藥物代謝動力學課件WhydoweneedtoknowPK?Optimizedrugtherapytoobtainapredictableresponse!(1)Drugofchoice(2)Howmuch(3)Howoften(4)Forhowlong第2頁,共48頁，2024年2月25日，星期天Definition體內藥物濃度隨時間變化的動力學規律機體對藥物處置(Disposition)吸收(Absorption)分布(Distribution)代謝(Metabolism)排泄(Excretion)第3頁,共48頁，2024年2月25日，星期天DrugAdministrationDrugConcentrationinSystemicCirculationDruginTissuesofDistributionDrugMetabolismorExcretedDrugConcentrationatSiteofActionPharmacologicEffectClinicalResponseToxicityEfficacyPharmacokineticsPharmacodynamicsAbsorptionDistributionElimination第4頁,共48頁，2024年2月25日，星期天第二章第一節藥物的體內過程第5頁,共48頁，2024年2月25日，星期天一、藥物的跨膜轉運及藥物轉運體藥物的轉運膜動轉運主動轉運被動轉運簡單擴散易化擴散水溶擴散脂溶擴散VitA、巴比妥水、乙醇、尿素葡萄糖、氨基酸、膽堿Na+、K+

、Ca2+原發性主動轉運繼發性主動轉運P-gp，MRP2等轉運體介導PEPT1等轉運體介導胞飲胞吐腦垂體后葉素鼻腔給藥腺體分泌及激素釋放第6頁,共48頁，2024年2月25日，星期天藥物的被動轉運載體轉運脂溶擴散水溶擴散易化擴散水、乙醇、尿素VitA、巴比妥葡萄糖、氨基酸、膽堿Na+、K+

、Ca2+第7頁,共48頁，2024年2月25日，星期天簡單擴散的特點

(Simplediffusion,Passivediffusion)脂溶性物質直接溶于膜的類脂相而通過轉運速度與藥物脂溶度（Lipidsolubility）成正比順濃度差，不耗能。轉運速度與濃度差成正比轉運速度與藥物解離度(pKa)有關第8頁,共48頁，2024年2月25日，星期天酸性藥

(Acidicdrug):

HA(分子型)

H++A

堿性藥

(Alkalinedrug):

BH+

H++B(分子型)

離子障（iontrapping）：

分子極性低，疏水，溶于脂，可通過膜

離子極性高，親水，不溶于脂，不通過

分子越多，通過膜的藥物越多分子越少，通過膜的藥物越少第9頁,共48頁，2024年2月25日，星期天弱酸性藥物弱堿性藥物HA=H++A-Ka=[H+][A-]HABH+=H++BKa=[H+][B]BH+體液pH酸性環境中堿性環境中非離子型多，脂溶性高，擴散易。非離子型少，脂溶性低，擴散難。非離子型多，脂溶性高，擴散易。非離子型少，脂溶性低，擴散難。藥物解離度對簡單擴散的影響第10頁,共48頁，2024年2月25日，星期天某人過量服用苯巴比妥（弱酸性藥）中毒，有何辦法加速腦內藥物排至外周,并從尿內排出？?問題第11頁,共48頁，2024年2月25日，星期天易化擴散(Facilitateddiffusion;Carrier-mediateddiffusion)需特異性載體如：葡萄糖、氨基酸、膽堿Na+、K+

、Ca2+順濃度梯度，不耗能第12頁,共48頁，2024年2月25日，星期天主動轉運(Activetransport)需依賴細胞膜內特異性載體轉運，如5-氟脲嘧啶、甲基多巴等特點：逆濃度梯度，耗能特異性（選擇性）飽和性競爭性第13頁,共48頁，2024年2月25日，星期天1．吸收(Absorption)：從給藥部位進入全身循環(1)口服給藥(Oralingestion)吸收部位停留時間長，經絨毛吸收面積大毛細血管壁孔道大，血流豐富pH5-8，對藥物解離影響小主要在小腸二、藥物的吸收及給藥途徑第14頁,共48頁，2024年2月25日，星期天

胃腸道各部位的吸收面大小(m2)口腔0.5-l.0直腸0.02胃0.1-0.2小腸100大腸0.04-0.07第15頁,共48頁，2024年2月25日，星期天代謝代謝糞作用部位檢測部位腸壁某些藥物口服后首次通過腸壁或肝臟時，被其中的酶代謝，使進入體循環的有效藥量減少的現象。門靜脈首過效應（Firstpasseffect）首過消除(Firstpasseliminaiton)第16頁,共48頁，2024年2月25日，星期天(2)靜脈注射給藥(Intravenous)

直接將藥物注入血管，不涉及吸收過程，作用快而強(3)肌肉注射和皮下注射(Intramuscularandsubcutaneousinjection)被動擴散＋過濾，吸收快而全毛細血管壁孔半徑40?，大多水溶性藥可濾過第17頁,共48頁，2024年2月25日，星期天第18頁,共48頁，2024年2月25日，星期天(4)呼吸道吸入給藥(Inhalation)

氣體和揮發性藥物（全麻藥）直接進入肺泡，吸收迅速肺泡表面積大（100-200m2）血流量大(肺毛細血管面積80m2

)(5)經皮給藥(Transdermal)

脂溶性藥物可通過皮膚進入血液。硝苯地平貼皮劑。第19頁,共48頁，2024年2月25日，星期天6.鼻粘膜給藥7.口腔粘膜給藥

硝酸甘油舌下含服第20頁,共48頁，2024年2月25日，星期天影響吸收的因素1.藥物理化性質：脂溶性、分子量、解離度2.給藥途徑iv>吸入>ip>舌下>im>sc>po>直腸>經皮第21頁,共48頁，2024年2月25日，星期天2.分布

(Distribution)藥物吸收后隨血液循環到達各組織器官的過程。第22頁,共48頁，2024年2月25日，星期天決定藥物在體內分布的因素1.血漿蛋白結合率2.藥物本身的理化性質：脂溶性、分子量3.組織血流量和藥物與組織的親和力：心、腦、腎、甲狀腺4.體液的pH值和藥物的解離度5.特殊屏障(脂溶性高的藥物易通過）血腦屏障(blood-brainbarrier)

胎盤屏障(placentabarrier)血眼屏障(blood-eyebarrier)cellpH7.0細胞間液pH7.4cell第23頁,共48頁，2024年2月25日，星期天血漿蛋白結合(Plasmaproteinbinding)[DP][PT]KD+[D][D]D＋PDPimportant第24頁,共48頁，2024年2月25日，星期天藥物與血漿蛋白結合的特點可逆性：結合后藥理活性暫時消失，結合物分子變大不能通過毛細管壁暫時“儲存”于血液中結合特異性低：血漿蛋白結合點有限，兩個藥物可能競爭與同一蛋白結合而發生置換能與內源性代謝物競爭結合而發生置換具飽和性（Saturable）第25頁,共48頁，2024年2月25日，星期天A藥：90%B藥：90%80%＋競爭血漿蛋白結合第26頁,共48頁，2024年2月25日，星期天3.代謝（生物轉化,Metabolism,Biotransformation）：部位：主要在肝臟，其它如胃腸、肺、皮膚、腎步驟：分兩步反應藥物在體內發生化學結構的改變。第27頁,共48頁，2024年2月25日，星期天

I相反應（PhaseI）：氧化、還原、水解反應或脫去基團(-OH、-CH3、-NH2、-SH)II相反應（PhaseII）：內源性葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸等與藥物或I期反應的代謝物結合生成極性很高的代謝產物第28頁,共48頁，2024年2月25日，星期天代謝I相II相藥物結合藥物無活性活性

或

結合結合藥物親脂親水排泄第29頁,共48頁，2024年2月25日，星期天藥物代謝

酶專一性酶：膽堿酯酶、單胺氧化酶非專一性酶：細胞色素P450酶系（肝微粒體酶）第30頁,共48頁，2024年2月25日，星期天CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYPenzymesCYP2D6第31頁,共48頁，2024年2月25日，星期天藥酶誘導(Induction)：提高肝微粒體酶活性。巴比妥類、利福平苯妥英鈉、卡馬西平、水合氯醛等。

導致自身耐受性或交叉耐受性藥酶抑制

(Inhibition)：別嘌呤、氯霉素、異煙肼、磺胺苯吡唑、西米替丁。第32頁,共48頁，2024年2月25日，星期天4.排泄(Excretion)：腎臟（主要）消化道肺皮膚唾液乳汁等途徑第33頁,共48頁，2024年2月25日，星期天Liver小腸排泄物門靜脈膽汁排泄(biliaryexcretion)和肝腸循環(Enterohepaticrecycling)膽道由膽汁排入十二指腸的藥物可從糞便排出體外，但也有藥物再經腸粘膜上皮細胞吸收。經門靜脈、肝臟重新進入體循環的過程。第34頁,共48頁，2024年2月25日，星期天第二章第二節藥物的速率過程第35頁,共48頁，2024年2月25日，星期天房室模型

視身體為一系統，按動力學特點分若干房室為假設空間，與解剖部位或生理功能無關轉運速率相同的部位均視為同一房室因藥物可進、出房室，故稱開放性房室系統開放性一室模型和開放性二室模型為常見一、藥動學基本原理第36頁,共48頁，2024年2月25日，星期天一房室模型：體內藥物瞬時在各部位達到平衡，即給藥后血液中依度和全身各組織器官部位濃度迅即達到平衡二房室模型：藥物在某些部位的藥物濃度和血液中的濃度迅速達平衡，而在另一些部位中的轉運有一速率過程，但彼此近似，前者被歸并為中央室，后者則歸并成為外周室第37頁,共48頁，2024年2月25日，星期天1112一室開放模型靜脈注射一室開放模型一級動力學吸收二室開放模型靜脈注射二室開放模型一級動力學吸收k12k21k12k12k21kkakakk第38頁,共48頁，2024年2月25日，星期天時間血漿藥物濃度(mg/L)口服靜脈注射一次給藥第39頁,共48頁，2024年2月25日，星期天

體內藥物濃度因不斷消除而隨時間不斷變化

一級消除動力學(First

ordereliminationkinetics

)：n=1dC/dt=-kC零級消除動力學(Zeroordereliminationkinetics)n=0dC/dt=-k0dC/dt=-kCn消除速率常數(Rateconstantforelimination)第40頁,共48頁，2024年2月25日，星期天消除半衰期（Half-life,T1/2）

血漿藥物濃度消除一半所需時間一級消除動力學

T1/2=0.693/kT1/2與濃度無關，為恒定值二、藥動學參數及基本計算方法第41頁,共48頁，2024年2月25日，星期天表觀分布容積(Volumeofdistribution)體內藥物總量和血漿藥物濃度之比

Vd＝D／CVd非體內生理空間第42頁,共48頁，2024年2月25日，星期天血漿3L細胞間液11L細胞內液32L70kg體重，全身總體液量：46LDrug Volume (±L/70kg)阿的平（Mepacrine）40000氯喹（Chloroquine） 17000苯丙胺（Amphetamine）300普萘洛爾（Propranolol）250氨茶堿（Theophylline） 30甲苯磺丁脲（Tolbutamide）6第43頁,共48頁，2024年2月25日，星期天意義：

推測藥物在體內的分布范圍Digoxin：0.5mg0.78ng/mlVd=645L主要分布于肌肉（包括心肌，其濃度為血濃30倍）和脂肪組織

計算達到期望血漿濃度時的用藥劑量：Vd=D/C第44頁,共48頁，2024年2月25日，星期天hrsPlasma