神經(jīng)內(nèi)科職稱面試參考資料6安理申安理申薄膜衣片多奈哌齊的化學名稱為(±)-2，3-雙羥基-5，6-雙甲氧基-2-{[1-〔苯甲基〕-4-呱啶基]甲基}-1H-茚-1-酮鹽酸鹽。分子式為C24H29NO3Cl。分子量為415.96。本藥的無活性成分有單水乳糖、玉米淀粉、微晶纖維素、羥丙基纖維素和硬酯酸鎂。藥理作用藥效學鹽酸多奈哌齊為特異的可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑，此酶主要存在于腦部。鹽酸多奈哌齊在活體外實驗對乙酰膽堿酯酶的抑制作用比對丁酰膽堿酯酶的抑制作用強1252倍，后者主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外。臨床試驗中，阿爾茨海默型癡呆病人一日一次口服本藥5mg或10mg，服藥后穩(wěn)態(tài)時乙酰膽堿酶活性測定〔紅細胞膜〕分別被抑制63.6%和77.3%。鹽酸多奈哌齊抑制紅細胞乙酰膽堿酯酶活性〔AChE〕的作用與其ADAS-cog量表的變化有關，這個量表是一個檢查認知功能某些方面的敏感量表。尚沒有對鹽酸多奈哌齊改變疾病的原發(fā)神經(jīng)病理過程的潛力進展過研究。臨床前平安資料：廣泛的動物試驗說明，該藥除了有膽堿能神經(jīng)興奮的藥理作用以外，其它作用很少。在細菌Ames回復突變實驗或小鼠體外淋巴瘤正向突變實驗中，未發(fā)現(xiàn)鹽酸多奈哌齊有致畸作用。體外實驗中觀察到藥物有某些致畸作用，但僅在對細胞有明顯毒性的濃度，及在臨床試驗病人穩(wěn)態(tài)濃度3000倍以上的濃度時才有此作用。在小鼠體內(nèi)微核模型中，鹽酸多奈哌齊無致畸作用。在對大鼠和家兔的長期致癌研究中，沒有證據(jù)說明有致癌的可能。鹽酸多奈哌齊對大鼠生殖功能無影響，在大鼠和家兔中無致畸性，但當給妊娠大鼠50倍人用劑量時，對死胎和仔鼠的早期存活有輕微影響。藥代動力學藥動學吸收：口服本藥后3-4小時達血漿峰濃度，血漿濃度和藥時曲線下面積與劑量成正比。消除半衰期約70小時，所以，屢次每日單劑量給藥將緩慢到達穩(wěn)態(tài)。治療開場后3周內(nèi)達穩(wěn)態(tài)，穩(wěn)態(tài)后，血漿鹽酸多奈哌齊濃度和相應的藥效學活性在一日中變化很小。飲食對鹽酸多奈哌齊的吸收無影響。分布：約95%的鹽酸多奈哌齊與人血漿蛋白結合。有活性的代謝產(chǎn)物6-O-desmethyldonepezil的血漿蛋白結合情況尚不清楚。鹽酸多奈哌齊在不同組織中的分布尚未明確研究。但是，在安康成年男性志愿者做的放射性質(zhì)量平衡研究中，給予單劑14C-標記的鹽酸多奈哌齊240小時后，仍有28%的標記物未被回收，說明鹽酸多奈哌齊和〔或〕其代謝物在體內(nèi)存在10天以上。代謝/排泄：鹽酸多奈哌齊以原型由尿排泄，或由細胞色素P450系統(tǒng)代謝為多種代謝產(chǎn)物，其中某些尚未確定。服用單劑14C-標記的鹽酸多奈哌齊5mg后，血漿放射性〔以服用劑量的百分比表示〕，主要為鹽酸多奈哌齊原型〔30%〕，6-O-desmethyldonepezil〔11%，唯一具有鹽酸多奈哌齊相似活性的代謝物〕，denepezil-cis-N-oxide(9%)，5-O-desmethyldonepezil(7%)和5-O-desmethyldonepezi的葡萄糖醛酸結合物(3%)。約見57%的總放射物從尿中回收(有17%是沒有轉(zhuǎn)化的多奈哌齊)，14.5%從糞便中回收，提示生物轉(zhuǎn)化和尿排泄為消除的主要途徑。尚無證據(jù)說明鹽酸多奈哌齊和〔或〕其代謝產(chǎn)物有肝腸循環(huán)。血漿中多奈哌齊濃度以半衰期70小時下降。性別、種族和吸煙史對血漿鹽酸多奈哌齊濃度的影響在臨床上無顯著差異。多奈哌齊的藥代動力學還沒有在安康的老年人或阿爾茨海默病病人中進展過正式的研究，但是，病人的平均血漿濃度與年輕的安康志愿者的數(shù)值相近。適應癥輕度或中度阿爾茨海默型癡呆病癥的治療。用法用量成年/老年人：初始治療用量5mg/天，1日1次于晚上睡前口服。5mg/天的劑量應至少維持1個月，以評價早期的臨床反響，及到達鹽酸多奈哌齊穩(wěn)態(tài)血藥濃度。用5mg/天治療1個月，并做出臨床評估后，可以將本藥的劑量增加到10mg/天，1日1次。推薦最大劑量為10mg，大于10mg/天的劑量未做過臨床試驗。停頓治療后，本藥的療效逐漸減退，中止治療無反跳現(xiàn)象。腎功能及輕中度肝功能損害受損者：鹽酸多奈哌齊的消除不受影響，因此這些病人可使用相似劑量方案。兒童：不推薦將本藥用于兒童。不良反響最常見的不良反響〔發(fā)生率≥(greaterthanorequalto)5%，并且是撫慰劑組的2倍〕為腹瀉、肌肉痙攣、乏力、惡心、嘔吐和失眠。其它常見的不良反響〔發(fā)生率≥(greaterthanorequalto)5%并且≥(greaterthanorequalto)撫慰劑組〕為頭痛、疼痛、意外傷害、普通感冒、腹部器官機能紊亂和頭暈。暈厥、心動過緩和少見的竇房傳導阻滯、房室傳導阻滯和癲癇也有報道。幾乎沒有報道過包括肝炎的肝功能退化。如果出現(xiàn)不能解釋的肝功能退化，應當考慮停用本品。有包括幻覺、易激怒和攻擊行為的精神紊亂的報告。解決的方法是減量或停頓治療。也有一些關于厭食，胃、十二指腸潰瘍和胃腸道出血的報告。可見血肌酸激酶濃度的輕微增高。禁忌癥對鹽酸多奈哌齊、哌啶衍生物或制劑中賦形劑過敏的病人禁用。妊娠婦女禁用。考前須知應當由在阿爾茨海默型癡呆的診斷和治療方面有經(jīng)歷的醫(yī)師開場并監(jiān)視本品的治療。通過公認的標準來診斷，只有當患者有可靠的照料者，并能夠經(jīng)常監(jiān)控病人服藥時才能開場多奈哌齊的治療。治療可以一直持續(xù)，只要對病人的益處一直存在。每個病人對多奈哌齊的反響是不能被預估的。對于那些嚴重的阿爾茨海默型癡呆病人，其它類型的癡呆或其它類型的記憶損傷〔例如與年齡相關的認知功能退化〕病人應用本品的效果還未全面觀察。麻醉本藥為膽堿酯酶抑制劑，麻醉時可能會增強琥珀酰膽堿型藥物的肌肉松弛作用。心血管系統(tǒng)膽堿酯酶抑制劑因其藥理作用可對心率產(chǎn)生迷走樣作用〔如心動過緩〕，患有病竇綜合征或其它室上性心臟傳導疾病患者需尤其注意。曾有暈厥和癲癇發(fā)生的報道。需特別注意觀察那些患有心臟傳導阻滯或長期竇性間隙的病人。消化系統(tǒng)對于患潰瘍病的危險性增大的病人，如有潰瘍病史或合用非甾體抗炎藥物的病人應監(jiān)測其病癥。但在本藥的臨床試驗中，與撫慰劑相比，消化性潰瘍或胃腸道出血的發(fā)病率未見增加。泌尿生殖系統(tǒng)擬膽堿藥物可引起膀胱排出受阻，但在本藥臨床試驗中未見此作用。神經(jīng)系統(tǒng)擬膽堿作用可能引起癲癇大發(fā)作，但癲癇也可能是阿爾茨海默病的表現(xiàn)之一。呼吸系統(tǒng)因其擬膽堿作用，有哮喘史或阻塞性肺疾病史的病人應慎用膽堿酯酶抑制劑。服用本品時，應防止合用其他乙酰膽堿酯酶抑制劑，膽堿能系統(tǒng)的沖動或拮抗劑。對駕駛及機械操作能力的影響阿爾茨海默型癡呆本身可能會影響駕駛或操作機器的能力。另外，多奈哌齊可以引起乏力、頭暈和肌肉痙攣，主要是開場服用藥物或增加藥物劑量時。應當根據(jù)患者的病情決定其能否繼續(xù)駕駛及操作復雜機器。孕婦及哺乳期婦女用藥以約80倍人用劑量在妊娠大鼠和50倍人用劑量在家兔中做的致畸實驗結果未發(fā)現(xiàn)有致畸性。但以50倍人用劑量在妊娠大鼠所做的實驗中，從孕17天至產(chǎn)后20天給藥，死產(chǎn)輕微增多。產(chǎn)后4天仔鼠存活率輕度下降，但在約15倍人用劑量的下一個低劑量時，未發(fā)現(xiàn)異常作用。多奈哌齊不應在孕期使用。還不清楚鹽酸多奈哌齊是否通過婦女乳汁分泌，未在哺乳期婦女中做過試驗。因此，服用多奈哌齊的婦女不能哺乳。藥物相互作用應用多奈哌齊的臨床經(jīng)歷目前有限，因為這個原因，可能還沒有記錄到所有可能出現(xiàn)的相互作用，所以可能會發(fā)生新的、未知的與多奈哌齊的相互作用。鹽酸多奈哌齊和〔或〕其任一代謝產(chǎn)物都不抑制茶堿、華法令、西米替丁或地高辛在人體內(nèi)的代謝。鹽酸多奈哌齊的代謝不被同時服用地高辛或西米替丁所影響。活體外試驗顯示，細胞色素酶P450系統(tǒng)的同功酶3A4和很小限度參與的同功酶2D6與多奈哌齊的代謝有關。活體外的藥物間相互作用研究顯示，酮康唑和奎寧丁，分別是CYP3A4和2D6的抑制劑，抑制多奈哌齊的代謝。因此，這些藥物和其它CYP3A4的抑制劑，如伊曲康唑和紅霉素，以及CYP2D6的抑制劑，如氟西汀能夠抑制多奈哌齊的代謝。在對安康志愿者進展的研究中，酮康唑增加多奈哌齊的平均濃度大約30%。酶的誘導劑，如利福平、苯妥英鈉、卡馬西平和酒精可能降低多奈哌齊的濃度。因為抑制或者誘導作用的程度還不知道，類似藥物的聯(lián)合應用應當非常慎重。鹽酸多奈哌齊有與抗膽堿能藥物相互作用的可能，也有與共同治療的藥物，如琥珀酰膽堿、其它神經(jīng)-肌肉阻滯劑、膽堿能沖動劑或β-受體阻滯劑〔其影響心肌的傳導〕等有協(xié)同作用的可能。藥物過量小鼠及大鼠一次口服單劑鹽酸多奈哌齊的半數(shù)致死量分別為45和32mg/kg，或分別為推薦的人用最大劑量10mg/天的225和160倍。在動物中觀察到的與劑量相關的膽堿能興奮病癥包括：自發(fā)運動減弱、俯臥位、蹣跚步態(tài)、流淚、陣攣狀驚厥、呼吸抑制、流涎、縮瞳、肌束震顛及體表溫度降低。過量使用膽堿酯酶抑制劑會引起膽堿能危象，表現(xiàn)為嚴重的惡心、嘔吐、流涎、出汗、心動過緩、低血壓、呼吸抑制、虛脫和驚厥，可能會有進展性肌無力，如累及呼吸肌可致死。治療用藥過量的病人，應使用一般支持療法，給予叔胺型抗膽堿藥如阿托品作解毒劑。建議根據(jù)反響使用靜脈給予的硫酸阿托品，首劑靜脈給1mg和