn)中的作用不僅僅局限于該藥物本身,還代表與其相關(guān)的抗菌藥物類(lèi)似藥物，藥敏結(jié)果可用于解釋相關(guān)藥物頭孢孟多、頭孢尼西和頭孢呋辛亞胺培南和美洛培南環(huán)丙沙星和左氧氟沙星洛美沙星、諾氟沙星和氧氟沙星頭孢噻肟和頭孢曲松青霉素G和氨芐西林阿奇霉素、克拉霉素和紅霉素萬(wàn)古霉素、替考拉寧26代表藥物在藥敏試驗(yàn)

中的作用——預(yù)報(bào)性27倪語(yǔ)星，王金良.抗微生物藥物敏感性試驗(yàn)規(guī)范.上海：上海科學(xué)技術(shù)出版社，2002，7-8.28本實(shí)驗(yàn)室選擇的抗生素情況陰性菌：11類(lèi)26種陽(yáng)性菌：14類(lèi)28種29特殊耐藥機(jī)制的解讀常見(jiàn)特殊耐藥表型ESBLs(產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶）MRS（耐甲氧西林葡萄球菌）包括MRSA(耐甲氧西林金黃色葡萄球菌）和MRSCN（耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌）BL（產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶）HLAR（高水平氨基糖苷類(lèi)耐藥腸球菌）AMPC酶碳青酶烯酶30特殊耐藥機(jī)制的解讀CLSI規(guī)定不能報(bào)敏感的抗菌藥和細(xì)菌組合CLSI.PerformanceStandardsforAntimicrobialSusceptibilityTesting;NineteenthInformationalSupplement.M100-S19ed.2009,28(1):23.31相關(guān)問(wèn)題1—如何正確應(yīng)用藥物敏感結(jié)果？首先要確定病原菌，如未找到真正的致病菌，藥敏實(shí)驗(yàn)不但不能指導(dǎo)用藥甚至可能誤導(dǎo)臨床；重視耐藥監(jiān)測(cè)，這是經(jīng)驗(yàn)用藥的一個(gè)重要的參考；考慮到藥敏試驗(yàn)的局限性：體外報(bào)告敏感的藥物體內(nèi)治療不一定有效，而體外報(bào)告耐藥的藥物體內(nèi)治療不一定無(wú)效。

32原因：

1.分離的細(xì)菌不是真正的致病菌。污染菌？定植菌?2.藥敏標(biāo)準(zhǔn)的局限性，CLSI制定的藥敏折點(diǎn)不能全面考慮到藥物在體內(nèi)的代謝，導(dǎo)致藥敏標(biāo)準(zhǔn)有時(shí)和療效標(biāo)準(zhǔn)不一致。

3.體外藥敏條件較單一而恒定，而體內(nèi)環(huán)境比較復(fù)雜。根據(jù)藥敏報(bào)告治療可能存在90/60原則即藥敏報(bào)告敏感的藥物90%治療有效，但報(bào)告耐藥的仍有60%不同程度有效。

解決方法：

1.實(shí)驗(yàn)室應(yīng)與臨床密切配合確定真正的致病菌。

2.根據(jù)藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)參數(shù)（PK/PD)制訂給藥方案。時(shí)間依賴(lài)型藥物：%T＞MIC，濃度依賴(lài)型藥物：Cmax/MIC和AUC/MIC。33相關(guān)問(wèn)題2—是否MIC越低的

藥物越好？答：不一定。因?yàn)椴煌幬飳?duì)同種細(xì)菌，同一藥物對(duì)不同細(xì)菌的折點(diǎn)均可不同，并且若細(xì)菌產(chǎn)生某些特殊耐藥機(jī)制時(shí)，即使體外敏感也應(yīng)報(bào)耐藥，另外尚需考慮藥動(dòng)學(xué)和耐受性。因此，不能單純比較MIC值而認(rèn)為MIC越低的藥物就一定越好。MIC只表示一種藥物對(duì)某一株細(xì)菌抗菌作用的強(qiáng)弱，MIC越低（離中介值越遠(yuǎn)）說(shuō)明該藥物對(duì)相應(yīng)的病原菌的作用越強(qiáng)。只能比較同一種藥對(duì)同一株菌，若MIC值升高，可認(rèn)為其耐藥性提高。34小結(jié)：如何合理選擇抗菌藥物應(yīng)根據(jù)感染部位、病情嚴(yán)重程度、藥