心力衰竭臨床用藥心力衰竭的臨床用藥第1頁心力衰竭不是一個(gè)獨(dú)立疾病，是各種病因心臟病嚴(yán)重階段，其發(fā)病率高，五年存活率與惡性腫瘤相仿，對人民健康危害大。充血性心力衰竭——在靜脈回流正常情況下，因?yàn)樵l(fā)心臟損害引發(fā)心輸出量降低和心室充盈壓升高，還造成腎臟和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)異常反應(yīng)，臨床上以組織血液灌注不足以及肺循環(huán)和或體循環(huán)淤血為主要特征一個(gè)綜合癥。心力衰竭的臨床用藥第2頁心力衰竭治療幾個(gè)階段：①上世紀(jì)50年代左右，人們對心衰認(rèn)識停留在心臟與腎臟病變上，因而治療辦法以強(qiáng)心、利尿?yàn)橹?。?0年代前后，國內(nèi)外學(xué)者認(rèn)為心衰患者有心臟功效不全，同時(shí)外周循環(huán)功效障礙，治療策略大多以正性肌力藥（強(qiáng)心苷類與非苷類）和血管擴(kuò)張藥（擴(kuò)小動脈、小靜脈等）來糾正血流動力學(xué)紊亂，經(jīng)臨床研究發(fā)覺，經(jīng)過治療患者在短期內(nèi)血流動力學(xué)指標(biāo)會改進(jìn)，但長久隨訪觀察，這些病人長久預(yù)后及死亡率未見改進(jìn)，反而惡化，所以認(rèn)為心衰病人之血流動力學(xué)改變并非為決定其病程主要原因。心力衰竭的臨床用藥第3頁③當(dāng)前，國內(nèi)外許多學(xué)者在以往觀察及近年降臨床藥理學(xué)研究、治療研究基礎(chǔ)上相繼提出心力衰竭神經(jīng)激素紊亂學(xué)說，在治療方案上以阻止神經(jīng)激素過渡激活與延長生存率為最終目標(biāo)。心力衰竭的臨床用藥第4頁心力衰竭病理較復(fù)雜，因?yàn)榧?xì)胞和分子心臟病學(xué)發(fā)展，研究和認(rèn)識正在不停深入，了解心力衰竭病理生理改變，有利于醫(yī)師采取合理治療辦法。

血流動力學(xué)異常

血循環(huán)內(nèi)分泌和心臟組織自分泌、旁分泌激活

心室重塑（重構(gòu)）心力衰竭的臨床用藥第5頁血流動力學(xué)異常

是心衰病人產(chǎn)生臨床“充血”癥狀病理生理基礎(chǔ)。左室功效障礙引發(fā)心輸出量（CO）降低和左室舒張末期壓（LVEDP）增高，前者可使組織器官血液灌注不足，后者可引發(fā)肺微血管楔嵌壓（PCWP）升高當(dāng)PCWP>2.4Kpa(18mmHg)時(shí)，即出現(xiàn)肺循環(huán)瘀血癥；當(dāng)右心室舒張末期壓和右房壓升高，致中心靜脈壓>1.6Kpa(12mmHg)時(shí)，會出現(xiàn)體循環(huán)瘀血。心力衰竭的臨床用藥第6頁血流動力學(xué)異常因?yàn)樾妮敵隽拷档?，激活各種神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)整機(jī)制，如兒茶酚胺類及腎素分泌增多，血管擔(dān)心素Ⅱ增多，使外周循環(huán)阻力增加，外周血液重新分配，腎臟和骨骼肌血流降低，造成終末器官（endorgan）異常。心力衰竭的臨床用藥第7頁心力衰竭時(shí)血液動力學(xué)特點(diǎn)是：中心泵功效減退（CO下降，LVEDP升高），外周循環(huán)阻力增加和終末器官異常，以及肺循環(huán)和體循環(huán)瘀血，血流動力學(xué)異常是心力衰竭結(jié)果。心力衰竭的臨床用藥第8頁血循環(huán)內(nèi)分泌和心臟組織自分泌、旁分泌激活

許多試驗(yàn)與臨床研究結(jié)果發(fā)覺，心力衰竭時(shí)交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS），腎素一血管擔(dān)心素系統(tǒng)（RAS），加壓素等循環(huán)內(nèi)分泌會激活，兒茶酚胺、血管擔(dān)心素等會直接損害心肌，使心力衰竭深入惡化。這時(shí)內(nèi)源性心房肽雖有激活，但不足以抵消SNS和RAS作用。心力衰竭的臨床用藥第9頁血循環(huán)內(nèi)分泌和心臟組織自分泌、旁分泌激活近年研究揭示局部組織自分泌(autocrine)和旁分泌(paracrine)在心力衰竭發(fā)展中起主要作用。所謂“自分泌”即局部分泌，作用于本身細(xì)胞；“旁分泌”即由局部分泌作用于鄰近組織。最初，心肌受到損害后，循環(huán)內(nèi)分泌被很快激活（SNS，RAS，加壓素和心房肽），但當(dāng)損傷恢復(fù)，心血管系統(tǒng)取得代償以后，這時(shí)進(jìn)入心肌適應(yīng)性(adaptive)或代償性(compensative)階段，血循環(huán)內(nèi)分泌恢復(fù)正常，或僅有輕度升高，伴隨心衰發(fā)展，進(jìn)入適應(yīng)不良(maladaptive)或失代償性(decompensative)階段后，循環(huán)內(nèi)分泌又重新激活。心力衰竭的臨床用藥第10頁在心肌代償?shù)绞Т鷥斶@一階段，許多亞臨床病理生理過程（包含心血管重塑[重構(gòu)]）正在進(jìn)行，這中間心臟組織自分泌和旁分泌則起主要作用。動物試驗(yàn)中發(fā)覺，將冠脈結(jié)扎，造成試驗(yàn)性心力衰竭過程中，在心衰代償期，血液循環(huán)中血管擔(dān)心素轉(zhuǎn)換酶（ACE）活性正常，而心室中ACE活性卻比對照組動物高出2~3倍，并與心室擴(kuò)大程度正相關(guān)，而血清ACE和非心臟組織ACE活性和心室大小卻不相關(guān)，因而，現(xiàn)在許多資料認(rèn)為，心肌和微血管內(nèi)局部自分泌和旁分泌對心衰產(chǎn)生比循環(huán)內(nèi)分泌更為主要。因?yàn)樾呐K組織自分泌、旁分泌連續(xù)激活最終會損難過肌，進(jìn)入失代償階段，發(fā)生嚴(yán)重心力衰竭，而此時(shí)循環(huán)內(nèi)分泌又重新激活，形成惡性循環(huán)。心力衰竭的臨床用藥第11頁正常情況下，含有縮血管作用、正性肌力作用自分泌和旁分泌（如內(nèi)皮素，AⅡ）和含有擴(kuò)血管作用、負(fù)性肌力作用自分泌和旁分泌（如內(nèi)皮舒張因子、PGI2）在心血管系統(tǒng)內(nèi)是處于平衡狀態(tài)，實(shí)際上，大多數(shù)縮血管劑同時(shí)含有正性肌力和促生長作用，而多數(shù)擴(kuò)血管劑同時(shí)含有負(fù)性肌力、抑制生長作用，這些含有相反作用內(nèi)分泌一旦失衡時(shí)，如心力衰竭時(shí)，RAS，SNS激活，短期作用表現(xiàn)為血管收縮和心肌收縮加強(qiáng)；長久激活則可致心臟結(jié)構(gòu)改變——心肌肥厚——心室擴(kuò)大——心肌衰竭。心力衰竭的臨床用藥第12頁心室重塑（重構(gòu)）

開始心肌損傷，使心肌肥厚，繼以心室腔擴(kuò)大，這即心室重塑。其包括心臟全部成份：心肌細(xì)胞肥厚，細(xì)胞外基質(zhì)一膠原網(wǎng)量和組成改變，微血管密度增加。心力衰竭的臨床用藥第13頁心室重塑（重構(gòu)）原發(fā)性心肌損害和心臟負(fù)荷過重引發(fā)室壁張力增加，可能是心室重塑始動機(jī)制，而各種促生長因子起了主要作用，其中血管擔(dān)心素Ⅱ（AngⅡ）可能是一系列生化反應(yīng)關(guān)鍵。心力衰竭的臨床用藥第14頁心室重塑（重構(gòu)）研究表明：心衰出現(xiàn)前①先有AcEmRNA增加，使組織AngⅡ升高，后者經(jīng)過三磷酸肌醇（IP3）和二?；视停―AG）激活蛋白激酶C，使轉(zhuǎn)錄因子蛋白磷酸化，這些激活轉(zhuǎn)錄因子蛋白與DNA相互作用，造成新收縮蛋白、生長因子和生長因子受體合成增加而使心肌肥厚。心力衰竭的臨床用藥第15頁心室重塑（重構(gòu)）②心臟負(fù)荷增加時(shí)，肌膜牽拉機(jī)械信號，使膜離子通道上Na+,Ca2+內(nèi)流升高，在內(nèi)流Ca2+和IP3介導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放作用下，蛋白激酶C能夠使轉(zhuǎn)錄因子蛋白磷酸化。心力衰竭的臨床用藥第16頁心室重塑（重構(gòu)）③β受體被激活，使細(xì)胞內(nèi)cAMP增加，經(jīng)過蛋白激酶A，亦可激活轉(zhuǎn)錄因子蛋白磷酸化心肌肥厚過程。在初始心肌損傷作用下，膠原酶被激活，使膠原網(wǎng)支架遭到破壞，造成成纖維細(xì)胞合成新膠原以加強(qiáng)支架。心力衰竭的臨床用藥第17頁心室重塑（重構(gòu)）另有研究發(fā)覺：心衰時(shí)，AngⅡ增多，能增加心臟后負(fù)荷并促使心肌原癌基因(c-fos)、生長因子(ECF,FCF)表示增強(qiáng)，又可造成醛固酮升高血容量增加，去甲腎素等遞質(zhì)激素增多，使心臟長久處于壓力與容量超負(fù)荷狀態(tài)，心肌纖維過分伸展，拉長，這又會開啟生長因子、原癌基因表示，產(chǎn)生所謂生物性級聯(lián)反應(yīng)，——心肌肥厚，重構(gòu)（重塑）。心力衰竭的臨床用藥第18頁心室重塑（重構(gòu)）心衰神經(jīng)激素紊亂學(xué)說認(rèn)為：心衰時(shí)，動脈與心肺壓力感受器鈍化，抑制性傳入沖動顯著減弱——中樞興奮——交感神經(jīng)興奮，NA等釋放增加，再加上以上過程——心衰。心力衰竭的臨床用藥第19頁心室重塑（重構(gòu)）心力衰竭病理生理機(jī)制還未完全說明，但有些已較為清楚：①心衰從適應(yīng)發(fā)展到適應(yīng)不良——進(jìn)行性惡化。②心臟組織自分泌、旁分泌激活，心肌能量耗竭使心肌細(xì)胞數(shù)目降低，細(xì)胞組成發(fā)生改變，到心肌細(xì)胞壽命縮短。③血流動力學(xué)異常僅僅是心力衰竭結(jié)果，糾正血流動力學(xué)異常并不能改變心衰預(yù)后。心力衰竭的臨床用藥第20頁心室重塑（重構(gòu)）神經(jīng)激素紊亂學(xué)說認(rèn)為，心衰時(shí)、動脈與心肺壓力感受器鈍化，抑制性傳入沖動顯著減弱，中樞興奮——交感神經(jīng)興奮，兒茶酚胺（NA等）釋放增加，——以上過程——心衰。以上學(xué)說將為治療開拓新路徑，治療辦法對應(yīng)有所改變。心力衰竭的臨床用藥第21頁鑒于以上新認(rèn)識，當(dāng)代心力衰竭治療，不應(yīng)僅僅著眼于改進(jìn)心臟泵血功效，還應(yīng)兼顧神經(jīng)內(nèi)分泌激活，心肌能量改進(jìn)，抑制心室重塑等，從器官、細(xì)胞、分子三個(gè)水平來考慮。心力衰竭的臨床用藥第22頁當(dāng)前治療心力衰竭慣用藥品有：強(qiáng)心苷正性肌力藥利尿藥血管擴(kuò)張藥血管擔(dān)心素轉(zhuǎn)化酶抑制劑β受體阻斷劑（正研究中）心力衰竭的臨床用藥第23頁強(qiáng)心苷

（cardiacglycosides）強(qiáng)心苷是一類選擇性增強(qiáng)心肌收縮力苷類藥品，作為藥品治療已經(jīng)有幾個(gè)世紀(jì)，用于心臟疾患也近二個(gè)世紀(jì)，因?yàn)槠鋵π牧λソ卟±頎顟B(tài)特有效應(yīng)，現(xiàn)在仍是治療充血性心力衰竭最慣用藥品。心力衰竭的臨床用藥第24頁[起源]

臨床慣用強(qiáng)心苷類藥來自玄參科毛花洋地黃和紫花洋地黃，常把強(qiáng)心苷簡稱為洋地黃（digitalis），地高辛（digoxin）來自毛花洋地黃，洋地黃毒甙（digitoxin）來自紫花洋地黃；夾竹桃科康吡毒毛旋花如毒毛旋花子甙K（strophanthinK）等，心力衰竭的臨床用藥第25頁[結(jié)構(gòu)]各種強(qiáng)心苷基本結(jié)構(gòu)相同，故基本作用相同，因?yàn)閭?cè)鏈有差異，表現(xiàn)有強(qiáng)弱、快慢和久暫差異。強(qiáng)心苷由苷元和糖結(jié)合而成，苷元由—甾核和一不飽和內(nèi)酯環(huán)所組成，環(huán)如飽和，作用減弱，環(huán)如斷裂，作用消失，故內(nèi)酯環(huán)是加強(qiáng)心肌收縮性基本結(jié)構(gòu)，糖分子本身無藥理作用，但糖能增加苷元水溶性和延長苷元作用，甾核上羥基等極性基團(tuán)個(gè)數(shù)會影響強(qiáng)心苷極性，極性能影響強(qiáng)心苷體內(nèi)過程。心力衰竭的臨床用藥第26頁[藥理作用]1、加強(qiáng)心肌收縮性（正性肌力作用positiveinotropicaction）強(qiáng)心苷能選擇性地加強(qiáng)心肌收縮性，不論兩棲類還是人類，在體、離體心臟以及培養(yǎng)心肌細(xì)胞，均可產(chǎn)生正性肌力作用，這表明強(qiáng)心苷對心臟有高度選擇性，且是對心肌細(xì)胞直接作用。心力衰竭的臨床用藥第27頁[藥理作用]這一加強(qiáng)心肌收縮性作用有普通興奮心臟藥品所不具備三個(gè)優(yōu)點(diǎn)：

①使心肌收縮增強(qiáng)而且靈敏：表現(xiàn)收縮時(shí)間縮短，收縮時(shí)最高張力提升及心肌最大縮短速率提升，在前后負(fù)荷恒定條件下，心每博作功顯著增加。因?yàn)槭湛s期在心動周期中所占時(shí)間縮短，因而相對延長舒張期，有利于心肌本身充分舒張，冠脈灌注，利于外周靜脈回流。心力衰竭的臨床用藥第28頁②相對降低心肌耗氧量，對正常心臟，強(qiáng)心苷可增加收縮力和室壁張力，使耗氧升高，但衰竭心臟，因?yàn)樾妮敵隽肯陆?，心室腔?nèi)殘余血量增多，使心腔擴(kuò)大，室壁張力升高，耗氧量增加，心苷經(jīng)過正性肌力作用，使心腔內(nèi)殘血量降低，心室半徑縮小，使室壁肌張力下降，耗氧、耗能下降，加之心率減慢，收縮期縮短使衰竭心肌耗氧量相對降低。心力衰竭的臨床用藥第29頁③增加衰竭心臟輸出量，強(qiáng)心苷對正常人血管能夠收縮，使外周阻力升高，不能增加正常心臟輸出量。但在心衰時(shí)，本類藥可使壓力感受器敏感性增加，產(chǎn)生反射性交感抑制，使外周血管阻力下降，加上正性肌力作用使心輸出量增加。心力衰竭的臨床用藥第30頁[藥理作用]⒉減慢竇性頻率（負(fù)性頻率作用negativechonotropicaction）這一作用主要表現(xiàn)在心功效不全而頻率加緊病員中。因?yàn)樾乃r(shí)主動脈弓、頸動脈竇壓力感受器和心肺壓力感受器鈍化，減弱了抑制沖動傳入，交感活性連續(xù)增高，迷走活性下降，造成心率增快。強(qiáng)心苷可使上述壓力感受器敏化，使迷走張力升高，交感張力下降，心率減慢，這一樣利于延長舒張期，促進(jìn)靜脈回流，改進(jìn)冠狀供血、氧。但心率減慢，并不是強(qiáng)心苷療效首要原因。其增加迷走神經(jīng)張力，可經(jīng)過Gi蛋白介導(dǎo)產(chǎn)生抑制生長作用，因而有學(xué)者認(rèn)為心苷不但有正性肌力作用，還有神經(jīng)內(nèi)分泌拮抗作用。心力衰竭的臨床用藥第31頁[藥理作用]⒉對心臟電生理特征影響：這方面作用隨強(qiáng)心苷劑量、心肌組織種類、心率等情況不一樣而有所不一樣，依據(jù)作用方式，可分為直接作用和間接作用：①

間接作用：治療量強(qiáng)心苷能興奮迷走神經(jīng)，減慢竇性節(jié)（頻率）率，延長房室傳導(dǎo)，減慢房室結(jié)傳導(dǎo)速度等。心力衰竭的臨床用藥第32頁⒉對心臟電生理特征影響：

②直接作用：這一作用電生理改變與強(qiáng)心苷抑制Na+-K+-ATP酶所引發(fā)離子改變（細(xì)胞內(nèi)）相關(guān)。a浦氏纖維自律性增加系細(xì)胞內(nèi)失鉀使4相最大舒張電位降低，到閾電位附近所致；b因?yàn)閺?qiáng)心苷可引發(fā)心肌細(xì)胞內(nèi)Ca+2濃度升高，（這與其作用機(jī)理相關(guān)），使細(xì)胞在完全復(fù)極前和完全復(fù)極后可能產(chǎn)生或誘發(fā)后除級（afterdepolarization），如到達(dá)閾電位水平，則引發(fā)異位節(jié)律。

c中毒量強(qiáng)心苷能直接抑制房室結(jié)Na+-K+-ATP酶，出現(xiàn)房室傳導(dǎo)阻滯。（表20—1）

心力衰竭的臨床用藥第33頁[藥理作用]⒊利尿作用：強(qiáng)心苷經(jīng)過糾正心力衰竭，改進(jìn)了血液供給，使腎血流量增加，尿量增加，這是間接作用；經(jīng)過抑制腎小管尤其髓袢升支粗段Na+-K+-ATPase，抑制Na+重吸收，發(fā)揮排鈉利尿作用，但這一直接作用不強(qiáng)，系對腎臟內(nèi)Na+-K+-ATPase作用弱相關(guān)。心力衰竭的臨床用藥第34頁[作用機(jī)理]

強(qiáng)心苷增強(qiáng)心肌收縮力作用點(diǎn)在于對心肌Na+-K+-ATPase抑制，從而影響到心肌興奮—收縮偶聯(lián)這一過程。在生理學(xué)中我們已知心肌興奮—收縮偶聯(lián)需要經(jīng)過Ca+2濃度增加，方可實(shí)現(xiàn)信息轉(zhuǎn)導(dǎo)以及放大。心力衰竭的臨床用藥第35頁[作用機(jī)理]Na+-K+-ATPase存在于體內(nèi)絕大多數(shù)細(xì)胞，經(jīng)過分解—分子ATP，主動轉(zhuǎn)運(yùn)3個(gè)Na+出細(xì)胞和泵入2個(gè)K+入細(xì)胞，以保持細(xì)胞膜二側(cè)電化學(xué)梯度與膜電位，其基本功效單位由一個(gè)催化活性α亞單位（分子量約110KD）和含有糖蛋白β亞單位（分子量約35KD）組成，α亞單位大部分位于胞漿內(nèi)，其在細(xì)胞外表面一段肽鏈，能與強(qiáng)心苷或內(nèi)源性洋地黃樣物質(zhì)相結(jié)合，被稱作（“洋地黃受體”）。心力衰竭的臨床用藥第36頁[作用機(jī)理]強(qiáng)心苷對Na+-K+-ATPase中α亞單位在心肌細(xì)胞膜外側(cè)位點(diǎn)（洋地黃受體）產(chǎn)生高親和力特異性結(jié)合，使此酶受到抑制，造成細(xì)胞內(nèi)Na+濃度升高，細(xì)胞外K+增多，Na+-K+交換受阻，經(jīng)過Na+-Ca+2交換，使細(xì)胞內(nèi)過多Na+外流，同時(shí)使細(xì)胞外Ca+2內(nèi)流，所謂雙向性Na+-Ca+2交換。當(dāng)胞內(nèi)Ca+2升高到一定程度，可觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)鈣庫（鈣貯存部位）肌漿網(wǎng)釋放Ca+2（鈣引發(fā)鈣釋放），經(jīng)過Ca+2與肌鈣蛋白結(jié)合，造成收縮蛋白很快縮短，心肌收縮力增強(qiáng)。圖20—2心力衰竭的臨床用藥第37頁從上述作用機(jī)理中能夠看出，強(qiáng)心苷在發(fā)揮正性肌力作用時(shí)，其產(chǎn)生心律失常可能性也增加，這也說明為何強(qiáng)心苷治療劑量與中毒劑量很靠近緣故。

[作用機(jī)理]心力衰竭的臨床用藥第38頁[作用機(jī)理]近年研究發(fā)覺在神經(jīng)組織中存在Na+-K+-ATPaseα亞單位是屬于高親和力或敏感型，提醒神經(jīng)系統(tǒng)有強(qiáng)心苷高親和力結(jié)合部位，國外有學(xué)者觀察到，小劑量強(qiáng)心苷給予心衰患者后，先出現(xiàn)交感神經(jīng)脈沖顯著降低，而后出現(xiàn)血流動力學(xué)指標(biāo)改變，這說明植物神經(jīng)系統(tǒng)屬于心臟以外強(qiáng)心苷原發(fā)作用部位。心力衰竭的臨床用藥第39頁[作用機(jī)理]另有研究證實(shí)，本類藥經(jīng)過對壓力感受器中過高活性Na+-K+-ATPase抑制，使感受器神經(jīng)細(xì)胞膜超極化狀態(tài)去除，恢復(fù)壓力感受器敏感性，將抑制性沖動傳入中樞，反射性降低交感神經(jīng)活性，從而發(fā)揮其對心衰治療作用。這幾年許多國家臨床研究證實(shí)，長久使用小量地高辛，可使心衰患者神經(jīng)激素過分激活受到抑制，使其植物神經(jīng)功效改進(jìn)。心力衰竭的臨床用藥第40頁[作用機(jī)理]⒈對植物神經(jīng)系統(tǒng)作用：這一作用表現(xiàn)為擬迷走神經(jīng)，抑制交感神經(jīng)，它能敏化竇弓及心內(nèi)壓力感受器，興奮迷走中樞而增強(qiáng)傳出信號，增敏心肌對乙酰膽堿反應(yīng)性等，強(qiáng)心苷迷走效應(yīng)是其減慢心動頻率和治療室上性心律失常主要基礎(chǔ)，強(qiáng)心苷抑制交感神經(jīng)活性作用，長久以來認(rèn)為是其改進(jìn)血流動力學(xué)效應(yīng)而使迷走張力提升所繼發(fā)，但在CHF患者中直接統(tǒng)計(jì)交感神經(jīng)活性（微神經(jīng)圖技術(shù)），卻見給速效強(qiáng)心苷后，在出現(xiàn)血流動力學(xué)效應(yīng)之前，交感神經(jīng)活性已快速下降，可見強(qiáng)心苷降低交感神經(jīng)活性有直接作用參加。心力衰竭的臨床用藥第41頁⒈對植物神經(jīng)系統(tǒng)作用：中毒量強(qiáng)心苷則增強(qiáng)交感神經(jīng)活性，它激活交感神經(jīng)中樞及其沖動傳出，并能興奮外周交感神經(jīng)作用，這些參加中毒所致心律失常發(fā)病過程。[作用機(jī)理]心力衰竭的臨床用藥第42頁[作用機(jī)理]2．對神經(jīng)內(nèi)分泌影響：已發(fā)覺地高辛能減輕CHF患者神經(jīng)內(nèi)分泌異常，如：急性給予用地高辛能降低血漿腎素活性，繼而降低ATⅡ及醛固酮量，在心房細(xì)胞培養(yǎng)中，強(qiáng)心苷能提升心房肽分泌量，還能降低去甲腎上腺素血清濃度，可見強(qiáng)心苷有良好神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)整效應(yīng)，能直接抑制神經(jīng)內(nèi)分泌活性。心力衰竭的臨床用藥第43頁[作用機(jī)理]3．對竇弓及心內(nèi)壓力感受器作用：CHF時(shí)，壓力感受器反射敏感性下降，這也是CHF時(shí)交感神經(jīng)活性增高，血中NA濃度及RAAS活性增高主要原因之一。近年發(fā)覺，CHF時(shí)，竇弓壓力感受器中Na+,K+-ATPase活性顯著升高，結(jié)果是壓力感受器細(xì)胞內(nèi)K+增多，細(xì)胞呈超極化，阻抑興奮性信息，乃使感受器敏感性下降。心力衰竭的臨床用藥第44頁強(qiáng)心苷能抑制Na+,K+-ATPase，可使壓力感受器細(xì)胞內(nèi)K+不會增多，防止超級化，從而恢復(fù)壓力感受器正常敏感性，認(rèn)為，抑制心外Na+,K+-ATPase，糾正竇弓及心內(nèi)壓力感受器敏感性和反射機(jī)制參加了強(qiáng)心苷治療作用。許多國家臨床研究證實(shí)，長久使用小量地高辛，可使心衰患者神經(jīng)激素過分激活受到抑制，使其植物神經(jīng)功效改進(jìn)。[作用機(jī)理]心力衰竭的臨床用藥第45頁

[藥動學(xué)]

臨床使用各種強(qiáng)心苷制劑其口服吸收率、血漿蛋白結(jié)合率、代謝與排泄情況都不相同。其藥動學(xué)參數(shù)與極性、脂溶性相關(guān)。洋地黃毒苷甾核中只有一個(gè)羥基，故極性低、脂溶性高，易于吸收，與血漿蛋白結(jié)合率高，主要由肝代謝。毒K含極性基因多，脂溶性低，不易吸收，與血漿蛋白結(jié)合少，主要以原形由腎排泄，而地高辛介于二者之間，鑒于洋地黃毒苷半衰期過長，毒K口服吸收過少，僅能注射，當(dāng)前以地高辛口服使用最為廣泛。（參見表20—2）

心力衰竭的臨床用藥第46頁[藥動學(xué)]各種強(qiáng)心苷口服后，吸收不相同，值得注意是地高辛片劑生物利用度差異大，不一樣批號，不一樣廠家制劑可相差2~5倍，因而提倡每一心衰患者在一個(gè)療程內(nèi)，采取同一廠家，最好同一批號產(chǎn)品，這可使其血藥濃度穩(wěn)定，療效一致，本類藥品部分經(jīng)膽道排入腸，而形成肝腸循環(huán)，其中洋地黃毒苷最高達(dá)26%，作用最長，毒K最少。本類藥品部分與血漿蛋白結(jié)合，部分分布到腎、心、腎上腺、肝等臟器，其中心肌濃度約為血漿67倍。脂溶性高，極性低主要由肝代謝后，再經(jīng)腎臟排泄如洋地黃毒甙，反之主要以原形由腎排，如毒K，應(yīng)注意肝、腎功效對本類藥品作用影響。心力衰竭的臨床用藥第47頁[臨床應(yīng)用]當(dāng)前強(qiáng)心苷在臨床充血性心衰治療上仍有不可取代主要作用，屬于基礎(chǔ)性藥品，其應(yīng)用有二大方面：

1．充血性心力衰竭

臨床上很多原因均可引發(fā)充血性心力衰竭，如高血壓，先天性心臟病，心瓣膜病，心肌缺血，各種心肌炎（病毒，風(fēng)濕性），嚴(yán)重貧血，甲亢等；本類藥品因?yàn)榧訌?qiáng)心肌收縮性，使心輸出量增加，從而改進(jìn)動脈系統(tǒng)缺血癥狀，又因?yàn)槭剐呐K排空完全，回心血量增加，解除靜脈系統(tǒng)郁血現(xiàn)象，這從正性肌力作用，改進(jìn)血流動力學(xué)指標(biāo)來解釋其改進(jìn)心衰癥狀。依據(jù)心衰神經(jīng)激素學(xué)說，利用小劑量強(qiáng)心甙與糾正神經(jīng)激素另一類藥血管擔(dān)心素轉(zhuǎn)化酶抑制劑適用，不但有利于糾正神經(jīng)激素紊亂，改進(jìn)心衰癥狀，而且可提升生存率。心力衰竭的臨床用藥第48頁[臨床應(yīng)用]

1．充血性心力衰竭強(qiáng)心苷對各種原因引發(fā)心力衰竭療效有差異。①對高血壓、先心、瓣膜病等引發(fā)心衰療效好。②對甲亢、嚴(yán)重貧血、維生素B1缺乏所引發(fā)心衰療效較差，因這些病人心肌能量代謝有障礙，而本類藥不可改進(jìn)能量供給，所以療效差。心力衰竭的臨床用藥第49頁[臨床應(yīng)用]③對肺心病、嚴(yán)重心肌損害及有活動性心肌炎者（如風(fēng)濕活動期），這種情況下，病人心肌缺氧，能量產(chǎn)生障礙，缺氧又可使兒茶酚胺升高，又使細(xì)胞內(nèi)缺K+，這些原因極易產(chǎn)生強(qiáng)心苷中毒，所以對這些病人來講療效也差。④對心肌外機(jī)械原因引發(fā)心力衰竭，嚴(yán)重二尖瓣狹窄，縮窄性心包炎等，強(qiáng)心甙療效最差，甚至無效，系左室舒張充血受阻，增加收縮性，心輸出量并不可增加，癥狀難消除。心力衰竭的臨床用藥第50頁[臨床應(yīng)用]⒉一些心律失常①心房纖顫房顫（af）是指心房各部位發(fā)生許多紊亂而細(xì)弱纖維顫動，每分鐘可達(dá)400~600次/分，其主要危害在于心房產(chǎn)生過多沖動經(jīng)傳導(dǎo)系統(tǒng)抵達(dá)心室，使心室率過快，影響心泵血、心輸出量過少，引發(fā)循環(huán)障礙。使用強(qiáng)心苷后，多數(shù)患者房顫并不停頓，但強(qiáng)心苷可經(jīng)過興奮迷走神經(jīng)，以及對房室結(jié)直接抑制作用而增加隱匿性傳導(dǎo)，使過多心房沖動阻止于房室結(jié)而不傳入心室，隱沒在房室結(jié)中，但卻留下不應(yīng)期，并阻滯后續(xù)沖動經(jīng)過，從而心室率下降。心力衰竭的臨床用藥第51頁[臨床應(yīng)用]②

心房撲動房撲（AF）是指快速而規(guī)則心房異位節(jié)律，每分鐘250~300次，其頻率雖比房顫慢，但較強(qiáng)，輕易傳入心室，故其心室率快，且難以控制，危害性比aF大，強(qiáng)心苷能縮短心房不應(yīng)期，因而可引發(fā)更多折返，使撲動轉(zhuǎn)變?yōu)樾姆款潉?，再?jīng)過上述作用，而發(fā)揮控制心室率作用，當(dāng)一些患者轉(zhuǎn)為房顫后，再停用強(qiáng)心甙，有可能恢復(fù)竇性節(jié)律，因停專心甙就相當(dāng)于取消縮短不應(yīng)期原因，即延長心房不應(yīng)期，使折返停頓，aF消失,轉(zhuǎn)為竇性節(jié)律。心力衰竭的臨床用藥第52頁[臨床應(yīng)用]③陣發(fā)性室上性心動過速房性、房室交界處陣發(fā)性心動過速，可采取興奮迷走神經(jīng)方法（如壓迫眼球），強(qiáng)心甙經(jīng)過興奮迷走神經(jīng)，減慢房室傳導(dǎo)來終止其發(fā)作，對室性心動過速禁用。心力衰竭的臨床用藥第53頁[不良反應(yīng)及防治]強(qiáng)心苷毒性反應(yīng)發(fā)生率高是因?yàn)棰?/p>

本類藥品治療指數(shù)小，安全范圍窄，治療量約等于60%中毒量。②

一些心衰患者心肌已經(jīng)有損害，用了強(qiáng)心苷后很易產(chǎn)生毒性。③

各個(gè)病人對藥品敏感性、藥動學(xué)等個(gè)體差異大。低K+，高Ca2+，低Mg2+，缺血、O2，腎功不全等可誘發(fā)或加重中毒。因?yàn)橹卸景Y狀與心功效不全本身癥狀不易判別，所以用藥劑量宜個(gè)體化，親密觀察，有條件測血濃度等。心力衰竭的臨床用藥第54頁[不良反應(yīng)及防治]㈠三大癥狀：1、胃腸道反應(yīng)：常見有厭食、惡心、嘔吐等系藥品刺激延腦極后區(qū)催吐化學(xué)感受區(qū)（CTZ），應(yīng)注意將強(qiáng)心苷中毒所致胃腸道反應(yīng)與心甙用量不足，心衰癥狀未控制胃腸反應(yīng)相區(qū)分。2、中樞神經(jīng)反應(yīng)：無力，眩暈，頭痛，失眼，視覺含糊，黃、綠色視等，這可能與藥品影響視神經(jīng)相關(guān)。心力衰竭的臨床用藥第55頁[不良反應(yīng)及防治]⒊心臟毒性：可出現(xiàn)各類型心律失常，過速，過緩解傳導(dǎo)障礙等。①過速型，這可能與藥品引發(fā)遲后除級造成觸發(fā)活動造成異位節(jié)律點(diǎn)興奮性增高相關(guān)，可有房性、房室交界處和室性心動過速，其中以室性早搏為常見早期表現(xiàn)，如出現(xiàn)為毒性反應(yīng)出現(xiàn)與停藥指征，如出現(xiàn)室性心動過速應(yīng)馬上搶救，不然會出現(xiàn)室顫。②過緩型，如竇性心動過緩，與迷走亢進(jìn)與竇房結(jié)涉及相關(guān)。③傳導(dǎo)障礙，各型房室傳導(dǎo)阻滯。以上各種心律失?？赡軙喜⒋嬖?，心臟毒性發(fā)生很快，消退卻慢，及早發(fā)覺，馬上停藥，癥狀會連續(xù)幾天。心力衰竭的臨床用藥第56頁[不良反應(yīng)及防治]㈡毒性防治

⒈中毒診療：以臨床表現(xiàn)及心電圖改變?yōu)橐罁?jù)（早搏，房顫，阻滯等）測定血藥濃度有助診療，地高辛3ng/ml以上，洋地黃毒甙45ng/ml以上，可確認(rèn)為中毒，現(xiàn)認(rèn)為地高辛治療濃度范圍是0.4~1.1ng/ml，但臨床上治療量和中毒量之間有時(shí)會重合，而且內(nèi)源性洋地黃樣物質(zhì)出現(xiàn)對測定濃度會有干擾，故臨床觀察很主要。心力衰竭的臨床用藥第57頁[不良反應(yīng)及防治]㈡毒性防治

⒉

預(yù)防：認(rèn)真觀察慎重小劑量給藥（不用洋地黃化量）能夠降低毒性作用出現(xiàn)，注意各種誘發(fā)原因如低K+,Mg2+,高Ca2+，觀察心臟情況（心率與節(jié)律）可專心電圖，鑒護(hù)儀等，必要時(shí)停藥。心力衰竭的臨床用藥第58頁[不良反應(yīng)及防治]㈡毒性防治

⒊

治療：

①鉀鹽，用于過速型心律失常者（房性，房室結(jié)性及室性心動過速等），試驗(yàn)證實(shí)細(xì)胞外鉀能阻止強(qiáng)心苷與受體（Na+,K+-ATPase）結(jié)合，從而減輕或阻止毒性癥狀發(fā)展。對嚴(yán)重房室傳導(dǎo)阻滯不應(yīng)用。②苯妥英鈉，洋地黃中毒引發(fā)重度過速型心律失?？捎?，如室早，室速，并不減慢房室傳導(dǎo)，也可使強(qiáng)心苷從其與受體復(fù)合物中解離。，能使其脫離Na+-K+-ATPase，而解除毒性。心力衰竭的臨床用藥第59頁[不良反應(yīng)及防治]㈡毒性防治

⒊

治療：

③利多卡因，也可用于強(qiáng)心苷引發(fā)室速和室顫。④對中毒時(shí)傳導(dǎo)阻滯或竇性心動過緩，則宜用阿托品。⑤嚴(yán)重中毒時(shí)用地高辛抗體Fab片斷來解救，特異抗體與強(qiáng)心苷有極高親和力心力衰竭的臨床用藥第60頁[給藥方法]

1、經(jīng)典方法：兩步——全效量（負(fù)荷量）——維持量2、每日維持量法：經(jīng)3H地高辛研究發(fā)覺，天天僅用維持量而不用負(fù)荷量，經(jīng)5個(gè)T1/2（8天）一樣可收到治療效果，這與經(jīng)典方法療效相同，且中毒發(fā)生率低，并可隨時(shí)調(diào)正用量。心力衰竭的臨床用藥第61頁利尿藥

利尿藥是治療充血性心力衰竭常規(guī)輔助用藥，心衰時(shí)，體內(nèi)水鈉潴留，而后者又可加重心衰，心室舒張未容積即肌纖維長度超出一定程度，心輸出量不再增加，利尿藥可經(jīng)過。1.

排出潴留鈉和水，使血容量下降，回心血量下降，心舒張末期容積和壓力下降即前負(fù)荷下降，改進(jìn)心室舒張，增加輸出量。2.

排鈉，使血管壁中鈉離子下降，Na+-Ca2+交換降低，使血管平滑肌細(xì)胞中Ca2+濃度下降，血管彈性改進(jìn)，后負(fù)荷下降，改進(jìn)泵血。心力衰竭的臨床用藥第62頁利尿藥可依據(jù)心衰輕重，選取氫氯噻嗪或強(qiáng)利尿藥。依據(jù)神經(jīng)激素學(xué)說觀點(diǎn)，利尿藥降低血容量后，可興奮腎素—血管擔(dān)心—醛固酮系統(tǒng)，并使交感神經(jīng)激活，這對心衰病程不利，如降低劑量，控制療程，停藥后常易恢復(fù)，在治療中，如與地高辛和調(diào)整神經(jīng)激素藥卡托普利適用，可降低利尿藥對RAS刺激。利尿藥僅用于緩解癥狀，尤其注意：只可適量利尿，防止使心輸出量降低。心力衰竭的臨床用藥第63頁正肌力藥(cAMP依賴性正性肌力藥)

八十年代初，臨床針對強(qiáng)心苷常規(guī)使用于心衰，治療組死亡率反而比不用藥對照組高，合成了許多非苷類正性肌力藥，如氨吡酮，（氨力農(nóng)）、甲腈吡酮、依諾酮等，經(jīng)過十多年臨床使用發(fā)覺大劑量時(shí)可改進(jìn)心衰患者心流動力學(xué)指標(biāo)，但增加死亡率，而小劑量雖無血流動力學(xué)作用，卻可提升生存率，這說明正性肌力作用引發(fā)血流動力學(xué)改進(jìn)與療效不一樣時(shí)，其機(jī)理國內(nèi)外尚在研究中。心力衰竭的臨床用藥第64頁正肌力藥(cAMP依賴性正性肌力藥)本類藥品適宜以下情況短期應(yīng)用：①心臟手術(shù)后心肌抑制所致急性收縮性心力衰；②心臟移植前終末期心衰；③CHF患者急性惡化；④CHF患者對利尿劑、地高辛和血管擴(kuò)張劑聯(lián)合治療無效時(shí)；心力衰竭的臨床用藥第65頁正肌力藥(cAMP依賴性正性肌力藥)喹啉酮類：是近年開發(fā)一類新型強(qiáng)心藥，國外已進(jìn)入臨床試用有維司力農(nóng)。該藥主要藥理作用為：①正性肌力作用，但無心率加緊，不增加耗氧量，②顯示Ⅳ類抗心律失常藥特征，延長動作電位時(shí)程；③抑制PDE；④增加心肌細(xì)胞L-型鈣通道之內(nèi)Ca2+內(nèi)流；⑤抗細(xì)胞因子，抗增生作用，以TNF和白介素—6作用被抑制為顯著，國外臨床試用顯示，用常規(guī)地高辛或ACE抑制劑治療未顯著改進(jìn)，改用本藥每日60mg，可使臨床癥狀好轉(zhuǎn)，觀察六個(gè)月，在試用期中無一例死亡和癥狀加重，初步認(rèn)為其抗細(xì)胞因子作用可能是該藥提升生存率原因之一。心力衰竭的臨床用藥第66頁血管擴(kuò)張藥用于充血性心力衰竭是能擴(kuò)張外周血管，降低前后負(fù)荷，改進(jìn)心功效。本品主要藥理作用：

①擴(kuò)張靜脈藥品，可使回心血量下降，前負(fù)荷下降，進(jìn)而使LVEDP下降，降低肺楔壓，②擴(kuò)張動脈藥品可使外周血管阻力下降，后負(fù)荷下降，因?yàn)榍昂筘?fù)荷下降，使室壁張力下降，心肌耗氧下降，這么心衰時(shí)靜脈瘀血，動脈供血不足產(chǎn)生癥狀可緩解。心力衰竭的臨床用藥第67頁血管擴(kuò)張藥血管擴(kuò)張藥用于心衰曾風(fēng)靡一時(shí)，但現(xiàn)在發(fā)覺本類藥品在短期內(nèi)可改進(jìn)血流動力學(xué)，但未能見其有良好長久療效，主要因用藥一段時(shí)間后，易產(chǎn)生耐受性，并可反射性興奮交感受神經(jīng)和RAS系統(tǒng)，使神經(jīng)激素系統(tǒng)加重紊亂，尤其在劑量大時(shí)尤為顯著，國外正在研究各種劑量水平下、及新藥品治療療效。心力衰竭的臨床用藥第68頁血管擴(kuò)張藥各種血管擴(kuò)張劑臨床療效很不一致，臨床研究發(fā)覺：①降低前后負(fù)荷血流動力學(xué)效應(yīng)與降低患者病死率效應(yīng)不相一致，所以對以血流動力學(xué)參數(shù)改進(jìn)作為判斷療效標(biāo)準(zhǔn)提出異義。②降壓作用顯著擴(kuò)血管劑，死亡率不降低，甚增高，如哌唑嗪，這很可能與神經(jīng)內(nèi)分泌激活相關(guān)。心力衰竭的臨床用藥第69頁③鈣拮抗劑含有負(fù)性肌力作用，對心力衰竭不利，其應(yīng)用爭議較多，硝苯地平使用后可降低前后負(fù)荷，提升心臟指數(shù)，但當(dāng)前缺乏對長久應(yīng)用觀察報(bào)道，并認(rèn)為CEBs與外周血管擴(kuò)張激活神經(jīng)內(nèi)分泌相關(guān)，致心衰惡化，現(xiàn)第三代CEBs氨氯地平、非洛地平可降低交感受神經(jīng)活性，當(dāng)前正進(jìn)行心衰治療試驗(yàn)。④ACE抑制劑優(yōu)于其它血管擴(kuò)張劑，主要是含有抑制神經(jīng)內(nèi)分泌作用，AngⅡ是心室重塑最主要生長因子，ACE抑制劑可預(yù)防心室重塑，肼苯噠嗪則無此作用，α受體阻滯劑特拉唑嗪早期可阻止心室肥厚，后期則造成心腔擴(kuò)大和心室功效障礙。（表20~4各類擴(kuò)血管藥對血流動力學(xué)作用）心力衰竭的臨床用藥第70頁血管擔(dān)心素轉(zhuǎn)化酶抑制劑

在本章概述中，我們已知腎素—血管擔(dān)心素—醛固酮系統(tǒng)參加慢性心衰病變過程，如可造成水鈉潴留，心室肥厚與心肌重構(gòu)等；并與RAS系統(tǒng)與交感神經(jīng)系統(tǒng)有相互增強(qiáng)正反饋關(guān)系這愈加表明RAS與心衰發(fā)生發(fā)展相關(guān)，這提醒ACEI在心衰治療中含有主要意義，ACEI還能阻斷或降低交感活性。心力衰竭的臨床用藥第71頁[分類]

按藥品與轉(zhuǎn)化酶中活性部位Zn2+結(jié)合配基結(jié)構(gòu)不一樣來分類，可分為三類：⒈巰基為配基，如卡托普利⒉以羧基為配基如依那普利，雷米普利，奎那普利(quinapril)，苯那普利(benaxepril)，立諾普利(lisinopril)和特蘭多普利(trandolapril)等。⒊以亞磷酸為配基如復(fù)新普利(fosinopril)?，F(xiàn)發(fā)覺復(fù)新普利對心臟選擇性作用顯著，改進(jìn)心功效，保護(hù)心肌。心力衰竭的臨床用藥第72頁[作用]

ACEI能阻斷血循環(huán)中血管擔(dān)心素Ⅱ（AⅡ）合成，主要是心肌和血管壁細(xì)胞內(nèi)AⅡ合成，從而減弱AⅡ?qū)π呐K與血管損害。⒈擴(kuò)張冠脈及外周血管，使心肌血、氧、營養(yǎng)供給改進(jìn)。同時(shí)可因降低后負(fù)荷使心肌牽拉減輕，已知心肌長久慢性機(jī)械性牽拉是基因表示激活原因，所以心臟負(fù)荷減輕，可利于消除心肌肥厚和重構(gòu)誘發(fā)原因。心力衰竭的臨床用藥第73頁[作用]⒉阻止心肌細(xì)胞和間質(zhì)增殖①

抑制心肌細(xì)胞蛋白合成，阻止細(xì)胞結(jié)構(gòu)改變，預(yù)防細(xì)胞壞死，②

抑制成纖維細(xì)胞生長、分化、增殖，阻止間質(zhì)纖維化，從這二方面來預(yù)防心室肥厚，擴(kuò)張與重構(gòu)。試驗(yàn)發(fā)覺對已發(fā)生形態(tài)改變，經(jīng)長程用藥，有可能使其好轉(zhuǎn)。⒊保護(hù)血管內(nèi)皮，抗動脈粥樣硬化有文件報(bào)道，本類藥品可提升纖溶系統(tǒng)活性，預(yù)防缺血性心臟病發(fā)展。心力衰竭的臨床用藥第74頁[作用機(jī)理]

首先ACEI經(jīng)過阻止AⅡ形成，對全身尤其是心血管系統(tǒng)內(nèi)RAS系統(tǒng)產(chǎn)生阻斷作用；另首先對交感神經(jīng)也可阻斷，因AⅡ可激動突觸前AT1受體交感受神經(jīng)末梢釋放NA上升—→心、血管、腎臟β受體使腎素升高又激活RAS系統(tǒng)，形成正反饋，這二系統(tǒng)相互促進(jìn)使心衰神經(jīng)激素被激活，病情發(fā)展。所以阻止AⅡ形成，阻斷AT1受體及阻斷β受體可切斷這一正反饋路徑。心力衰竭的臨床用藥第75頁β受體阻斷藥

心衰時(shí)交感神經(jīng)過分興奮，必定影響到心肌β受體，心衰時(shí)心肌β受體數(shù)目展現(xiàn)下調(diào)（是受體長久與較高濃度NA相接觸結(jié)果，也是使心臟免受過量鈣負(fù)荷之害一個(gè)保護(hù)機(jī)制），同時(shí)有研究發(fā)覺，數(shù)萬例心肌梗塞后CHF長久用β受體阻斷劑使其死亡率平均下降25~30%，為此，國外有學(xué)者將β受體阻斷劑用于心力衰竭