第三十七章胰島素及其它降血糖藥InsulinandOralHypoglycemicAgents胰島素和其他降血糖藥專家講座第1頁胰島素胰島素藥理作用胰島素劑型胰島素不良反應口服降血糖藥胰島素增敏劑磺酰脲類雙胍類α-葡萄糖甙酶抑制劑與餐時血糖調整劑

內容提要胰島素和其他降血糖藥專家講座第2頁內容提要其它新型降糖藥以胰高血糖素樣肽-1為靶點藥品

胰淀粉樣多肽類似物

胰島素和其他降血糖藥專家講座第3頁教學基本要求掌握：抗心律失常藥品分類；慣用抗心律失常藥品；各代表藥品藥理作用及應用；快速型心律失常藥品選取。熟悉：各類抗心律失常藥基本電生理作用；心律失常發生電生理學機制。了解：正常心肌電生理；抗心律失常藥致心律失常作用。胰島素和其他降血糖藥專家講座第4頁引言發病率在全球范圍內均呈上升趨勢，已成為全世界發病率和死亡率最高5種疾病之一。糖尿病有二個類型:1型(insulin-dependentdiabetesmellitus,IDDM)，β細胞破壞，胰島素分泌缺乏;2型(Non-insulin-dependentdiabetesmellitus,NIDDM)則是因為β細胞功效低下，胰島素相對缺乏與胰島素抵抗(Insulinresistance，INR)。占患者總數95%以上。胰島素和其他降血糖藥專家講座第5頁引言

胰島素和其他降血糖藥專家講座第6頁引言

研究進展快速，效益驚人最具革命性產品為吸入型胰島素已獲FDA同意。胰島素增敏劑：羅格列酮，8700萬美元，（1999，第3季度），20億美元吡格列酮1740萬美元,20億美元胰島素和其他降血糖藥專家講座第7頁第一節胰島素一、注射用普通胰島素

insulin

多由豬、牛胰腺提得。其結構有種屬差異，雖不直接妨礙在人體發揮作用，但可成為抗原，引發過敏反應。當前可經過重組DNA技術利用大腸桿菌合成Ins，還可將豬Insβ鏈第30位丙氨酸用蘇氨酸替換而取得人Ins。胰島素和其他降血糖藥專家講座第8頁

藥理作用1.對代謝影響降低血糖:加速葡萄糖氧化和酵解促進糖原合成和貯存抑制糖原分解和異生。能促進脂肪合成并抑制其分解，降低游離脂肪酸和酮體生成，增加脂肪酸和葡萄糖轉運，使其利用增加。增加氨基酸轉運和核酸、蛋白質合成，抑制蛋白質分解。胰島素和其他降血糖藥專家講座第9頁

2.其它可加緊心率，加強心肌收縮力和降低腎血流。在伴發對應疾病時應予充分注意。胰島素和其他降血糖藥專家講座第10頁

臨床應用

治療I型糖尿病最主要藥品，對胰島素缺乏各型糖尿病都有效。胰島素和其他降血糖藥專家講座第11頁主要用于以下情況:I型糖尿病。II型糖尿病經飲食控制或用口服降血糖藥未能控制者。糖尿病發生各種急性或嚴重并發癥者,如酮癥酸中毒及非酮癥性高滲性昏迷。合并重度感染、消耗性疾病、高熱、妊娠、創傷以及手術各型糖尿病。細胞內缺鉀者，Ins與葡萄糖同用可促使鉀內流。胰島素和其他降血糖藥專家講座第12頁不良反應1.過敏反應可用其它種屬動物胰島素代替，高純度制劑或人Ins更加好。2.低血糖癥為胰島素過量所致，嚴重者引發昏迷、驚厥及休克，甚至腦損傷及死亡。3.胰島素抵抗可分兩型:(1)急性型:并發感染、創傷、手術、情緒激動等所致應激狀態時血中拮抗Ins作用之物質增多(2)慢性型:臨床指每日需用Ins2OOu以上，且無并發癥糖尿病人。4.脂肪萎縮見于注射部位，女性多于男性。胰島素和其他降血糖藥專家講座第13頁二、不一樣劑型胰島素胰島素注射劑

速效胰島素中效胰島素長期有效胰島素單組分胰島素胰島素吸入劑胰島素和其他降血糖藥專家講座第14頁第二節口服降糖藥包含胰島素增敏劑、磺酰脲類、雙胍類、α-葡萄糖甙酶抑制劑及餐時血糖調整劑瑞格列奈等。發展歷史：

1918年，胍，1926，肝毒性而被終止，但雙胍類卻是在其基礎上誕生。

1930年，磺胺，1940年（傷寒），1950s（泌尿）重視；1954第一個磺酰脲類。

胰島素和其他降血糖藥專家講座第15頁

噻唑烷酮類化合物（thiazolidinediones）是一類新型胰島素增敏劑，能改進B細胞功效，顯著改進胰島素抵抗及相關代謝紊亂，對2型糖尿病及其心血管并發癥都有顯著療效。臨床上慣用包含羅格列酮、吡格列酮等。一、胰島素增敏劑胰島素和其他降血糖藥專家講座第16頁【藥理作用】1．改進胰島素抵抗、降低高血糖。2．改進脂肪代謝紊亂。3．對2型糖尿病血管并發癥防治作用。4．改進胰島B細胞功效。胰島素和其他降血糖藥專家講座第17頁【作用機制】該類藥品改進胰島素抵抗及降糖機制與競爭性激活過氧化物酶增殖體受體γ(peroxisomalproliferatoractivatedreceptorγ,PPARγ)，調整胰島素反應性基因轉錄相關。【臨床應用】主要用于治療胰島素抵抗和2型糖尿病。【不良反應】該類藥品含有良好安全性和耐受性，低血糖發生率低。副作用主要有嗜睡、肌肉和骨骼痛、頭痛、消化道癥狀等。值得注意是該類藥品中曲格列酮對極少數高敏人群含有顯著肝毒性，可引發肝功效衰竭甚至死亡。胰島素和其他降血糖藥專家講座第18頁

甲苯磺丁脲(tolbutamide,甲磺丁脲，甲糖寧，D860)是在磺胺類基礎上發展而來，與氯磺丙脲(chlorpropamide)同屬第一代磺酰脲類降糖藥。若在苯環上接一帶芳香環碳酰胺即成為第二代磺酰脲類如格列本脲(glyburide,優降糖，glibenclamide，)及格列吡嗪(glipizide，吡磺環已脲)，作用可加強數十至上百倍。若在磺酰脲尿素部分加一個二環雜環，則不但降血糖，且能改變血小板功效，對糖尿病人輕易凝血和有血管栓塞傾向問題可能有益，此即第三代，代表藥有格列齊特(gliclazide，達美康)。二、磺酰脲類胰島素和其他降血糖藥專家講座第19頁藥理作用l.降血糖作用該類藥降低正常人血糖，對胰島功效尚存病人有效，而對I型或嚴重糖尿病病人及切除胰腺之動物則無作用。2.對水排泄影響促進ADH分泌和增強其作用而有抗利尿作用，可用于尿崩癥。3.對凝血功效影響為第三代磺酰脲類特點。能使血小板粘附力減弱，代謝旺盛血小板數降低，刺激纖溶酶原合成。胰島素和其他降血糖藥專家講座第20頁臨床應用1.糖尿病用于胰島功效尚存II型糖尿病且單用飲食控制無效者。對胰島素產生耐受患者用后可刺激內源性胰島素分泌而降低胰島素用量。

2.尿崩癥只用氯磺丙脲，0.125～0.5g/d可使病人尿量顯著降低。胰島素和其他降血糖藥專家講座第21頁不良反應低血糖反應發生率較高。常見不良反應為胃腸不適，皮膚過敏，嗜睡、眩暈，神經痛，也可致黃疽和肝損害，氯磺丙脲尤較多見。少數病人有白細胞和血小板降低及溶血性貧血。胰島素和其他降血糖藥專家講座第22頁三、雙胍類國內慣用有甲福明(metformin，二甲雙胍)、苯乙福明(phenformine,苯乙雙胍)。糖尿病人用之血糖可較顯著降低，但對正常人血糖無顯著影響。其作用機制可能是促進脂肪組織攝取葡萄糖，降低葡萄糖等在腸吸收及糖原異生，抑制胰高血糖素釋放等。主要用于輕癥糖尿病患者，尤適合用于肥胖者，單用飲食控制無效者。胰島素和其他降血糖藥專家講座第23頁因為本類藥有乳酸性酸血癥、酮血癥等嚴重不良反應，宜嚴格控制其應用，只在必須用藥而因為各種原因不能應用胰島素或磺酰脲類時用之。美國等國家則已禁止使用雙胍類。胰島素和其他降血糖藥專家講座第24頁三、其它阿卡波糖(acarbose）

α-葡萄糖甙酶抑制劑機制：在小腸上皮刷狀緣與碳水化合物競爭水解碳水化合物糖苷水解酶（glycoside-hydrolase)，從而減慢水解及產生葡萄糖速度并延緩葡萄糖吸收。胰島素和其他降血糖藥專家講座第25頁瑞格列奈(Repaglinide)餐時血糖調整劑

作用機制：與胰島β細胞膜上特異性受體結合來促進胰島細胞膜上ATP敏感性K+通道關閉，抑制K+從β細胞外流，使細胞膜去極化，開放電壓依賴Ca2+通道，使細胞外Ca2+進入胞內，促進儲存胰島素分泌。胰島素和其他降血糖藥專家講座第26頁一、以胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)為作用靶點藥品1.

依克那肽（exenatide）以依賴于血糖增高方式發揮其作用。應用依克那肽適應證是采取二甲雙胍、硫酰脲類制劑，或兩種藥品聯合治療達不到目標血糖水平患者。2.SitagliptinPhosphate

抑制GLP-1分解，不適合用于