第十一章藥品生產質量管理第十一章藥品生產質量管理本章主要內容國內外制藥工業發展概況；GMP的概念、性質及其與藥品質量管理的關系；GMP規定的主要內容。第十一章藥品生產質量管理第一節制藥工業的發展與現狀第十一章藥品生產質量管理一、制藥工業的概念及構成工業（industry）制藥工業用化學或機械的方法加工無機物、有機物使之成為藥品的工業部門化學原料藥和植物提取原料藥工業生物制品工業藥物制劑工業其他工業企業第十一章藥品生產質量管理第十一章藥品生產質量管理二、我國制藥企業發展與現狀醫藥工業發展迅速

第十一章藥品生產質量管理我國可生產原料藥24大類、1300余種西藥制劑4000多個品種2005年，醫藥工業現價總產值4508億元，利潤361億元。我國是全球化學原料藥的生產和出口大國之一2004年，化學原料藥總產量65.3萬噸，出口比重超過50%，占全球原料藥貿易額的22%。我國是全球最大的藥物制劑生產國2004年我國片劑、膠囊劑、顆粒劑、凍干粉針劑、粉針劑、輸液和緩(控)釋片七大類化學藥物制劑年產量分別達到3061億片、738億粒、63億包(袋)、11億瓶、105億瓶、49億瓶(袋)和17億片第十一章藥品生產質量管理醫藥工業大而不強企業數量：6731家特大型制藥企業： 0.13％大型制藥企業： 5.4％中型制藥企業： 16.83％小型制藥企業： 77.64％

50家西藥領先企業產值只占行業總產值的39％第十一章藥品生產質量管理醫藥企業缺乏自主知識產權的藥品建國以來生產的3000多種西藥中，99％是仿制藥837種新藥中，97.4％是仿制的，而且其中60％還處于專利保護期

第十一章藥品生產質量管理三、世界制藥工業概況總量約10，000家25家最大跨國公司銷售額占41.1％25家最大跨國公司處方藥銷售額占59.3％普遍推行GMP、GLP創新開發不遺余力藥品市場份額中處方藥大約占85%，OTC占15%左右，處方藥中以專利期中的新藥比例最大第十一章藥品生產質量管理全球500強內：制藥企業共有12家

500強500強國

家2003年營業收入利

潤利潤資產資產排序排序（百萬美元）（百萬美元）排序（百萬美元）500強行業內500強行業77PFIZER（輝瑞）美國45,9503,910555116,775.00113192JOHNSON&JOHNSON（強生）美國41,8627,19721248,263.001983114GLAXOSMITHKLINE（葛蘭素史克）英國35,0517,35019142,918.602155193NOVARTIS（諾華）瑞士24,8645,01636449,317.001942205ROCHEGROUP（羅氏）瑞士23,2132,2821101048,097.402004222MERCK（默克）美國22,4866,83122340,587.502256239BRISTOL-MYERSSQUIBB（施貴寶）美國20,8943,10675627,471.002959248AVENTIS（安萬特）法國20,1622,1511141135,666.602437254ABBOTTLABORATORIES（雅培）美國19,6812,75388826,715.3030110269ASTR12AZENECA（阿斯利康）英國18,8493,03678723,573.0032211330WYETH（惠氏）美國15,8512,0511181231,031.902738433ELILILLY（禮來）美國12,5832,56196921,678.1033512第十一章藥品生產質量管理前10位跨國制藥公司：輝瑞、葛蘭素史克、賽諾菲—安萬特、諾華、強生、阿斯利康、默克、羅氏、雅培、惠氏

2005年前10位制藥公司全球市場藥品銷售額達2639億美元，占世界藥品銷售額的50％。第十一章藥品生產質量管理中國企業500強中：醫藥企業共16家500強排名企業名稱營業收入（萬元）38中國華源集團有限公司4,102,87161上海復星高科技（集團）有限公司2,696,92198上海醫藥（集團）有限公司1,812,538147中國醫藥集團總公司1,238,571171廣州醫藥集團有限公司1,031,377177天津市醫藥集團有限公司1,011,511239哈藥集團有限公司727,719245南京醫藥產業（集團）有限責任公司716,518253華北制藥集團有限責任公司700,869292太極集團有限公司589,700333新華魯抗藥業集團有限責任公司516,070458東北制藥集團有限責任公司349,594459重慶醫藥股份有限公司349,121466天津藥業集團有限公司344,422469杭州華東醫藥集團有限公司339,566474江西省醫藥集團公司334,178485巨化集團公司322,027第十一章藥品生產質量管理第二節藥品生產質量管理規范第十一章藥品生產質量管理第十一章藥品生產質量管理從硬件和軟件系統的角度硬件系統主要包括人員、廠房、設施、設備等的目標要求；一般涉及必需的人財物的投入，以及標準化管理一般可反映一國或一個企業的經濟能力軟件系統主要包括組織機構、組織工作、生產工藝、記錄、衛生、制度、方法、標準化文件、教育等。可概括為以智力為主的投入產出通常反映出管理和技術水平問題。第十一章藥品生產質量管理一、GMP結構共十四章，87條：第一章總則（1－2）；第二章機構與人員（3－7）：第三章廠房與設施（8－30）；第四章設備（31－37）；第五章物料（38－47）；第六章衛生（48－56）；第七章驗證（57－60）；第八章文件（61－65）；第九章生產管理(66－73)；第十章質量管理（74－76）；第十一章產品銷售與收回（77－79）；第十二章投訴與不良反應報告（80－82）；第十三章自檢（83－84）；第十四章附則（85－87）。第十一章藥品生產質量管理1、總則規范的作用：GMP是藥品生產和質量管理的基本準則適用范圍：適用于藥品制劑生產的全過程；原料藥生產中影響成品質量的關鍵工序——精、干、包第十一章藥品生產質量管理GMP的要求

合格的廠房優良的制藥設備訓練有素的人員合格的原輔料合理的工藝操作合乎條件的倉儲

第十一章藥品生產質量管理2.《規范》中對人員素質的基本要求:①企業主管藥品生產管理和質量管理負責人應具有醫藥或相關專業大專以上學歷;②藥品生產管理部門和質量管理部門負責人不得互相兼任;③有關生產、檢驗人員培訓和考核規定。第十一章藥品生產質量管理第十一章藥品生產質量管理第十一章藥品生產質量管理3.廠房和設施

(1)應遠離鐵路、碼頭、機場、交通要道以及散發大量粉塵和有害氣體的工廠等嚴重空氣污染、水質污染、振動或噪聲干擾的區域。如不能遠離嚴重空氣污染區時，則應位于其全年最大頻率風向上風側（或全年最小頻率風向的下風側）。第十一章藥品生產質量管理3.廠房和設施

(2)廠房應按生產工藝流程及所要求的空氣清潔級別進行合理布局。(潔凈室區空氣潔凈度劃分為四個級別，即100級；10000級；100000級；300000級)。

(3)生產區和儲存區應有與生產規模相適應的面積和空間，應最大限度減少差錯和交叉污染。第十一章藥品生產質量管理第十一章藥品生產質量管理第十一章藥品生產質量管理潔凈室（區）空氣潔凈度級別表第十一章藥品生產質量管理第十一章藥品生產質量管理

最終滅菌藥品藥品生產環境的空氣潔凈級別要求：

①100級：大容量注射劑（≥50ml）的罐封。

②10，000級：注射劑的稀配，濾過；小容量注射劑的罐封；直接接觸藥品的包裝材料的最終處理。③100，000級：注射劑濃配或采用密閉系統的稀配。第十一章藥品生產質量管理非最終滅菌藥品藥品生產環境的空氣潔凈級別要求：①

100級：灌裝前不需除菌濾過的藥液配制；注射劑的罐封、分裝、壓塞；直接接觸藥品的包裝材料最終處理后的暴露環境。②10，000級：罐封前需除菌濾過的藥液配制；③100，000級：軋蓋，直接接觸藥品的包裝材料最后一次清洗的最低要求。第十一章藥品生產質量管理其他無菌藥品藥品生產環境的空氣潔凈級別要求：

10，000級：供應角膜創傷和手術用滴眼液的配制和罐裝。第十一章藥品生產質量管理潔凈室（區）的要求:①潔凈室（區）內空氣的微生物數和塵粒數應定期監測，監測結果應記錄存檔。潔凈室（區）的窗戶、天棚及進入室內的管道、風口、燈具與墻壁或天棚的連接部位均應密封。②照明：300LX;③溫度：18–26℃;④濕度：45%–65%;⑤不同潔凈級別相鄰之間的靜壓差應大于5帕;⑥潔凈室（區）與室外大氣的靜壓差應大于10帕。第十一章藥品生產質量管理對特別類藥品的規定:應有獨立廠房和獨立專用的空氣凈化系統的藥品為：

青霉素類等高致敏性藥品強毒微生物及芽孢菌制品避孕藥品、抗腫瘤類化學藥品第十一章藥品生產質量管理中藥材的前期處理、提取、濃縮以及動物內臟組織的洗滌或者處理等生產操作，必須與其制劑生產嚴格分開。空氣潔凈級別應與生產要求一致的為：①取樣室；②稱量室；③備料室。第十一章藥品生產質量管理第十一章藥品生產質量管理4.設備設備的選擇:

(1)設備的設計、選型、安裝應符合生產要求;易清洗、消毒或滅菌等。

(2)與藥品直接接觸的設備的表面應光潔、平整、易清洗或消毒、耐腐蝕，不與藥品發生化學變化或吸附藥品。

(3)設備所用的潤滑劑、冷卻劑等不得對藥品或容器造成污染。（4）生產設備應有明顯狀態標志、并定期維修、保養和驗。第十一章藥品生產質量管理第十一章藥品生產質量管理4.設備工藝用水系統：工藝用水技術是制藥工藝的重要組成及必需的技術支撐。在工藝用水的生產過程中，不僅要對生產過程進行監控，而且最終產品要符合國家標準。第十一章藥品生產質量管理工藝用水檢查項目類別用途水質要求飲用水①非無菌藥品的設備、器具和包裝材料的初洗；②制備純化水的水源。應符合衛生部生活飲用水標準GB5750-85純化水①非無菌藥品的配料、洗瓶；②注射劑、無菌沖洗劑瓶子的初洗；③非無菌原料藥的精制；④制備注射用水的水源。應符合《中國藥典》標準第十一章藥品生產質量管理第十一章藥品生產質量管理第十一章藥品生產質量管理5.物料

物料的購進（1）藥品生產所用物料應從符合規定的單位購進，按規定入庫（2）中藥材應按質量標準購入，其產地應保持相對穩定。儲存（1）待驗、合格、不合格物料要嚴格管理，不合格物料要專區存放，有明顯標志，及時處理；（2）對濕度、溫度等有特殊要求的物料等，按規定條件儲存；（3）固、液體原料分開儲存；揮發性物料注意避免污染；（4）加工后的凈藥材與未加工的藥材嚴格分開。（5）按規定的使用期限儲存，無規定期限者，儲存不超過3年；第十一章藥品生產質量管理5.物料

藥品的標簽、使用說明書管理：（1）內容藥品標簽、說明書必須與藥品監督管理部門批準的內容、式樣、文字相一致（2）、保管、使用由專人保管、領用：a、專柜、專庫存放，憑指令發放，按所需領取；b、計數發放，領用人要核對、簽名，使用前后核對數量；c、標簽發放、使用、銷毀應有記錄。第十一章藥品生產質量管理6.衛生

(1)藥品生產車間、工序、崗位均應按生產和空氣潔凈級別的要求制定廠房、設備、容器等清潔規程。

(2)不同空氣清潔度級別使用的工作服應分別清洗、整理，必要時消毒或滅菌。

(3)藥品生產人員應有健康檔案。直接接觸藥品的生產人員每年至少體檢一次。傳染病、皮膚病患者和體表有傷口不得從事直接接觸藥品的生產。第十一章藥品生產質量管理第十一章藥品生產質量管理第十一章藥品生產質量管理第十一章藥品生產質量管理第十一章藥品生產質量管理7.驗證藥品生產驗證廠房、設備設備安裝確認運行確認性能確認產品驗證。第十一章藥品生產質量管理再驗證：

產品的生產工藝及關鍵設施、設備應按驗證的方案進行驗證。當影響產品質量的主要因素，如工藝、質量控制法、主要原輔料、主要生產設備等發生改變時，以及生產一定周期后，應進行在驗證。第十一章藥品生產質量管理

8.文件*藥品生產管理、質量管理的各項制度和記錄。**產品生產管理文件***產品質量管理文件第十一章藥品生產質量管理第十一章藥品生產質量管理9、生產管理生產工藝規程、崗位操作法和標準操作規程不得任意更改。如需更改時，應按制定時的程序辦理修訂、審批手續。批生產規定1、批產品檢查每批產品應按產量和數量的物料平衡進行檢查。2、批和批號在規定限度內具有同一性質和質量，并在同一連續生產周期中生產出來的一定數量的藥品為一批。每批藥品均應編制生產批號。3、批生產記錄4、批包裝記錄。5、清場記錄第十一章藥品生產質量管理

(10)制劑批的劃分原則

無菌藥品:

大小容量注射劑:以同一配液罐一次所配制的藥液所生產的均質產品為一批。

粉針劑:以同一批原料藥在同一連續生產周期內生產的均質產品為一批。

凍干粉針劑:以同一批藥液使用同一臺凍干設備在同一生產周期內生產的均質產品為一批。第十一章藥品生產質量管理

非無菌藥品:

固體、半固體制劑:在成型或分裝前使用同一臺混合設備一次混合量所生產的均質產品為一批。

液體制劑:已灌裝（封）前經最后混合的藥液所生產均質產品為一批。第十一章藥品生產質量管理中藥制劑:固體制劑同非無菌藥品中固體、半固體制劑。

液體制劑、膏藥、浸膏、流浸膏:已灌裝（封）前經同一臺混合設備最后一次混合的藥液所生產的均質產品為一批。第十一章藥品生產質量管理11、產品的銷售與回收（一）銷售記錄1、銷售記錄的要求每批成品均應有銷售記錄。根據銷售記錄能追查每批藥品的售出情況，必要時應能及時全部追回。2、銷售記錄的內容品名、劑型、批號、規格、數量、收貨單位和地址、發貨日期。3、保存期：藥品有效期后一年，不少于三年第十一章藥品生產質量管理11、產品的銷售與回收（二）退貨和收回規定藥品生產企業應建立藥品退貨和收回的書面程序，并有記錄。內容包括：品名、批號、規格、數量、退貨和收回單位及地址、退貨和收回原因及日期、處理意見。第十一章藥品生產質量管理更改藥品生產批號案

某藥廠是一家有著30年歷史的醫藥企業，然而長期以來，這家企業卻把退貨回場的舊批號藥品進行翻新再出售，他們洗掉了這些藥品原來的生產日期，印上新批號，經過重新包裝后再返回市場銷售。

經查，該廠從1998年開始就存在更改藥品批號的行為。從1998-2002年9月，共更改藥品批號22個品種，508個批次。2002年9月13日，中央電視臺《焦點訪談》欄目以《洗不掉的惡行》為題，對該企業更改藥品生產批號的問題進行了曝光。國務院領導同志對此極為重視，要求作為大案嚴肅查處。第十一章藥品生產質量管理12、投訴和不良反應報告1、企業應建立藥品不良反應監察報告制度，指定專門機構或人員負責管理。2、對用戶的藥品質量投訴和藥品不良反應應詳細記錄和調查處理。3、對藥品不良反應，及藥品生產中出現的重大質量問題，應及時向當地藥品監督管理部門報告。第十一章藥品生產質量管理14、自檢1、藥品生產企業應定期組織自檢。自檢就有記錄。2、自檢應按預定的程序，對人員、廠房、設備、文件、生產、質量控制、藥品銷售、用戶投訴和產品收回的處理等項目定期進行檢查，以證實與GMP的一致性。第十一章藥品生產質量管理第十一章藥品生產質量管理第十一章藥品生產質量管理二、藥品《GMP》認證

（一）《GMP》認證管理的主要內容

1．認證的種類和標準

認證對象是藥品生產企業（車間）、藥品。認證標準的依據是GMP、中國藥典和局頒藥品標準。第十一章藥品生產質量管理GMP認證的管理要求

注射劑、放射性藥品及生物制品其他產品

資料初審省藥監局，20個工作日省藥監局，20個工作日

形式審查國家藥監局，5個工作日

技術審查局認證中心，20個工作日省藥監局，20個工作日證書

《藥品GMP證書》有效期5年，期滿前6個月，按規定重新申請藥品GMP認證。第十一章藥品生產質量管理申請藥品GMP認證報送的資料

﹡《藥品生產許可證》和《企業法人營業執照》復印件；﹡藥品生產管理和質量管理自查情況（包括企業概況及歷史沿革情況、生產和質量管理情況、前次認證缺陷項目的改正情況）。﹡藥品生產企業組織機構圖（注明各部門名稱、相互關系、部門負責人）。﹡藥品生產企業負責人、部門負責人簡歷；依法經過資格認定的藥學及相關專業技術人員、技術工人登記表,

標明所在部門及崗位；技術人員占全體員工的比例情況表。

第十一章藥品生產質量管理申請藥品GMP認證報送的資料﹡藥品生產企業的生產范圍、劑型和品種表；申請認證劑型和品種表（注明常年生產品種），包括依據標準、藥品批準文號；新藥證書及生產批件等有關文件資料的復印件。﹡藥品生產企業周圍環境圖、總平面布置圖、倉儲平面布置圖、質量檢驗場所平面布置圖。﹡藥品生產車間概況及工藝布局平面圖（包括更衣室、人流和物流通道、氣閘等，并標明人、物流向和空氣潔凈度等級）；空氣凈化系統的送風、排風平面布置圖；工藝設備平面布置圖。第十一章藥品生產質量管理申請藥品GMP認證報送的資料﹡申請認證劑型或品種的工藝流程圖，并注明主要過程控制點及控制項目。﹡藥品生產企業（車間）的關鍵工序、主要設備、制水系統及空氣凈化系統的驗證情況；檢驗儀器、儀表、衡器校驗情況。﹡藥品生產企業（車間）生產管理、質量管理文件目錄。

第十一章藥品生產質量管理第十一章藥品生產質量管理“亮菌甲素注射液”案案情簡介:2006年4月22日和4月24日，廣東省某醫院住院的重癥肝炎病人中先后出現2例急性腎功能衰竭癥狀，后證實是由于患者使用齊齊哈爾第二制藥有限公司生產的“亮菌甲素注射液”引起。截至5月19日16時，黑龍江省共查封、扣押“齊二藥”生產的藥品支，其中5個有問題品種8476支。共涉及8個省份、5個品種、6個規格、24個批號、支藥品。

齊二藥違反有關規定，將“二甘醇”冒充輔料丙二醇，藥桶上貼的合格證是中國地礦總公司泰興化工總廠出據的，但產品是常州華格爾有限公司的，而購貨發票卻是江蘇美奇精細化工有限公司，也就是說這批三合一的東西，在原輔料階段就構成了假藥。第十一章藥品生產質量管理假輔料通過采購、驗收、檢驗并用于“亮菌甲素注射液”生產，丙二醇檢驗方法是紅外光譜檢測，但因沒有標準圖譜使這項關鍵的檢測就是形同虛設，從而使假藥流向市場，導致多人腎功能急性衰竭甚至死亡。然而，齊二藥的一車間和二車間分別在2002年和2004年通過了國家GMP認證驗收，其中僅一車間GMP工程建設的花費就達1600萬元。同時，該廠的化驗室在人員資質、儀器設備和檢測能力等方面也都是經過GMP認證通過的。第十一章藥品生產質量管理問題與思考:

請根據本章所學內容，說明上述事件反應出這兩個企業通過GMP認證后，在實施GMP過程中還存在哪些問題。第十一章藥品生產質量管理其共同特征就是藥品生產質量管理環節出現問題。

“齊二藥”事件發生的原因是：

（1）生產和質量管理混亂。

（2）沒有遵守GMP要求對物料供應商和物料來源進行合理的評估。

（3）檢驗環節失控,檢驗人員缺乏培訓。工業原料二甘醇被作為藥用輔料丙二醇使用。第十一章藥品生產質量管理

三、認證后監督檢查（飛行檢查）

1.檢查性質和范圍飛行檢查是對藥品生產企業跟蹤檢查的一種形式，其重點檢查對象是涉嫌違反藥品GMP或有不良行為記錄的藥品生產企業，如：被舉報的企業、藥品質量公告不合格的藥品生產企業等。2.檢查特點飛行檢查與以往GMP跟蹤檢查相比，有五個非常突出的特點：一是行動的保密性，二是檢查的突然性，三是接待的絕緣性，四是現場的靈活性，五是記錄的即時性。第十一章藥品生產質量管理

三、認證后監督檢查（飛行檢查）

3.觀察員選派《藥品GMP飛行檢查暫行規定》中明確規定，觀察員應是被檢查企業所在地省級（或地市級）藥品監督管理部門藥品安全監督管理工作人員，主要協助檢查組做好后勤保障工作，其他無關人員不得陪同參加。檢查組在檢查過程中發現有違反《藥品管理法》的問題，應通過觀察員及時移交當地藥品監督管理部門查處。第十一章藥品生產質量管理

三、認證后監督檢查(飛行檢查)4.處理結果

國務院藥品監督管理部門根據飛行檢查報告做出最終處理決定，對不符合藥品GMP檢查評定標準的，收回其相應劑型的《藥品GMP證書》，并由省級藥品監督管理部門按照《藥品管理法》第七十九條的規定依法進行處罰。同時在國家食品藥品監督管理局網站上予以通報。企業整改完成并提出復查申請后，由原發證機關組織復查，合格的發還原《藥品GMP證書》。第十一章藥品生產質量管理四、產品質量認證藥品質量認證藥品質量認證包括藥品質量體系的認證和藥品GMP的認證。1、ISO－90