正文倍半萜類天然產(chǎn)物廣泛存在于陸生植物、微生物和海洋生物中，并且其結(jié)構(gòu)的多樣性和重要的生物活性吸引了眾多合成化學(xué)家的眼球。然而，此類天然產(chǎn)物主要來源于在傳統(tǒng)中藥中廣泛使用了幾個世紀(jì)的青蒿類植物。如，1）從青花蒿(Artemisiaglabella)中分離具有α-亞甲基-γ-內(nèi)酯骨架愈創(chuàng)木烷型倍半萜類天然產(chǎn)物arglabin(1)，并且其二甲胺復(fù)合物的鹽酸鹽已在哈薩克斯坦用于治療乳腺癌、結(jié)腸癌、卵巢癌和肺癌(Scheme1a)；2）從黃花蒿中(Artemisiaannua)分離獲得可有效治療瘧疾耐藥性以及對對多種腫瘤細(xì)胞具有較強的抗瘧活性和細(xì)胞毒性的天然產(chǎn)物青蒿素Artemisinin(2)。倍半萜類天然產(chǎn)物artatrovirenolsA(3)和B(4)是由中國科學(xué)院昆明植物研究所的陳紀(jì)軍研究員及其同事從atrovirens中分離獲得(Figure1A)，并對人肝癌細(xì)胞株HepG2、SMMC-7721和Huh7具有細(xì)胞毒性。除此之外，(3)和B(4)與同一植物中共分離的Argabin(1)之間也存在生物遺傳學(xué)關(guān)系。即由1經(jīng)過環(huán)氧開環(huán)獲得二烯5a，5aγ-內(nèi)酯水解生成6,

6通過Diels-Alder反應(yīng)和脫水反應(yīng)兩步生成artatrovirenolB(4)。最后，三取代烯烴經(jīng)環(huán)氧化和內(nèi)酯化即可將4轉(zhuǎn)化為artatrovirenolA(3)。近日，祝介平教授團隊報道了籠狀倍半萜天然產(chǎn)物(?)-ArtatrovirenolA(3)的對映選擇性全合成，并通過X射線晶體學(xué)分析確定了(?)-ArtatrovirenolA(3)的結(jié)構(gòu)。首先，天然產(chǎn)物artatrovirenolA(3)含有一個特殊的籠狀結(jié)構(gòu)，其是由稠合、橋連和螺環(huán)等系統(tǒng)組成，并且還包含八個連續(xù)的立體中心(4個季碳中心)。此外，該骨架中還包含降冰片烷支架的5/5/6/5/5-五環(huán)系統(tǒng)。基于上述骨架的，作者對天然產(chǎn)物artatrovirenolA(3)進行了相關(guān)的逆合成分析(Scheme2)，即烯醇(11)與不飽和烯酮(12)通過非對映選擇性的Mukaiyama-Michael加成獲得關(guān)鍵中間體(10)，(10)經(jīng)deMayo反應(yīng)構(gòu)建雙環(huán)內(nèi)酯(9)。(9)逆-Aldol反應(yīng)獲得四環(huán)化合物(8)，(8)經(jīng)環(huán)氧化物分子內(nèi)開環(huán)反應(yīng)合成(7)。最后，(7)通過一系列脫水和非對映選擇性酮還原完成天然產(chǎn)物artatrovirenolA(3)的全合成。其次，作者對砌塊11進行了相關(guān)的合成，如Scheme3所示。隨后，作者對四環(huán)化合物27進行了相關(guān)的合成，如Scheme4所示。接下來，作者以27為原料進行了相關(guān)環(huán)化反應(yīng)的嘗試，如Scheme5所示。研究結(jié)果表明，27中環(huán)氧發(fā)生分子內(nèi)開環(huán)構(gòu)建降冰片烷骨架具有可能性。最后，作者以26為中間體完成了天然產(chǎn)物artatrovirenolA(3)的全合成，如Scheme6所示。總結(jié)報道了籠狀倍半萜天然產(chǎn)物(?)-ArtatrovirenolA(3)的對映選擇性全合成，并通過X射線晶體學(xué)分析確定了(?)-ArtatrovirenolA(3)的結(jié)構(gòu)。其中，關(guān)鍵步驟主要包括:手性氧硼雜化物催化的Diels-Alder反應(yīng)(cationicchiraloxazaborolidinium-catalyzedDiels–Alderreaction);2)非對映選擇性的Mukaiyama-Michael加成(diastereoselectiveMukaiyama–Michaeladdition)；3）分子內(nèi)deMayo[2+2]環(huán)加成/逆-Aldol反應(yīng)(intramoleculardeMayo[2+2]cycloaddition/retro-aldolsequence);4)Lewis酸誘導(dǎo)環(huán)氧化物分子內(nèi)開環(huán)反應(yīng)(Lewisacid