1/1免疫療法耐藥性機制第一部分腫瘤新生抗原喪失 2第二部分免疫檢查點分子上調 4第三部分髓源性抑制細胞積累 8第四部分腫瘤微環境調節 11第五部分治療相關性抗原消失 13第六部分表觀遺傳修飾變化 17第七部分信號傳導通路異常 20第八部分免疫細胞功能缺陷 24

第一部分腫瘤新生抗原喪失關鍵詞關鍵要點MHC-I抗原呈現異常

*腫瘤細胞可下調或喪失MHC-I的表達，從而逃避CD8+T細胞的識別和殺傷。

*影響MHC-I表達的機制包括突變、表觀遺傳調控和免疫調節因子分泌。

*靶向MHC-I表達通路或利用MHC-I類似物可以逆轉腫瘤新生抗原喪失，恢復免疫監視和應答。

抗原處理和遞呈缺陷

*腫瘤細胞可通過突變或表觀遺傳改變影響免疫蛋白酶體的功能，從而破壞抗原加工和遞呈。

*缺陷的抗原處理和遞呈會導致腫瘤新生抗原缺乏或不充分，阻礙T細胞激活。

*靶向免疫蛋白酶體或抗原遞呈相關通路可以克服缺陷，促進免疫應答。腫瘤新生抗原喪失

腫瘤新生抗原喪失是免疫療法產生耐藥性的關鍵機制之一。腫瘤新生抗原是腫瘤細胞在癌變過程中獲得的獨特分子，能夠被患者的免疫系統識別并攻擊。然而，隨著疾病的進展，腫瘤細胞可以采取各種策略來喪失這些新生抗原，從而逃避免疫系統的監視和殺傷。

新生抗原丟失發生的頻率

新生抗原喪失在多種癌癥類型中均有報道，其發生頻率因癌癥類型和個體患者而異。研究表明，在晚期黑色素瘤中，約30-50%的患者會出現新生抗原喪失。肺癌、結直腸癌和乳腺癌等其他癌癥類型的新生抗原丟失率也相當高。

新生抗原丟失的機制

腫瘤細胞喪失新生抗原的機制有多種，包括：

*抗原基因突變或缺失：這些突變或缺失可導致編碼新生抗原的基因功能喪失，從而使腫瘤細胞不再表達該抗原。

*抗原加工和呈遞途徑的改變：腫瘤細胞可以抑制或改變抗原加工和呈遞途徑，從而減少新生抗原的生成和呈遞給免疫細胞。

*免疫逃避途徑的激活：腫瘤細胞可以激活免疫逃避途徑，例如，表達免疫檢查點分子，以抑制免疫系統的抗腫瘤反應。這可能導致新生抗原特異性T細胞功能受損或耗竭。

*腫瘤異質性：腫瘤內的不同細胞亞群可能表達不同的抗原譜。隨著腫瘤的演變，新生抗原表達模式可能會發生變化，從而產生能夠逃避免疫攻擊的異質性細胞群體。

新生抗原丟失對免疫療法的意義

新生抗原喪失對免疫療法具有重要的影響。當腫瘤細胞喪失新生抗原時，它們對免疫治療藥物的反應性會降低，從而導致耐藥性產生。這對于靶向新生抗原的免疫療法（如嵌合抗原受體T細胞療法和個性化癌癥疫苗）尤其成問題。

應對新生抗原丟失的策略

為了克服新生抗原丟失帶來的耐藥性挑戰，研究人員正在探索以下策略：

*聯合治療：將免疫療法與其他治療方法（例如靶向治療或化療）相結合，可以靶向不同的耐藥機制，提高治療效果。

*廣譜免疫療法：開發針對多種新生抗原或抗原表位的免疫療法，以減少新生抗原丟失的影響。

*動態監測：通過定期監測新生抗原表達模式，可以識別耐藥的出現并調整治療策略。

*免疫新生抗原：利用合成新生抗原或修飾現有抗原，以增強患者的免疫反應并克服抗原丟失。

結論

腫瘤新生抗原喪失是免疫療法產生耐藥性的常見機制。深入了解導致新生抗原丟失的機制至關重要，以便開發有效的策略來克服這種耐藥性。通過結合聯合治療、廣譜免疫療法和動態監測，我們可以提高免疫療法的持久緩解率并為癌癥患者提供更好的治療效果。第二部分免疫檢查點分子上調關鍵詞關鍵要點免疫檢查點分子的上調與免疫治療耐藥性

1.免疫檢查點分子在腫瘤免疫中發揮抑制性作用，其上調可抑制T細胞的殺傷功能。

2.腫瘤細胞通過多種機制上調免疫檢查點分子，如基因擴增、轉錄調節和翻譯后修飾。

3.免疫檢查點分子的上調導致腫瘤細胞逃逸免疫監視，使其對免疫療法產生耐藥性。

PD-1/PD-L1途徑在上調中的作用

1.PD-1/PD-L1途徑是免疫檢查點分子中最重要的通路之一，在免疫治療耐藥性中扮演著重要角色。

2.腫瘤細胞通過產生PD-L1或表達PD-1與其結合，抑制T細胞的效應功能，從而逃逸免疫反應。

3.PD-1/PD-L1途徑的上調可通過多種機制介導，包括細胞因子調節、表觀遺傳改變和微環境因素影響。

CTLA-4在上調中的作用

1.CTLA-4是另一種重要的免疫檢查點分子，其上調也與免疫治療耐藥性有關。

2.CTLA-4與CD28競爭結合B7分子，從而抑制T細胞的激活和增殖。

3.腫瘤細胞可以通過分泌促炎因子、激活促腫瘤信號通路等機制上調CTLA-4的表達。

其他免疫檢查點分子的上調

1.除了PD-1和CTLA-4之外，還有其他免疫檢查點分子參與腫瘤免疫逃逸，如LAG-3、TIM-3、TIGIT等。

2.這些分子通過不同的機制抑制T細胞功能，包括干擾信號傳導、促進T細胞耗竭和調節細胞因子產生。

3.其上調與免疫治療耐藥性密切相關，并可能作為聯合免疫治療策略的靶點。

免疫檢查點分子的聯合上調

1.腫瘤細胞通常同時上調多個免疫檢查點分子，形成免疫逃逸的冗余機制。

2.多個免疫檢查點分子的聯合上調進一步抑制T細胞功能，加劇免疫治療耐藥性。

3.聯合封鎖多種免疫檢查點分子已被證明可以克服耐藥性，提升免疫治療的療效。

腫瘤微環境中的免疫檢查點分子上調

1.腫瘤微環境中的因素，如促炎細胞因子、血管內皮生長因子和細胞外基質等，可以促進免疫檢查點分子的上調。

2.髓系抑制細胞、調節性T細胞和其他免疫抑制細胞可以產生抑制性因子，誘導腫瘤細胞上調免疫檢查點分子。

3.靶向腫瘤微環境中的因子，以減少免疫檢查點分子的上調，有望增強免疫治療的療效。引言

腫瘤微環境（TME）包含復雜的調節因素，包括抑制性受體，這些受體通過抑制效應T淋巴細??胞的活性來抑制抗腫瘤反應。這些受體被稱為“??T淋巴細??胞功能受體（LTFR）”，包括程序性死亡1受體(PD-1)、T淋巴細??胞相關抗原4(CTLA-4)和淋巴瘤激活受體(LAG-3)等??。

T淋巴細??胞功能受體（LTFR）上調是腫瘤逃避的一種常見策略，可以通過以下途徑發生：

*轉錄因子上調：轉錄因子，如STAT3、NF-κB和STAT5，可以上調PD-1、CTLA-4和LAG-3的表達。這些轉錄因子響應促炎因子，如IL-6和IL-10，在腫瘤微環境中富集。

*微小RNA（miRNA）下調：miRNA是非編碼RNA，可以通過降解靶mRNA來抑制gene表達。miR-150、miR-200和miR-34等miRNA已被證明可以靶向PD-1和CTLA-4mRNA，抑制它們的表達。在腫瘤中，這些miRNA通常被下調，釋放對PD-1和CTLA-4的抑制。

*表觀遺傳調控：表觀遺傳調控，如DNA甲基化和組??蛋白質修飾，可以通過影響靶gene的可及性來調節gene表達。在腫瘤中，PD-1和CTLA-4的啟動子區域經常被甲基化，抑制它們的轉錄。這種甲基化可以被DNA甲基轉移酶(DNMTs)逆轉，恢復PD-1和CTLA-4的表達。

LTFR上調的后果

LTFR上調通過以下途徑影響抗腫瘤反應：

*T淋巴細??胞耗竭：LTFR信號會抑制T淋巴細??胞激活和增殖，并誘導耗竭。耗竭的T淋巴細??胞功能受損，無法控制腫瘤生長。

*抑制效應T淋巴細??胞（Treg）功能：LTFR信號可以抑制Treg的抑制活性，使Treg無法控制抗腫瘤反應。

*髓源性抑制性T淋巴細??胞功能受體（LTFR）（MDSC）的產生：LTFR信號可以誘導MDSC的產生，這些MDSC是抑制性髓源性細??胞，可以通過產生抑制性因子抑制T淋巴細??胞活性。

臨床意義

LTFR上調是腫瘤耐藥性的一種常見原因，限制了癌癥T淋巴細??胞功能受體（LTFR）的效率。針對T淋巴細??胞功能受體（LTFR）的抗體，如抗PD-1和抗CTLA-4抗體，已成功地應用于癌癥的臨床，但耐藥性仍然是這些療法面臨的挑戰。了解T淋巴細??胞功能受體（LTFR）上調的調節因子和后果對于克服耐藥性至關重要。

持續的研究

對T淋巴細??胞功能受體（LTFR）上調調節因??素和后果的研究正在進行中。正在探索靶向這些因??素的新策略，以恢復抗腫瘤反應并克服耐藥性。此外，正在研究整合T淋巴細??胞功能受體（LTFR）阻斷與其他療法的聯合療法，以最大限度地抑制腫瘤生長。

與其他耐藥性機??制的相關性

LTFR上調與其他耐藥性機??制密切相關，包括：

*腫瘤異質性：腫瘤內不同克隆的T淋巴細??胞功能受體（LTFR）表達異質性可以限制T淋巴細??胞功能受體（LTFR）阻斷的療效。

*抗原呈遞缺陷：腫瘤可以逃避抗腫瘤反應，通過下調主要T淋巴細??胞功能受體（LTFR）復合物（MHCI）或抗原加工和呈遞途徑中的其他成分。

*T淋巴細??胞功能障礙：腫瘤可以抑制T淋巴細??胞功能，通過產生抑制性因子或表達抑制性受體，如PD-1和CTLA-4。

綜述

LTFR上調是腫瘤逃避的一種常見策略，可以限制抗腫瘤反應。了解T淋巴細??胞功能受體（LTFR）上調的調節因子和后果對于克服耐藥性至關重要。正在進行的研究探索靶向這些因??素的新策略，以恢復抗腫瘤反應并克服耐藥性。第三部分髓源性抑制細胞積累關鍵詞關鍵要點髓源性抑制細胞積累

1.髓源性抑制細胞（MDSC）是一種髓系衍生的免疫抑制細胞，在癌癥和慢性炎癥性疾病中積累。

2.MDSC通過多種機制抑制抗腫瘤免疫反應，包括抑制T細胞激活和效應功能、促進調節性T細胞的產生，以及產生免疫抑制性細胞因子。

3.MDSC積累與免疫療法耐藥性有關，因為它們可以抑制T細胞活化和抗腫瘤免疫反應。

MDSC招募和分化

1.腫瘤微環境中釋放的炎癥細胞因子，如GM-CSF和IL-6，能促進MDSC的招募和分化。

2.MDSC可以由骨髓中的前體細胞分化而來，也可以由腫瘤細胞直接誘導分化。

3.MDSC分化受到轉錄因子和表觀遺傳調控，如STAT3、IRF8和EZH2。

MDSC表型和功能

1.MDSC是一個異質群體，具有不同的表型和功能。

2.MDSC通常表達CD33、CD11b和Gr-1（Ly6G/Ly6C）標記物。

3.MDSC具有抑制性功能，包括抑制T細胞激活、誘導T細胞凋亡和產生免疫抑制性細胞因子。

MDSC在免疫療法耐藥性中的作用

1.MDSC積累與免疫療法耐藥性有關，因為它們可以抑制免疫療法的抗腫瘤效應。

2.MDSC可以通過抑制T細胞激活、促進調節性T細胞的產生和產生免疫抑制性細胞因子來抑制免疫療法。

3.靶向MDSC是克服免疫療法耐藥性的潛在策略。

克服MDSC介導的耐藥性

1.靶向MDSC可以克服免疫療法耐藥性，方法包括抑制MDSC的招募和分化、增強MDSC的分化和功能以及阻斷MDSC的免疫抑制活性。

2.正在開發多種策略來靶向MDSC，包括單克隆抗體、小分子抑制劑和細胞療法。

3.聯合免疫療法和MDSC靶向治療可以提高治療效果，克服免疫療法耐藥性。髓源性抑制細胞積累

髓源性抑制細胞（MDSC）是一類異質性細胞群，在免疫抑制中發揮重要作用。在免疫療法耐藥中，MDSC的積累被認為是一種重要的耐藥機制。

MDSC的表型和功能

MDSC起源于骨髓前體細胞，在腫瘤微環境中分化為具有免疫抑制功能的未成熟髓系細胞。它們表現出多種免疫表面標記，包括CD33、CD11b、GR-1（Ly6G/Ly6C）和CD14。

MDSC的免疫抑制功能可以通過多種機制實現，包括：

*抑制T細胞增殖和活化：MDSC通過釋放免疫抑制性細胞因子（例如白細胞介素-10[IL-10]和轉化生長因子-β[TGF-β]）和產生活性氧(ROS)來抑制T細胞的增殖和活化。

*誘導T細胞凋亡：MDSC表達程序性死亡配體1(PD-L1)和Fas配體(FasL)，可以通過這些配體誘導T細胞凋亡。

*抑制自然殺傷(NK)細胞功能：MDSC分泌免疫抑制性細胞因子，例如IL-10和TGF-β，從而抑制NK細胞的細胞毒性和細胞因子產生。

*促進調節性T細胞(Treg)分化：MDSC通過釋放TGF-β和IL-10等細胞因子，促進Treg的分化和擴增。Treg進一步抑制抗腫瘤免疫反應。

MDSC在免疫療法耐藥中的作用

在免疫療法耐藥中，MDSC的積累被認為是導致耐藥的幾個關鍵因素之一。

*免疫檢查點抑制劑耐藥：MDSC表達PD-L1、CD80和CD86等免疫檢查點分子，它們可以與T細胞上的免疫檢查點受體結合并抑制T細胞活化。在免疫檢查點抑制劑治療中，MDSC可以通過增加PD-L1表達來削弱治療的療效。

*嵌合抗原受體(CAR)T細胞療法耐藥：MDSC可以抑制CART細胞的增殖、效應功能和持久性。它們通過釋放免疫抑制性細胞因子和ROS，以及激活CART細胞上的免疫檢查點受體來實現這一點。

*腫瘤細胞疫苗耐藥：MDSC可以抑制腫瘤細胞疫苗引發的抗腫瘤免疫反應。它們通過抑制抗原特異性T細胞的增殖和活化，以及促進Treg分化來實現這一點。

靶向MDSC以克服免疫療法耐藥性

克服MDSC介導的免疫療法耐藥性是提高免疫療法療效的一個關鍵領域。有幾種策略可以靶向MDSC：

*MDSC耗竭：使用化學療法或放射療法殺死MDSC。

*MDSC分化阻斷：使用靶向髓系生長因子或信號通路的藥物阻斷MDSC分化。

*MDSC功能抑制：使用靶向免疫抑制性細胞因子或配體的藥物抑制MDSC功能。

*MDSC重新編程：使用表觀遺傳學調節劑或其他方法重新編程MDSC為促炎表型。

通過靶向MDSC，有可能克服免疫療法耐藥性并提高患者對免疫療法的反應率。第四部分腫瘤微環境調節關鍵詞關鍵要點主題名稱：腫瘤浸潤免疫細胞的調節

1.腫瘤微環境中免疫細胞的組成和功能受到多種因素的影響，包括腫瘤細胞釋放的細胞因子和趨化因子，以及免疫調節細胞，如髓細胞衍生抑制細胞(MDSC)和調節性T細胞(Treg)的存在。

2.腫瘤細胞可以上調免疫抑制介質的表達，例如程序性死亡配體1(PD-L1)和吲哚胺2,3-雙氧合酶(IDO)，抑制T細胞活性，促進免疫耐受。

3.免疫調節細胞可以通過釋放免疫抑制因子，如白介素10(IL-10)和轉化生長因子β(TGF-β)，抑制抗腫瘤免疫反應。

主題名稱：細胞外基質重塑

腫瘤微環境調節

腫瘤微環境（TME）是一組圍繞腫瘤細胞的復雜網絡，包括免疫細胞、血管、纖維母細胞、細胞外基質和其他成分。TME在免疫療法抗性中起著至關重要的作用。

免疫細胞異常

*抑制性免疫細胞擴增：TME中調節性T細胞（Treg）和髓樣抑制細胞（MDSC）等抑制性免疫細胞數量增加，它們抑制抗腫瘤免疫反應。

*功能抑制：效應T細胞（Teff）在TME中功能受損，表現出細胞毒性減弱、增殖抑制和細胞因子產生減少。

血管生成

*血管密度增加：腫瘤血管系統異常，血管密度增加，促進腫瘤生長和轉移。

*血管畸形：腫瘤血管不成熟且畸形，導致氧氣和營養物質輸送受損，創造有利于耐藥性的低氧環境。

細胞外基質（ECM）重塑

*ECM沉積：TME中膠原蛋白和糖胺聚糖等ECM成分沉積增加，形成物理屏障，阻礙免疫細胞滲透和抗腫瘤藥物傳遞。

*ECM組成改變：ECM成分的異常改變，如纖連蛋白的剪接變體，促進腫瘤細胞增殖、遷移和侵襲。

免疫檢查點通路的激活

*檢查點蛋白表達增加：如PD-1、CTLA-4和LAG-3等免疫檢查點蛋白在腫瘤細胞和免疫細胞上表達增加，抑制抗腫瘤免疫反應。

*配體上調：免疫檢查點蛋白的配體，如PD-L1、B7-1和B7-2，在腫瘤細胞和TME中上調，進一步增強免疫抑制。

代謝重編程

*能量代謝：腫瘤細胞通過糖酵解和氧化磷酸化等途徑重新編程其代謝，產生能量并逃避免疫細胞的殺傷。

*免疫細胞代謝：TME中的免疫細胞，如Teff細胞，也經歷代謝重編程，導致功能受損和抗腫瘤活性降低。

其他機制

*免疫原性低：腫瘤細胞可以通過減少抗原呈遞和表達，以及釋放免疫抑制性分子，來逃避免疫監視。

*藥代動力學改變：TME中的異常血管生成和ECM沉積影響抗腫瘤藥物的分布和滲透，從而降低療效。

*表觀遺傳修飾：腫瘤細胞和免疫細胞中的表觀遺傳修飾異常，導致基因表達改變和免疫功能失調。

應對策略

了解腫瘤微環境調節在免疫療法抗性中的作用至關重要。應對策略包括：

*靶向免疫抑制性細胞

*阻斷血管生成

*修飾ECM

*調控免疫檢查點通路

*改善免疫細胞代謝

*增強腫瘤細胞免疫原性第五部分治療相關性抗原消失關鍵詞關鍵要點治療相關性抗原消失

1.免疫療法中，治療相關性抗原消失是指靶抗原在治療過程中丟失或表達降低，導致免疫細胞無法識別和攻擊癌細胞。

2.抗原消失的機制包括：表觀遺傳或基因突變導致靶抗原表達降低；免疫編輯選擇出失去或低表達靶抗原的癌細胞；宿主免疫反應的抑制性調節影響靶抗原的呈現。

抗原表觀遺傳修飾

1.DNA甲基化和組蛋白修飾等表觀遺傳修飾可影響靶抗原基因的表達。

2.治療過程中，某些表觀遺傳修飾的改變會導致靶抗原表達沉默，從而降低癌細胞的免疫原性。

3.研究表明，組蛋白去甲基酶抑制劑等表觀遺傳調節劑可恢復靶抗原表達，增強免疫治療效果。

免疫編輯的抗原逃逸

1.免疫療法誘導的免疫反應會選擇性壓力，導致癌細胞失去或低表達靶抗原，以逃避免疫識別。

2.免疫編輯過程涉及到自然殺傷細胞、CD8+T細胞和調節性T細胞的相互作用。

3.通過靶向免疫編輯相關的信號通路，例如抑制PD-1或CTLA-4，可以克服抗原逃逸。

宿主免疫介導的抗原調節

1.宿主的免疫反應可能會抑制靶抗原的呈現和識別。

2.髓系抑制細胞、巨噬細胞和調節性T細胞等免疫細胞可釋放免疫抑制性因子，干擾抗原呈遞和免疫激活。

3.聯合免疫療法與免疫抑制劑拮抗劑可解除免疫抑制，增強靶抗原的識別和免疫反應。

腫瘤異質性和克隆進化

1.腫瘤異質性導致不同癌細胞亞群表達靶抗原的水平不同，為抗原消失提供了基礎。

2.治療過程中，耐藥克隆會通過獲得性突變或表觀遺傳改變，失去靶抗原表達，促進耐藥性的發展。

3.克隆進化研究有助于預測耐藥性機制，指導聯合治療策略的優化。

前沿研究方向

1.利用單細胞測序技術，繪制癌細胞異質性圖譜，識別抗原消失相關的耐藥克隆。

2.開發新的免疫療法，靶向免疫編輯和宿主免疫介導的抗原調節，克服耐藥性。

3.探索生物標志物，預測抗原消失的風險，指導個性化治療決策。治療相關性抗原消失

治療相關性抗原消失（TRAI）是免疫療法中抗藥性產生的一種重要機制，在多種腫瘤類型中都有報道。

定義

TRAI是指靶向免疫檢查點的治療后，腫瘤細胞表面表達的免疫靶標抗原減少或消失，從而導致免疫細胞無法識別和殺死腫瘤細胞。

機制

TRAI的機制尚未完全明了，但有以下幾種可能的途徑：

*表觀遺傳改變：免疫檢查點抑制劑可能誘導腫瘤細胞表觀遺傳改變，導致免疫靶標抗原基因的甲基化或沉默。

*抗原處理和呈遞缺陷：治療后，腫瘤細胞的抗原處理和呈遞機制可能受損，導致免疫細胞無法識別和靶向腫瘤細胞。

*抗原逃避機制：腫瘤細胞可能激活抗原逃避機制，例如抗原下調、變異或丟失，以規避免疫識別。

*免疫編輯：免疫療法可能會導致免疫編輯，即免疫系統消除表達免疫靶標抗原的腫瘤細胞，而保留未表達這些抗原的細胞，從而導致抗藥性的出現。

影響因素

TRAI的發生受多種因素影響，包括：

*腫瘤類型：TRAI在黑色素瘤、非小細胞肺癌和腎細胞癌等腫瘤類型中更為常見。

*治療方案：PD-1和CTLA-4抑制劑等免疫檢查點抑制劑更可能誘導TRAI。

*治療持續時間：TRAI通常在治療后幾個月或幾年內發生，隨著治療持續時間的延長，其風險增加。

*腫瘤突變負荷：腫瘤突變負荷低的腫瘤對免疫檢查點抑制劑治療更易產生TRAI。

臨床意義

TRAI的臨床意義重大，因為它與治療反應差、預后不良和更高的復發風險有關。因此，了解TRAI的機制和監測治療期間抗原表達的改變對于優化免疫療法的治療策略至關重要。

檢測方法

TRAI可以通過多種方法檢測，包括：

*免疫組織化學染色：評估腫瘤組織中免疫靶標抗原的表達水平。

*流式細胞術：檢測腫瘤細胞表面免疫靶標抗原的表達。

*下一代測序（NGS）：鑒定腫瘤細胞中免疫靶標抗原基因的變異或丟失。

應對策略

應對TRAI有以下幾種策略：

*聯合療法：將免疫檢查點抑制劑與其他療法（例如靶向治療或放射治療）聯合使用，以克服TRAI。

*免疫原性恢復：使用策略來恢復腫瘤細胞的免疫原性，例如使用表觀遺傳調節劑或熱休克蛋白抑制劑。

*免疫監測：密切監測患者治療期間抗原表達的改變，并根據需要調整治療方案。

結論

TRAI是免疫療法中耐藥性產生的一個重要機制，了解其機制和監測抗原表達的改變對于優化免疫療法的治療策略至關重要。正在進行的研究正在探索應對TRAI的新策略，以提高免疫療法的療效和患者預后。第六部分表觀遺傳修飾變化關鍵詞關鍵要點DNA甲基化

1.DNA甲基化涉及在CpG島中胞嘧啶殘基上的甲基添加，通常與基因沉默相關。

2.在免疫療法耐藥細胞中，關鍵免疫檢查點蛋白的啟動子區域通常被甲基化，導致其表達降低。

3.通過DNA甲基化抑制劑或表觀遺傳編輯技術，可以逆轉DNA甲基化，恢復免疫檢查點蛋白的表達，提高免疫療法的療效。

組蛋白修飾

1.組蛋白修飾，如乙酰化、甲基化和泛素化，影響基因表達和染色質結構。

2.在免疫療法耐藥細胞中，某些組蛋白修飾與免疫檢查點蛋白表達的抑制相關。

3.靶向組蛋白修飾酶的抑制劑可以調節組蛋白修飾，恢復免疫檢查點蛋白的表達，增強T細胞活性。

非編碼RNA

1.非編碼RNA，如microRNA和長鏈非編碼RNA，在基因表達調控中發揮重要作用。

2.一些非編碼RNA被發現在免疫療法耐藥發展中發揮作用，它們可以抑制免疫檢查點蛋白的表達或調節T細胞功能。

3.靶向非編碼RNA的治療方法，如反義寡核苷酸和RNA干擾，有望克服免疫療法耐藥性。

染色質重塑

1.染色質重塑涉及改變染色質的結構和可及性，影響基因表達。

2.在免疫療法耐藥細胞中，染色質重塑可能導致關鍵免疫基因的沉默或激活異常。

3.靶向染色質重塑酶的抑制劑可以調節染色質結構，改善基因可及性，增強免疫療法的療效。

轉錄因子調控

1.轉錄因子是調控基因轉錄的關鍵蛋白質。

2.在免疫療法耐藥細胞中，某些轉錄因子可能被抑制或激活異常，導致免疫檢查點蛋白表達的改變。

3.通過靶向轉錄因子或其調節途徑，可以恢復免疫檢查點蛋白的表達，增強免疫療法的療效。

表觀遺傳治療策略

1.表觀遺傳治療策略，如表觀遺傳藥物、基因編輯技術和表觀遺傳疫苗，可以逆轉免疫療法耐藥細胞中的表觀遺傳變化。

2.這些策略可以恢復免疫檢查點蛋白的表達，改善T細胞功能，增強免疫療法的療效。

3.隨著表觀遺傳研究的深入，表觀遺傳治療策略有望成為克服免疫療法耐藥性的有力工具。表觀遺傳修飾變化導致免疫療法耐藥性

表觀遺傳學是指基因表達的變化不涉及DNA序列的改變。表觀遺傳修飾可以影響免疫細胞的基因表達譜，從而影響它們的特性和功能。

DNA甲基化

DNA甲基化是表觀遺傳修飾最常見形式之一。在免疫療法耐藥中，DNA甲基化可以導致免疫抑制性基因的激活或免疫激活性基因的沉默。例如，研究顯示：

*在黑色素瘤細胞中，PD-L1基因啟動子區域甲基化的減少與對免疫檢查點阻斷劑耐藥相關。

*在非小細胞肺癌細胞中，T細胞受體基因啟動子區域甲基化的增加導致免疫耐受和對T細胞療法的耐藥性。

組蛋白修飾

組蛋白修飾，如乙酰化、甲基化和泛素化，會改變染色質結構，影響基因表達。在免疫療法耐藥中，組蛋白修飾可以導致免疫相關基因表達的變化。例如：

*在前列腺癌細胞中，組蛋白H3K27me3修飾的增加導致PD-L1基因表達增強，從而促進耐藥。

*在乳腺癌細胞中，組蛋白H3K4me3修飾的減少導致腫瘤浸潤性T細胞的衰竭，導致抗腫瘤免疫反應受損。

非編碼RNA

非編碼RNA，如microRNA、lncRNA和circRNA，在表觀遺傳調控中起重要作用。在免疫療法耐藥中，非編碼RNA可以介導免疫相關基因的表達。例如：

*在黑色素瘤中，microRNA-21的表達增加抑制PD-1基因表達，從而導致對免疫檢查點阻斷劑耐藥。

*在肺癌中，lncRNAMALAT1的表達增加通過募集組蛋白修飾復合物來調節免疫激活性基因的表達，導致免疫反應受損。

表觀遺傳耐藥機制的靶向

表觀遺傳修飾變化是導致免疫療法耐藥的一個重要機制。靶向這些變化提供了一種克服耐藥性的潛在策略。目前，一些表觀遺傳靶向藥物已進入臨床試驗，包括：

*DNA甲基化抑制劑（去甲基酶抑制劑）

*組蛋白去乙酰化酶抑制劑

*組蛋白甲基化抑制劑

*非編碼RNA靶向療法

這些藥物通過恢復免疫激活性基因的表達或抑制免疫抑制性基因的表達，有望提高免疫療法的療效，克服耐藥性。

結論

表觀遺傳修飾變化在免疫療法耐藥中發揮著至關重要的作用。通過靶向這些變化，有可能克服耐藥性，提高免疫療法的療效。正在進行的表觀遺傳靶向藥物的開發和臨床試驗為免疫治療領域帶來了新的希望。第七部分信號傳導通路異常關鍵詞關鍵要點MAPK通路異常

1.MAPK通路在細胞增殖、存活和分化中發揮重要作用。

2.在耐藥細胞中，MAPK通路可以通過多種機制被激活，包括KRAS、BRAF和NRAS突變，導致不受控制的細胞生長和生存。

3.靶向MAPK通路的抑制劑已顯示出在治療耐藥的免疫療法中具有潛力，但耐藥性也可能發展。

PI3K/AKT/mTOR通路異常

1.PI3K/AKT/mTOR通路參與細胞生長、代謝和免疫調節。

2.在耐藥細胞中，該通路可以通過PTEN失活、PI3K突變或AKT激活等機制被激活，導致細胞存活和增殖增加。

3.靶向PI3K/AKT/mTOR通路的抑制劑已被探索用于克服免疫療法耐藥性，但耐藥性也可能出現。

細胞凋亡通路異常

1.細胞凋亡是一種程序性細胞死亡形式，在免疫系統中發揮重要作用。

2.在耐藥細胞中，細胞凋亡通路可能受到干擾，導致細胞對免疫治療誘導的細胞死亡耐受。

3.調節細胞凋亡通路的藥物已顯示出與免疫療法聯合治療的潛力，但耐藥性也可能是一個問題。

免疫檢查點分子的異常表達

1.免疫檢查點分子在調節免疫反應中發揮至關重要的作用。

2.在耐藥細胞中，免疫檢查點分子的表達可能上調，導致T細胞功能受損和腫瘤逃避。

3.靶向免疫檢查點分子的單克隆抗體已取得成功，但耐藥性可能隨著時間的推移而發展。

腫瘤微環境的改變

1.腫瘤微環境包含免疫細胞、血管和基質蛋白，它可以影響免疫療法的療效。

2.在耐藥細胞中，腫瘤微環境可能受到多種因素的影響，包括免疫抑制細胞的浸潤、血管生成和基質重塑。

3.靶向腫瘤微環境的策略已顯示出與免疫療法聯合治療的潛力，但耐藥性仍然是一個挑戰。

表觀遺傳改變

1.表觀遺傳改變，例如DNA甲基化和組蛋白修飾，可以影響基因表達。

2.在耐藥細胞中，表觀遺傳改變可能導致免疫調節基因的沉默或激活，導致免疫逃避。

3.表觀遺傳藥物已用于增強免疫療法的療效，但耐藥性仍然是一個需要解決的問題。信號傳導通路異常

概述

信號傳導通路在調節T細胞功能中發揮著至關重要的作用，包括T細胞活化、分化和效應功能。在癌癥中，信號傳導通路異常是腫瘤細胞逃避宿主抗腫瘤應答，并對包括CART細胞療法在內的細胞療法產生耐藥性的一種常見機制。

主要信號傳導通路

參與T細胞信號傳導的關鍵途徑包括：

*T細胞受體信號傳導通路（TCR）：TCR信號傳導啟動T細胞活化，包括MAPK、NF-κB和mTOR通路。

*共刺激信號傳導通路（CD28、ICOS）：共刺激信號對于T細胞完全活化和生存至關重要，通過PI3K-Akt和NF-κB通路發揮作用。

*抑制性信號傳導通路（CTLA-4、PD-1）：抑制性信號抑制T細胞應答，以防止過度激活和自體反應，主要通過SHP2和PD-1酪氨酸磷酸酶發揮作用。

耐藥性機制

信號傳導通路異常可以通過以下機制介導耐藥性：

*通路突變和擴增：激活突變或驅動信號通路的癌基因為擴增可使腫瘤細胞對細胞療法不響應，因為靶向抗原表達不受影響。

*下游信號通路失活：腫瘤細胞可以通過使TCR或共刺激信號傳導通路下游的信號轉導級聯失活來逃避T細胞殺傷。

*抑制性信號通路過度激活：腫瘤細胞可以上調抑制性信號受體（如CTLA-4和PD-1）的表達，從而抑制T細胞功能和細胞療法效應。

*信號傳導通路旁路：腫瘤細胞可以激活替代的信號傳導通路，從而繞過靶向的通路。

T細胞受體信號傳導通路異常

*TCR鏈缺失：TCR鏈的缺失或突變可使T細胞無法識別靶標抗原。

*TCR信號轉導缺陷：影響TCR信號轉導級聯的下游元件（如ZAP-70或Lck激酶）的突變可削弱T細胞活化。

共刺激信號傳導通路異常

*CD28或ICOS表達缺失：CD28或ICOS分子の缺失或突變可削弱T細胞共刺激信號，從而降低細胞療法效應。

*共刺激信號轉導缺陷：影響共刺激信號傳導級聯的下游元件（如PI3K或Akt）的突變可阻斷T細胞活化。

抑制性信號傳導通路異常

*CTLA-4或PD-1表達上調：CTLA-4或PD-1分子の表達上調可抑制T細胞活性，阻礙細胞療法效應。

*抑制性信號轉導缺陷：影響抑制性信號傳導級聯的下游元件（如SHP2或PD-1酪氨酸磷酸酶）的突變可減弱T細胞抑制。

臨床意義

了解信號傳導通路異常在耐藥性中的作用對于優化細胞療法策略至關重要。靶向突變的信號通路、過度激活的抑制性通路或失活的下游級聯可通過聯合療法或針對特定通路機制的調節性策略來克服耐藥性。

代表性研究

*MAPK通路突變：KRAS或BRAF突變與黑色素瘤對BRAF抑制劑的耐藥性有關，這些抑制劑靶向MAPK通路。

*TCR信號轉導缺陷：Lck激酶缺失與T細胞淋巴瘤對酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼的耐藥性有關。

*CD28表達缺失：CD28缺失與慢性淋巴細胞白血病對抗CD20抗體利妥昔單抗的耐藥性有關。

*CTLA-4表達上調：CTLA-4表達上調與非小細胞肺癌對PD-1抑制劑納武利尤單抗的耐藥性有關。第八部分免疫細胞功能缺陷關鍵詞關鍵要點免疫細胞耗竭

1.持續的抗原刺激會導致免疫細胞反復激活和克隆擴增，最終導致T細胞受體信號傳導缺陷、細胞因子產生減少和細胞毒性功能喪失。

2.腫瘤細胞釋放的免疫抑制因子，如PD-L1和TGF-β，可抑制T細胞活化和效應功能，導致T細胞耗竭。

3.免疫細胞耗竭的分子機制與細胞內信號傳導途徑的異常調控、轉錄因子表達改變以及免疫調節受體的上調有關。

抑制性免疫細胞

1.調節性T細胞（Tregs）具有抑制免疫反應的功能，在維持免疫穩態方面發揮重要作用。然而，腫瘤可以誘導Tregs分化和活化，抑制抗腫瘤免疫反應。

2.髓源性抑制細胞（MDSCs）是一類異質性的免疫細胞群，可抑制T細胞活化和效應功能。腫瘤微環境釋放的細胞因子和趨化因子可促進MDSCs的生成和募集。

3.巨噬細胞在腫瘤免疫中具有雙重作用，既可以介導抗腫瘤免疫反應，也可以促進腫瘤進展。M2型巨噬細胞具有促腫瘤作用，可抑制T細胞活性和抗原呈遞功能。

免疫抑制受體

1.細胞程序性死亡受體1（PD-1）和細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4（CTLA-4）是重要的免疫抑制受體，在維持免疫耐受性中發揮作用。

2.腫瘤細胞和免疫細胞表面表達的免疫抑制受體與T細胞上的配體結合，抑制T細胞活化和效應功能。

3.免疫療法的機制之一就是阻斷免疫抑制受