引言癲癇（Epilepsy）是世界上最常見的神經(jīng)系統(tǒng)慢性非傳染性疾病之一，特征是由腦神經(jīng)元異常放電導(dǎo)致重復(fù)發(fā)作或長或短的嚴(yán)重抽搐癥狀，有時還伴隨意識喪失和尿便失禁。世界衛(wèi)生組織2023年發(fā)布的數(shù)據(jù)表明，全世界有大約5000萬癲癇患者，而其中近80%的患者生活在低收入和中等收入國家。更為嚴(yán)峻的是，癲癇患者還較普通人擁有更高的過早死亡風(fēng)險(xiǎn)，他們長期遭受病痛折磨，生活質(zhì)量較低；此外，癲癇患者及其家人往往無法避免污名和歧視，在教育、就業(yè)、婚姻和生育方面也經(jīng)常面臨嚴(yán)重困難。圖1

癲癇流行病學(xué)圖，2016年癲癇的發(fā)病機(jī)制及治療癲癇可能是世界上最早確認(rèn)的病癥之一，其最早記載可以追溯到公元前3000年的古巴比倫、古埃及和古印度。無獨(dú)有偶，中醫(yī)學(xué)中也有關(guān)于癲癇的記載，俗稱的“羊癲瘋”或“羊角風(fēng)”均指這一病癥。盡管人類認(rèn)識癲癇已有上千年歷史，但迄今我們對其發(fā)病機(jī)制還知之甚少，據(jù)統(tǒng)計(jì)全球仍有半數(shù)的患者致病原因不明。目前主流觀點(diǎn)認(rèn)為，癲癇是由于中樞性神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性與抑制性失衡所致。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)將癲癇分為原發(fā)性和繼發(fā)性癲癇兩種，前者病因不明且與遺傳有著密切聯(lián)系，絕大部分患者都與家族遺傳有關(guān)；后者又稱癥狀性癲癇，是由其他疾病，例如神經(jīng)系統(tǒng)感染、腦外傷、腦腫瘤等導(dǎo)致的癲癇，可見于任何年齡，尤其是老年人具有更高的風(fēng)險(xiǎn)。鑒于其復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制，當(dāng)前對于癲癇的治療也從傳統(tǒng)藥物治療逐漸拓展到手術(shù)治療、基因療法、細(xì)胞移植等，但遺憾的是至今仍無特別理想的治療方案。圖2

癲癇可通過腦電圖進(jìn)行診斷（圖片來源于網(wǎng)絡(luò)）癲癇的藥物治療化學(xué)藥物是目前治療癲癇的主要療法，它起始于1857年，標(biāo)志事件是英國爵士洛克（SirCharlesLocock）發(fā)現(xiàn)溴化鉀具有抗驚厥和鎮(zhèn)靜作用。此后，溴化鉀成為治療癲癇的首選藥物，但其不良反應(yīng)明顯，尤其是不能長期服用。1912年，以苯巴比妥（Phenobarbital）為代表的巴比妥類鎮(zhèn)靜藥物在中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)靜方面取得理想效果，并憑借不良反應(yīng)少而逐漸取代溴化鉀，但弊端在于其顯著的鎮(zhèn)靜作用對部分患者的認(rèn)知功能造成影響，長期使用還有成癮性。此后，針對抗癲癇藥物的開發(fā)從未停止，自從1938年非鎮(zhèn)靜類的苯妥英鈉（PhenytoinSodium）被用于治療癲癇以來，抗癲癇藥物的研發(fā)迎來一陣高峰，包括苯乙酰脲（1951年）、甲巴比妥（1952年）、苯琥胺（1953年）、撲米酮（1954年）、甲琥胺（1957年）、乙琥胺（1960年）和卡馬西平（1963年）在內(nèi)的許多藥物相繼問世。近年來，針對上述藥物的療效、藥物間互相影響及不良反應(yīng)方面的不足，許多新型抗癲癇藥物應(yīng)運(yùn)而生，例如拉莫三嗪（1991年）、奧卡西平（1999年）和左乙拉西坦（2000年），這些新型藥物和傳統(tǒng)藥物互為補(bǔ)充且相得益彰，為癲癇患者治療帶來更多的希望和選擇。圖3

抗癲癇藥物的發(fā)展時間線及代表性藥物的結(jié)構(gòu)卡馬西平及其合成卡馬西平（carbamazepine）又名酰胺咪嗪，結(jié)構(gòu)類似于三環(huán)類抗抑郁藥丙咪嗪，最早由瑞士化學(xué)家WalterSchindler在1953年合成。20世紀(jì)60年代，卡馬西平以

“得理多（Tegretol）”為商品名獲批上市，用于治療三叉神經(jīng)痛和癲癇，它目前位列世界衛(wèi)生組織基本藥物標(biāo)準(zhǔn)清單，是基礎(chǔ)公共衛(wèi)生體系必備藥物之一[4]。值得一提的是，該藥當(dāng)前已過專利期保護(hù)，許多企業(yè)均有能力生產(chǎn)，因此價(jià)格低廉，這無疑給廣大中低收入國家患者帶來福音。卡馬西平擁有十分成熟的合成路線，以工業(yè)生產(chǎn)為例，向二苯并氮雜環(huán)庚三烯A中通入光氣即可將氯甲酰基引入分子得到中間體B，最后通入氨氣對其進(jìn)行氨解就得到最終產(chǎn)物（圖4，a）。除工業(yè)生產(chǎn)路線外，許多實(shí)驗(yàn)室也針對卡馬西平開發(fā)出新的合成路線，他們采用商業(yè)可得的甲氧基取代的二苯并氮雜環(huán)庚三烯C為原料，經(jīng)水解、還原和消除三步后得到中間體A，不同于工業(yè)化方法使用光氣，他們巧妙采用氯磺酰異氰酸酯（ClSO2NCO）只需一步即可引入酰胺基（圖4，b）。圖4

卡馬西平的合成路線卡馬西平的作用機(jī)制及代謝抗癲癇藥一般通過兩種途徑發(fā)揮作用，即抑制病灶神經(jīng)元異常過度放電或阻止病灶異常放電向周圍正常神經(jīng)組織擴(kuò)散，而這則需要通過阻滯神經(jīng)細(xì)胞膜表面的鈉、鉀、鈣等離子通道或增強(qiáng)神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸作用來拮抗興奮性氨基酸的作用，因?yàn)楹芏喟d癇起源于局部興奮性遞質(zhì)谷氨酸和抑制性遞質(zhì)γ-氨基丁酸失衡。卡馬西平的作用機(jī)制是通過阻滯鈉離子通道降低細(xì)胞興奮性和抑制T型鈣通道進(jìn)而抑制病灶向周圍神經(jīng)元放電實(shí)現(xiàn)的。此外，它還能增強(qiáng)中樞性抑制遞質(zhì)γ-氨基丁酸在突觸后的作用來拮抗興奮性遞質(zhì)。卡馬西平口服后需要數(shù)個小時在血漿中達(dá)到濃度峰值，其代謝過程在肝臟中進(jìn)行。需要指出的是，卡馬西平本身不具備藥理活性，經(jīng)細(xì)胞色素P4503A4酶（CytochromeP4503A4，CYP3A4）氧化為真正發(fā)揮藥理作用的環(huán)氧化合物1，隨后它又經(jīng)過微粒體環(huán)氧化物水解酶（microsomalepoxidehydrolase，mEH）進(jìn)一步代謝為含有鄰二醇結(jié)構(gòu)的中間體2并最終代謝為更復(fù)雜的葡萄糖醛酸復(fù)合物（圖5）。圖5

卡馬西平的主要代謝途徑結(jié)束語癲癇是常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性疾病，發(fā)病因素多樣且病因復(fù)雜，此外它還具有病程長、致殘率高和過早死亡風(fēng)險(xiǎn)高等特點(diǎn)，但在中低收入國家中許多患者無法得到有效治療。鑒于此，癲癇已經(jīng)成為