ZHOUYu-JieMD,PhD,FACC,FHRS,FSCAI

BeijingAnZhenHospital,CapitalMedicalUniversity,BeijingResearchInstituteonHeartandLungDisease冠心病治療的沖突(chōngtū)與現行策略共六十九頁關注冠心病治療(zhìliáo)引發的

藥物源性出血

不同抗血小板藥物的

出血并發癥比較共六十九頁CAPRIESteeringCommittee,Lancet1996;348:1329-1339CAPRIE:氯吡格雷與阿司匹林對缺血事件患者應用(yìngyòng)的安全性比較單獨應用(yìngyòng)氯吡格雷其出血事件發生率略低于單獨應用(yìngyòng)阿司匹林共六十九頁阿司匹林聯用氯吡格雷與單藥治療的安全性評價——8項大型(dàxíng)隨機對照試驗，91744例患者BowryDKetal.AmJCard2008;101:960-66雙聯抗血小板較單聯治療無論在短期還是長期均會增加出血(chūxiě)危險共六十九頁阿司匹林聯合氯吡格雷治療與單藥應用出血(chūxiě)發生風險比較——納入18項隨機對照試驗共129314例患者的薈萃分析SerebruanyVLetal.Fund&ClinPharmacology2008;22:315-21共六十九頁急性心肌梗死后患者(huànzhě)出血風險與抗血小板治療之間的關系SorensenReaal.Lancet2009:374:1967-74單獨應用(yìngyòng)氯吡格雷或維生素K拮抗劑出血發生率均高于單獨應用阿司匹林共六十九頁PLATO-替格瑞洛與氯吡格雷在ACS患者(huànzhě)中安全性對比WallentinLal.NEnglJMed2009;361:1045-57在累積缺血事件(shìjiàn)發生率方面替格瑞洛高于氯吡格雷共六十九頁WallentinLal.NEnglJMed2009;361:1045-57PLATO-替格瑞洛與氯吡格雷在ACS患者(huànzhě)中安全性對比共六十九頁WiviottSD,etal.NEJM2007；15;357(20):2001-15TRITON-普拉格雷與氯吡格雷在ACS患者(huànzhě)中療效與安全性的比較非CABG相關(xiāngguān)出血事件共六十九頁WiviottSD,etal.NEJM2007；15;357(20):2001-15TRITON-普拉格雷與氯吡格雷在ACS患者(huànzhě)中療效與安全性的比較共六十九頁老年ACS患者(huànzhě)長期抗血小板治療安全性評價—一項共納入9326例患者的隨機對照試驗MatthewT.Roeetal.Circulation.2013;128:823-833雙抗中應用普拉格雷出血發生風險高于氯吡格雷，特別是在老年患者（年齡(niánlíng)＞75歲）當中共六十九頁防治(fángzhì)措施共六十九頁ESCGuidelinesforthemanagementofacutecoronarysyndromesinpatientspresentingwithoutpersistentST-segmentelevation指南(zhǐnán)推薦——ESC：關于出血并發癥共六十九頁ESCGuidelinesforthemanagementofacutecoronarysyndromesinpatientspresentingwithoutpersistentST-segmentelevation指南(zhǐnán)推薦——ESC：關于出血并發癥共六十九頁用CRUSADE出血風險預測模型，對患者出血風險個體化評估。根據評分分為很低危(<20)、低危(21~30)、中危(31~40)、高危(41~50)、很高危(>50)采用TIMI/GUSTO/BAIRC方法對出血情況定義分類。根據使用藥物和出血嚴重程度，停用抗血小板藥物或輸注血小板；小出血可在充分治療基礎上不停用抗血小板治療，嚴密觀察；大出血患者，除通過特殊止血方法充分控制的患者，推薦停用和（或）中和抗凝和抗血小板治療胃腸道出血高?；颊叻每寡“逅幬?，聯合應用質子泵抑制劑(PPI)或Ⅱ2受體拮抗劑。潰瘍病活動期或幽門螺桿菌陽性者，先治愈潰瘍病并根除幽門螺桿菌雙聯抗血小板治療時，如需合用PPI，建議連續使用不超過6個月，此后可換用H2RA或間斷(jiànduàn)使用PPI輸血對預后可能有害，只有在充分個體化評估后實施。血液動力學穩定、紅細胞壓積>25%或血紅蛋白水平>70g/L患者不應輸血2013抗血小板治療(zhìliáo)中國專家共識臨床推薦中華醫學會心血管病學分會和中華心血管病雜志編輯委員會中華心血管病雜志，2013，,4（3）：183-194共六十九頁SubherwalSetal.Circulation.2009;119:1873-1882CRUSADE出血(chūxiě)風險評分CRUSADE評分來自于CRUSADE注冊研究，共納入71277例患者，其后在17857例患者中得到驗證2011ESCNSTE-ACS管理(guǎnlǐ)指南首次推薦了CRUSADE評分用于評估ACS患者院內出血風險共六十九頁風險N最低分最高分出血率很低危19,4861203.1%

低危12,54521305.5%

中危11,53031408.6%

高危

10,961415011.9%很高危15,210519119.5%CRUSADE評分越高，患者出血的風險就越高出血評分＞30分的中高?；颊咚劳?sǐwáng)風險較無出血患者升高2-3倍SubherwalSetal.Circulation.2009;119:1873-1882CRUSADE出血風險(fēngxiǎn)評分共六十九頁缺血風險與出血(chūxiě)風險升高相并行：

兩個評分系統評價指標有四項接近GRACE危險評分心率(xīnlǜ)心衰（Killip分級）收縮壓血肌酐年齡心肌壞死標志物心跳驟停心電圖ST段變化心衰壓酐，齡死停電CRUSADE出血風險評分心率充血性心力衰竭收縮壓肌酐清除率性別糖尿病血球壓積既往血管性疾病史心衰壓酐，別尿球史氯吡格雷：奧艾蘭潘雷，究竟您選誰？共六十九頁消化道出血發生的預防(yùfáng)——早期評估識別高危人群抗血小板藥物(yàowù)消化道損傷的預防和治療中國專家共識(2012年更新版)評估抗血小板適應癥評估消化道出血風險（符合下列≥1項）：消化性潰瘍及并發癥史消化道出血史雙聯抗血小板治療或聯合抗凝治療檢測HP,如陽性則給予治療下列≥2項危險因素：年齡≥65歲使用糖皮質激素消化不良或胃食管返流病預防性應用PPI或H2RA否是共六十九頁停用抗血小板藥物(yàowù)——權衡利弊處理方案聯合用多種抗血小板和抗凝藥物時，如發生嚴重出血，應減少藥物種類和劑量心腦血管事件高危酌情減少抗血小板藥物或繼續雙聯抗血小板治療ACS、植入裸金屬支架6個月內、藥物涂層支架1個月內盡量避免完全停用抗血小板藥物阿司匹林所致潰瘍出血復發危險較高聯合應用消化道保護類藥物選擇PPI、H2RA和黏膜保護劑個體化治療是必需的，其中PPI是預防和治療阿司匹林相關消化道損傷的首選藥物抗血小板藥物消化道損傷的預防(yùfáng)和治療中國專家共識(2012年更新版)共六十九頁阿司匹林和氯吡格雷均是不可逆的血小板聚集抑制劑，只有補充新鮮血小板才能緩慢逆轉如要立即糾正抗血小板作用，需輸注血小板，建議劑量為1-2個單位(機采血小板每200ml含2.5×1011個血小板)輸血適應證：血液動力學異常(yìcháng)(低血壓)或嚴重貧血。嚴格掌握輸血適應證，血液動力學穩定、紅細胞壓積>25%或HB>70g/L時，暫不輸血內鏡下治療時，明確適應癥，評價患者疾病及內鏡操作出血危險內科治療無效轉入外科手術止血治療對于嚴重出血(chūxiě)者經判斷需要停藥者：2009年《急性冠狀動脈綜合征非血運重建患者的抗血小板治療中國專家共識》共六十九頁結腸(jiécháng)息肉NBIg光學染色(rǎnsè)窄帶成像圖片共六十九頁活檢(huójiǎn)后出血鈦夾止血鈦夾成功(chénggōng)止血共六十九頁十二指腸球后壁出血(chūxiě)可見血管殘端出血(chūxiě)十二指腸降部可見紅色(hóngsè)血跡共六十九頁鈦夾夾閉出血血管殘端內鏡下鹽水沖洗創面(chuāngmiàn)清晰視野夾成功(chénggōng)止血共六十九頁It’sallaboutbalancing…共六十九頁血管的火山爆發是ACS始動環節

動脈粥樣斑塊破裂：血栓形成(xíngchéng)的基質共六十九頁動脈(dòngmài)粥樣硬化最新認識定義：慢性、多發(duōfā)、炎性、壁性病變實質：血管壁、血流和血液有形成分，多發異常相互作用病理生理過程進行性病變?人為干預可使其發展減緩、靜止甚或消退共六十九頁動脈粥樣硬化血管鈣化

鈣質被動沉積或退行性病變？還是血管鈣化細胞有關的主動過程心臟事件（急性冠脈綜合征）

并非粥樣斑塊不斷進展(jìnzhǎn)必然現象主要原因：斑塊破裂與血栓形成動脈粥樣硬化(yìnghuà)最新認識共六十九頁多病因學說的核心內皮功能紊亂，oxLDL是主要的致病因子Ross理論AS發生與發展(fāzhǎn)的每一環節均與炎癥有關粥樣斑塊慢性進展與斑塊裂痕有關粥樣斑塊快速進展與血栓形成有關動脈(dòngmài)粥樣硬化最新認識共六十九頁粥樣斑塊破裂

急性(jíxìng)冠脈綜合征溶栓治療

緩解缺血與相應癥狀PCI治療

改善癥狀與部分患者預后冠心病研究(yánjiū)走向那里共六十九頁PCI與溶栓

不能改變斑塊的生物學特性，斑塊不穩定及斑塊破裂的可能性仍然(réngrán)存在病變血管壁而非管腔重點病因學研究與防治減少斑塊形成穩定斑塊冠心病研究走向(zǒuxiàng)那里共六十九頁PCI:目前(mùqián)存在的主要問題

BMSDES再狹窄(xiázhǎi)血栓心絞痛死亡共六十九頁DES:主要(zhǔyào)局限需要(xūyào)長期、有效的抗血小板治療仍有一定的支架內再狹窄（ISR）發生率早、晚期支架內血栓形成（內皮延遲修復與支架貼壁不良）血管瘤的發生分叉病變仍有較高的ISR發生率共六十九頁四類(sìlèi)降低冠心病死亡率藥物藥物危險性減少(%)5年心血管事件發生率(%)無藥物治療020.0阿司匹林2515.0受體阻滯劑2511.3ACEI/ARB258.4他汀305.9同時使用上述(shàngshù)4種藥物，可使總的危險性減少70%FonarowGC.NEJM.2013共六十九頁動脈粥樣硬化是血管壁的病變，后果是粥樣斑塊形成，導致管腔狹窄；斑塊破裂是急性冠脈綜合征發生的主要機制。多種因素可觸發斑塊急性破裂，研究斑塊破裂動物模型，積極探索穩定斑塊的檢測與防治措施具有(jùyǒu)重要意義，21世紀的血管研究可望有所突破

共六十九頁臨床(línchuánɡ)應用的第一代DESTAXUSPolyolefinderivativePaclitaxelExpressDrugPolymerStentCypherPEVA+PBMAblendSirolimusBXVelocity共六十九頁ResoluteBioLinxZotarolimusDriverDrugPolymerXienceVVDF+HFPcopolymerEverolimusVisionOOOOHOOOOOHOOONOHOStent當前(dāngqián)臨床應用的第二代DES共六十九頁涂層(túcénɡ)可降解支架Sirolimus–ISARTESTBiolimusA9–BioMatrixNobori,Axxess,XTENTSirolimus–NEVOSirolimus–GenousBioengineeredRStentEverolimus–BSC(Synergy)Sirolimus–Meril(Biomime)共六十九頁無載體藥物(yàowù)洗脫支架YUKONVariousDrugsBioFreedomBiolimusA9OptimaTacrolimusVESTAsyncSirolimusAmazonPaxPaclitaxel共六十九頁促進(cùjìn)內皮化的DESOrbus–EPCCapturecelldrugpeptideproteindevicesurfacePeptidelinkersCellspecificpeptidelinkers(Affinergy)NanotexturedSurfacesExampleofIrOx共六十九頁分叉病變(bìngbiàn)專用支架TaxuspetalAbbottpathfinderYMedsidekickDevax(+BA9)“True”bifurcationdesignsSide-branchdesignsCappellaTrytonMDT共六十九頁藥物(yàowù)洗脫球囊SeQuent?PleasePaccocath?Technology–B.BraunIn.PactInvatecElutax?-AachenResonanceDIOR?-EuroCorClearWay?AtriumGenie?AcrostakCricket?Mercator共六十九頁完全(wánquán)可吸收DES

BVSREVABiotronikBTIIgaki-TamaiPLAIodinatedtyrosine-polycarbonate(withPTX)PAE-salicylate(withsirolimus)MagnesiumPLA(everolimuscoat)共六十九頁完全可降解支架被稱為冠脈介入的“第四次革命”，有可能主導未來的冠脈支架市場尚需回答的問題：支架降解的時間為多久才合適過早，則無法達到抵抗PTCA術后血管急性回縮的目的，且由于此時“正性血管重構”尚未完全，支架降解產物極有可能造成血管狹窄過遲，則生物降解支架的臨床應用價值將大打折扣支架降解及其降解產物對靶血管和人體(réntǐ)的影響，完全生物可降解支架的長期有效性和安全性等，也需要更多的研究工作予以解決共六十九頁46

關注微血管，開啟冠心病治療新篇章

—從2013ESC指南看冠脈微血管的重要(zhòngyào)意義共六十九頁新指南在定義(dìngyì)、診斷評估及治療方面做了大量更新1./TaskForceMembers,etal.EurHeartJ.2013Oct;34(38):2949-3003.2013ESC指南(zhǐnán)強調微血管功能障礙的重要性定義診斷與評估治療擴大了SCAD的范圍，強調微血管功能障礙的重要性強調PTP的重要性在PTP基礎上形成SCAD三步決策流程區分了診斷與評估流程更新了風險分層的方法和標準推薦了針對微血管功能障礙的藥物治療簡化并微調了藥物治療推薦重新評估了冠脈血運重建的價值對特殊人群如女性、老年等的治療進行了關注和深入分析47共六十九頁2006年穩定性心絞痛指南(zhǐnán)定義的穩定性冠心病左主冠脈狹窄≥50%，或1支/多個主要(zhǔyào)冠狀動脈狹窄≥70%導致的由運動或應激引起的胸部癥狀2013年穩定性冠心病指南定義的穩定性冠心病重新定義了SCAD，擴大了疾病范疇SCAD：梗阻性+非梗阻性冠狀動脈疾病固定或動態心外膜冠狀動脈狹窄微血管功能障礙局灶性或彌漫性心外膜冠脈痙攣以上機制可能重疊，并隨著時間的遷移改變導致的由運動或應激引起的胸部癥狀1./TaskForceMembers,etal.EurHeartJ.2013Oct;34(38):2949-3003.48共六十九頁主動脈近端血壓(xuèyā)毛細血管微靜脈(jìngmài)遠端血壓

前小動脈(＜500μm）微小動脈(＜200μm）微小動脈（大型，直徑100～200μm）通過內皮細胞調節血管舒縮反應微小動脈（中型，直徑40～100μm）通過血管平滑肌上的感受器調節管腔壓力變化，從而調控血管舒縮又稱“肌源性控制”，包括磷脂酶C、KATP等微小動脈（小型，直徑＜40μm）通過心肌代謝活動調節血管舒縮反應，如一氧化氮、KATP等1.HerrmannJ,etal.EurHeartJ.2012Nov;33(22):2771-2782b..冠脈微血管調節機制冠狀動脈血流量是由主動脈和毛細血管床之間的壓力差驅動，并通過各種影響微循環的物理和神經因素進一步調節微循環中最重要的生理機制在于通過心臟代謝控制血管張力49共六十九頁微血管功能障礙的機制(jīzhì)1.

LanzaGA,etal.Circulation.2010Jun1;121(21):2317-25.2.CreaF,etal.EurHeartJ.2014May;35(17):1101-11.冠脈微血管功能障礙加速因素更年期提前(tíqián)肥胖炎癥和促氧化應激風險因素高血壓血脂異常吸煙胰島素抵抗糖尿病交感神經興奮內皮細胞和平滑肌細胞功能障礙小動脈重塑冠狀動脈粥樣硬化冠脈血流儲備下降微血管性心絞痛心肌缺血左心室功能障礙Takotsubo綜合征50共六十九頁彌漫性缺血缺血成點狀SIG/2014/SL02V2，有效期：03/2015微血管功能障礙表現(biǎoxiàn)為心肌點片狀缺血1.LanzaGA,etal.Circulation.2010Jun1;121(21):2317-25.心外膜血管(xuèguǎn)前動脈小動脈導管血管流量分布代謝流量控制心外膜心內膜心內膜心外膜心肌心肌冠脈微血管功能障礙冠狀動脈狹窄51共六十九頁微血管功能(gōngnéng)障礙致心肌纖維化和左室功能(gōngnéng)下降1.SangaralinghamSJ,etal.CircCardiovascImaging.2012Jul;5(4):518-24.C左心室纖維化（%）*P＜0.05圖A：微循環正常的冠脈血管影像圖B：微循環障礙(zhàngài)的冠脈血管影像圖C：兩組左心室纖維化程度比較圖D：兩組左室EF值比較左心室EF（%）D*P＜0.05ABRed:epicardialvesselsBlue:intramyocardialvessels*52共六十九頁冠脈微血管病變(bìngbiàn)涉及的患者人群廣泛冠心病微血管病變冠心病合并(hébìng)糖尿病3心臟X綜合征3女性冠心病4一半以上女性穩定性心絞痛患者冠脈造影正?；蚍亲枞元M窄PCI術后無復流/慢血流2約有5%～50%的患者在PCI術后發生無復流現象冠心病合并高血壓3急性心肌梗死后1心梗后患者冠脈微血管病變的發生率為53%1.VanAssche,etal.JournalofCardiovascularMagneticResonance2011,13(Suppl1):P147.2.NiccoliG,etal.JAmCollCardiol.2009Jul21;54(4)281-92.3.CreaF,etal.

EurHeartJ.2014May;35(17):1101-11.4.Thetaskforce.2013ESCguidelinesonthemanagementofstablecoronaryarterydisease—addenda53共六十九頁傳統擴張冠脈大血管的治療方法(fāngfǎ)

對微血管障礙治療無效冠狀動脈(guānzhuàng-dòngmài)大血管硝酸酯類鈣通道阻滯劑血運重建微血管1./MichaelA,etal.CircRes.1991;68:847-855.2./KuoIY,etal.JPhysiol.2011Feb15;589(Pt4):783-95.

54共六十九頁

與心肌缺血相關(xiāngguān)的ATP敏感性鉀通道

血管(xuèguǎn)平滑肌細胞膜上的KATP(sarcolemmalKATPchannel,sKATP)

線粒體膜上的KATP(mitochondrialKATP,mitoKATP)55共六十九頁冠狀循環(xúnhuán)不僅關注(guānzhù)大冠狀動脈，還要關注(guānzhù)微血管不僅關注血管，還要關注心肌（線粒體）缺血性心臟病的管理尼可地爾56共六十九頁尼可地爾對穩定性心絞痛患者冠脈事件(shìjiàn)的影響

——IONA隨機對照研究作者：IONA研究組出版(chūbǎn)雜志：Lancet.2002Apr13;359(9314):1269-75.57共六十九頁基線(jīxiàn)時10mg，bid2周后20mg,bidIONAStudyGroup.Lancet.2002;359(9314):1269-75.5126名接受標準治療(zhìliáo)的高危穩定性心絞痛患者尼可地爾(20mg)治療組(n=2565)安慰劑組(n=2561)平均隨訪1.6年數據記錄主要終點：冠心病死亡、非致死性心梗、因心源性胸痛意外住院隨機、雙盲、安慰劑對照研究58研究設計共六十九頁IONA研究基線合并用藥情況(qíngkuàng)—組間無差異尼可地爾(n=2565)安慰劑(n=2561)硝酸酯2,219（87%）2,234（87%）阿司匹林

/抗血小板2,278（89%）2,236（87%）他汀類1,449（56%）1,486（58%）β-受體阻滯劑1,453（57%）1,422（56%）鈣離子拮抗劑1,411（55%）1,397（55%）ACEI739（29%）759（30%）利尿劑788（31%）760（30%）ARB69（3%）75（3%）抗凝劑107（4%）120（5%）IONAStudyGroup.Lancet.2002;359(9314):1269-75.59共六十九頁隨訪時間(年)無事件發生率安慰劑尼可地爾風險降低17%P=0.014尼可地爾顯著降低(jiàngdī)主要終點發生率主要(zhǔyào)終點包括：冠心病死亡、非致死性心梗、因心源性胸痛意外住院HR：0.8395%CI：0.72～0.97IONAStudyGroup.Lancet.2002Apr13;359(9314):1269-75.17%60共六十九頁無事件(shìjiàn)發生率尼可地爾安慰劑風險(fēngxiǎn)降低14%P=0.027隨訪時間(年)HR：0.8695%CI：0.75～0.98尼可地爾顯著降低所有心血管事件發生率14%1.IONAStudyGroup.Lancet.2002Apr13;359(9314):1269-75.所有心血管事件包括：心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中、因短暫性腦缺血入院、因心源性胸痛意外入院61共六十九頁2013年ESCSCAD指南(zhǐnán)7.1.3.3.5Nicorandil.Nicorandilisanitratederivativeofnicotinamidethatcanbeusedforthepreventionandlong-termtreatmentofangina,177andmaybeaddedafterb-blockersandCCBs.ItisEMAbutnotFDAapproved.NicorandildilatesepicardialcoronaryarteriesandstimulatesATP-sensitivepotassiumchannels(KATP)invascularsmoothmuscle.IntheprospectiveImpactOfNicorandilinAngina(IONA)study,overameanof1.6yearsin5126patientswithSCAD,CVeventswerereducedby14%(relativerisk0.86;P<0.027).However,symptomreliefwasnotreported.177Long-termuseoforalnicorandilmaystabilizecoronaryplaqueinpatientswithstableangina.311Occ